Farmakodynamik Flashcards
Vad innebär farmakodynamik?
Vad drogen gör med kroppen
Vilka fyra grupper av receptorer har vi?
- Ligandgated jonkanaler
- G-proteinkopplade receptorer
- Kinaskopplade receptorer
- Nukleära receptorer
Hur fungerar en nukleär receptor?
Bindande domän och sedan interaktion med DNA och transkription, kan ta timmar
Hur fungera ligandgated jonkanaler?
Ge också ett exempel
(snabb respons), jonflöde regleras, när läkemedlet tagit sig till målorganet, nikotin/acetylkolin-receptorer
Hur fungerar kinaskopplade receptorer?
Katalytisk domän på insida, ofta dimerer t ex, ofta kopplad till förändrad transkription och proteinsyntes, inte så snabb
Hur fungerar en G-kopplad receptor?
- I inaktiv form binder alfa-enhet GDP
- När ligand binder till receptor sker en konfirmationsförändring av receptorprotein och delar visas upp som alfa-enheten av G-proteinet kan interagera med (ökad affinitet)
- Alfa dissocierar från beta/gamma och binder GTP
- Beta-gamma (har också effekter på t ex jonkanaler)
- Alfa-enheten med GTP kan interagera med sina mål (ofta reglering av enzym)
- Det finns GTPas aktivitet i alfa-enheten och en ökning av denna aktivitet sker när alfa-enheten interagerar med sitt mål (enzym) och GTP spjälkas till GDP varpå alfa-enheten binder igen till beta-gamma och inaktiv form
Vilka två receptorteorier har vi gällande konfirmationsförändring?
- Ligandinduktion – att liganden (agonisten) ger konfirmationsförändringen (det vanliga), liganden inducerar förändringen
- Konformationsselektion – receptorproteinet är inte statisk, kan ha olika konfirmation och agonisten kan stabilisera konfirmationen för att öka affinitet till G-protein
Vad kan du utläsa av bilden?
- A binder till R (receptor), denna bindning betecknas som affinitet (med vilken villighet interagrerar A med R)
- Vi får då en respons (som kan mätas i efficacy - graden av aktivering) vilken respons får vi när A bundit till AR
Annat ord för Bindningsvillighet, fraktion/ockupans
Affinitet
Vad visar KA-värdet?
Vid vilken koncentration har hälften av receptorerna bundit ligand (testar alltså affinitet!)
Vad innebär det att en substans har ett lägre KA-värde än ett annat?
- Ett lägre KA-värde visar alltså att lägre koncentration ligand ger samma inbindningsgrad = högre affinitet
På bilden ses två personer som tagit läkemedel mot trånga luftvägar, vad vill vi exemplifiera?
Selektivitet
- Isoprenalin binder till både beta-1 och beta-2, ger alltså hög puls också (övre)
- Salbutamol – mer selektiv för beta-2-receptorer
- Relativt små kemiska förändringar ändrar affinitet
Vad menas med att selektivitet är relativ och koncentrationsberoende?
Varför är detta viktigt att veta?
- Överstigs vissa koncentrationer påverkar ligand först fler receptorer sedan membraneffekter sedan enzymeffekter osv
- Viktigt veta i vilket koncentrationsintervall det finns selektivitet
Vad är en partisk ligand (funktionell selektivitet)?
- Ligander med samma affinitet för receptor kan ändå ge olika cellulära svar (ej bara kring nivå (efficacy)) utan också kvalitet
Ex kan en ligand inducera mer av något i second messenger-kedjan än andra ligander och samtidigt mindre, främjar alltså en viss typ av respons efter receptorinbindning baserat på vilket respons som liganden föredrar att inducera
- Agonisten har interagerat med receptor och vi får respons
- Vad innebär EC50 och hur kan vi använda det?
Effektiv koncentration
Används ofta för att jämföra olika LM, låg EC50 – högre potens
- Koncentration som ger upphov till halv maximal respons (bra in vitro)
Vad innebär ED50?
- ED50 (effektiv dos) – dosen där 50 % av individer uppnått en viss effekt
Vad vill bilden förmedla?
- Samma affinintet (brun linje) för liganderna
- Drog A ockuperar en liten del av receptorproteinerna men får ändå full respons, alltså full agonist
- Drog B har bundit till lika många men inducerar inte full respons (ens vid hög koncentration)
- Ockupans på X-axel till höger visar just att även om drog B binder alla receptorer blir det bara knappt 50 % respons (partiell agonist)
- Partiel agonist kan inte inducera full respons ens när alla receptorer är ockuperade
Vad tänker du kring spare receptors vid inspektion av bild?
- Drog A som bara behöver binda ett mindre antal receptorer för full effekt ger alltså spare receptors
- Medan drog B alltså inte har spare receptors
Bilden visar ökad koncentration (X) och ökad respons (Y) och två droger har alltså identiska responskurvor, vad kan vara viktigt att tänka gällande denna responskurva?
- Om man reducerar antalet receptorer kan detta förhållande ändras
- det gick fortsatt att få bra respons med ett preparat medan andra preparatet tappade snabbare i fråga om att inducera maximal respons
- Efficacy-dominant agonist (full antagonist), det fanns alltså spare receptors i exemplet
- Affinity-dominant agonist (partiell för det mesta), få spare receptors i exemplet och responsen tappas därför
Vad förutsätter en invers agonist?
Att vi har konstitutivt aktiva receptorer
Innebär att de signalerar trots att ingen ligand bundit in
Invers hämmar alltså aktiviteten i receptorn som är ligandoberoende (som att stänga av droppande kran)
Vad kan fördelen med en partiell agonist vara?
- Vid stigande koncentrationer av partiell agonist kommer den konkurrera ut full agonist
- Alltså reduceras effekten av den fulla agonisten
- Kan utnyttjas farmakologiskt då endogena ligander oftast är full agonist
- LM kan alltså binda till receptorer som annars binder full agonist och reducera deras verkan
- Kan ske med adrenalin genom att tillföra partiell agonist, sker alltså utan att påverka basaltillståndet men ökade adrenalinnivåer dämpas av partiell agonist
Vad avgör om det är en full eller partiell agonist?
- Komletta/fulla agonister kan producera maxiamala effekter med hög effektivitet
- Partiella agonister producerar endast begränsade effekter med medelmåttig effektivitet
Viktigt vad som mäts- när en agonist karaktäriseras som full eller partiell mäter vi någon typ av respons i ett givet system. Ex. vi mäter en agonists förmåga att generera cAMP som ligger tidigt i signalkedjan, om vi här ser att en drog inducerar max respons och en annan inte uppnår samma respons, karaktäriserar vi den senare som partiell. Om vi istället väljer glattmuskelrelaxation som respons kan de olika förstärkningsstegen i signalkedjan kompenserat för den lägre cAMP-halten och båda drogerna klassas som full agonister.
Vad tänker du om den rosa kurvan?
Att det skulle kunna vara en antagonist
Vad innebär desensitering/nedreglering/tackyfylaxi?
Minskat svar efter upprepad eller långvarig behandling
Vad innebär tolerans?
- oftast över längre tid, behöver inte bero på receptornedreglering utan andra kompensatoriska mekanismer som leder till minskat svar
Om kroppen blir motståndskraftig mot antibiotika, cytostatikabehandling ex, vad pratar vi då?
Resistens
Vad kan desensitering bero på utöver förändring av enzymaktiviteter?
Ge ett exempel?
- Minskat antal receptor, internalisering av receptorer, minskad nysyntes
- Ex adrenerg alfa-receptor agonist (nässpray) som ger nedreglering av receptorer och minskar också effekten av endogen ligand
- Förändring av receptormolekylen
- Förändring av kopplingsmolekyler
Vilka egenskaper har en bra antagonist?
- Hög affinitet och låg efficacy (gärna 0), ingen respons helst bara blockera
Det är viktigt att känna till en antagonists selektivitet (var den binder osv)
Vilka egenskaper kan antagonisten ha gällande kompetativitet och inbindning?
- Kompetativ (tävlar om samma bindningssite som agonist) binder reversibelt
-
Icke kompetativ (förhindrar att agonisten ger effekt) binder irreversibelt eller till annan site
- Pseudoirreversibel – i praktiken icke reversibel (hög affinitet och lång bindningstid osv (även att den inte är kovalent bunden)
Vad innebär det att antagonisten är
- ortosterisk
- allosterisk
?
- Samma bindningssite – ortosterisk
- Annan bindningssite – allosterisk
Vad är viktigt att förstå gällande bilden?
- Röd är bara agonist
- Gul är agonist med icke kompetativ antagonist där viss förändring av EC50 sker men det viktigaste är att maximal effekt inte sker även vid höjd koncentration av agonist
- Rosa är logisk
Vad visar bilden?
- Kompetetiv reversibel antagonist
Vad visar bilden?
- Icke-kompetetiv antagonist, irreversibel
Vad visar bilden?
- Allosterisk interaktion, potentiering av agonistens respons
Är responsen konstant eller kan den förändras över tid, vad kan ex hända vid snabb utsättning av ett LM som blockerat en receptor?
Vad är viktigt att tänka på i detta avseende?
Det kan ske uppreglering av receptorer för endogena ligander och därför är en långsam utsättning viktig
Det finns också andra typer av antagonister som
- Drug targets, nedströms receptorproteiner (ex kinasinhibitorer)
- Kemisk antagonism – aktivt kol som interagerar med substansen (ex förhindra dess effekt)
- Farmakokinetisk antagonism – påverka ex uttryck av enzym som kanske metaboliserar LM i högre omfattning och därmed minskar effekten
Nämn en till variant
- Fysiologisk antagonism – ger motsatta fysiologisk effekt men inte via samma second messenger-system
Vad innebär maximal respons?
Den effekt man kan förvänta sig av ett läkemedel när det binder till alla receptorer i målorganet. En beta-2-agonist för behandling av astma binder till och aktiverar beta-2-receptorerna i luftvägarna vilket leder till vidgning av bronkerna. När läkemedelskoncentrationen är så hög att alla tillgängliga receptorer är bundna till läkemedel har man max effekt. Om man då tillför mer läkemedel får man inte mer effekt (men troligen mer biverkningar)
Drog A har högre efficacy än drog B?
Nej (kom ihåg att det handlar om förmågan att inducera maximal respons)
Drog A och B är lika potenta?
Nej (kom ihåg att det handlar om förmågan till låg EC50)
Drog C är en partiell agonist?
Ja (beror på att dos-respons-kurva planar ut och når inte upp till full effekt)
Drog D är en partiell agonist?
Nej (kurvan har inte planat ut)
EC50-värdet för drog A är ca 3*10(-8) M
- Nja (LM har uppnått platå/maximal effekt och då kan vi titta på de åtminstone)
EC50-värdet för drog C är ca 10(-6) M
- Nej (EC50 innebär för detta läkemedel ungefär 25 % eftersom den planat ut vid 50 % efficacy)
Drog E är en antagonist?
- Troligen (vi kanske egentligen behöver öka koncentration)
- Bilden visar stigande dos-responskurvor
- Bara Isoprenalin är blå och med antagonist röd låg (närmst), mellan och hög koncentration
Vad visar bilden ett skolboksexempel på?
Kompetativ antagonist
- Höjs dos av agonist kan antagonist trängas bort (kompetativ antagonist), binder samma site och reversibelt
- Skolboksexempel eftersom vi även vid högre koncentrationer av propranolol ser en parallellförskjutning där alltså EC50-värdet är förändrat men maximal effekt uppnås
