FARMACOLOGIA DOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULAR Flashcards
Por qual mecanismo os bloqueadores neuromusculares não despolarizantes atuam nos AChRs?
Todos os RMNDs dificultam ou bloqueiam a neurotransmissão, impedindo
competitivamente a ligação da acetilcolina a subunidade alfa do AChR do músculo, o que significa que é dependente da concentração e da afinidade do BNM pelo receptor.
O que é a tubocurarina?
Protótipo de uma relaxante não despolarizante
Qual a relação dos inibidores da colinesterase e reversores por encapsulação com ciclodextrina têm quando utilizadas altas doses de BNMND?
Após grandes doses de RMNDs, inibidores da colinesterase podem ser
ineficazes até que a concentração do relaxante na área perijuncional
diminua a um nível mais baixo, seja por redistribuição ou por
eliminação do fármaco.
Contrapondo-se à reversão realizada com
inibidor de colinesterase, a encapsulação por ciclodextrina ocorre em
qualquer concentração de um relaxante muscular à base de esteroides,
como vecurônio ou rocurônio, e a reversão por este novo mecanismo
pode, por conseguinte, ser alcançada em qualquer nível de bloqueio
neuromuscular, contanto que seja utilizada uma quantidade de
ciclodextrina (sugamadex) grande o suficiente
Como se da o mecanismo de acomodação dos BNM despolarizantes?
O músculo inicialmente se contrai mas esta situação situação
não persiste porque a membrana muscular extrajuncional (membrana eletricamente excitável) se acomoda à contínua despolarização da placa motora.
A acomodação ocorre porque dois tipos de membranas estão justapostas no músculo: membrana juncional (quimioexcitável — receptores) e membrana extrajuncional (eletricamente excitável — canais iônicos).
O sistema é feito de tal forma que o portão tempo dependente só se abre quando
o voltagem dependente se fechar.
Assim, enquanto a placa motora mantém um potencial de placa (ação da
succinilcolina, por exemplo) a membrana extrajuncionalmantém um estado de acomodação impossibilitando a formação de novo potencial de ação, portanto nova contração
muscular.
Como uma descarga de acetilcolina do nervo não pode
ultrapassar os canais de sódio inativados na zona perijuncional, a
transmissão neuromuscular é bloqueada. Este fenômeno também é
chamado de acomodação.
Durante a acomodação, quando a sinapse não é excitável através do nervo (transmissor), a estimulação elétrica direta do músculo provoca uma contração muscular porque os canais de sódio fora da área juncional encontram-se em estado de repouso excitável.
Como é feita a molécula de acetilcolina?
Estruturalmente, a succinilcolina é muito semelhante ao ligante natural acetilcolina e é
constituída por duas moléculas de acetilcolina ligadas entre si por
meio da estrutura central.
Assim, não é surpreendente que a
succinilcolina possa mimetizar os efeitos da acetilcolina.
Qual a diferença da ação da acetilcolina para os BNM despolarizantes?
Estes agonistas, de modo semelhante à acetilcolina, ligam-se apenas
brevemente; cada abertura de canal apresenta duração muito curta,
aproximadamente 1 milissegundo ou menos. Porém, a resposta à
acetilcolina é finalizada em milissegundos, devido à sua rápida
degradação pela acetilcolinesterase, e a placa terminal retorna ao seu
estado de repouso muito antes de outro impulso nervoso chegar.
Os relaxantes despolarizantes possuem caracteristicamente uma ação bifásica no músculo – contração inicial, seguida por relaxamento com duração de alguns minutos a horas. Como eles não são suscetíveis à hidrólise pela acetilcolinesterase, os relaxantes despolarizantes só são eliminados da fenda juncional após
serem eliminados do plasma. O tempo necessário para a eliminação
da succinilcolina do corpo é o principal determinante de quanto
tempo o efeito durará.
Como funciona o mecanismo de ação dos canais de sódio na transmissão do impulso neuromuscular?
1º - O canal de sódio está em estado de repouso, o portão
inferior (denominado portão de inativação ou portão dependente do
tempo) está aberto, mas o portão superior (denominado portão
dependente de voltagem) está fechado e os íons de sódio não podem
passar.
2º - Quando ocorre a despolarização da membrana adjacente, o portão
superior abre-se e permanece aberto enquanto a molécula estiver recebendo a influência da despolarização da membrana em torno dela, ele não fechará até a despolarização desaparecer; uma vez que o portão inferior (dependente do
tempo) ainda está aberto, o sódio flui através do canal.
3º - No entanto, logo após o portão dependente de voltagem se abrir, o portão
inferior fecha-se e novamente interrompe o fluxo iônico.
4º Este portão não pode abrir-se novamente até que o portão dependente de
voltagem esteja fechado. Quando a despolarização da placa terminal é
interrompida, o portão dependente de voltagem fecha-se, o portão
dependente do tempo abre-se e o canal de sódio retorna ao seu estado
de repouso.
Todo esse processo apresenta curta duração quando a despolarização ocorre com a acetilcolina
Como funciona o mecanismo de ação dos BNM despolarizantes?
A resposta inicial de um relaxante muscular despolarizante assemelha-se à da acetilcolina, mas como o relaxante muscular não é rapidamente hidrolisado, a
despolarização da placa terminal não é breve.
1º - Inicialmente faz com que o portão de voltagem abra os
canais de sódio adjacentes, produzindo, desse modo, uma onda de
despolarização que se propaga ao longo do músculo e produz uma
contração muscular.
2º - Pouco tempo após o portão dependente de
voltagem se abrir, fecha-se o portão dependente do tempo. Uma vez
que o relaxante não é removido da fenda, a placa terminal continua a
ser despolarizada.
3º - Como os canais de sódio imediatamente adjacentes
à placa terminal são influenciados pela despolarização da placa
terminal, seus portões dependentes de voltagem permanecem abertos
e seus portões de inativação ficam fechados. Dado que o sódio não
pode fluir através de um canal que apresenta um portão de inativação
fechado, a membrana muscular perijuncional não se despolariza.
4º - Quando o fluxo de íons através dos canais de sódio na zona
perijuncional se interrompe devido a um fechamento dos portões de
inativação, os canais que se encontram mais afastados (fora da zona
perijuncional) ficam livres da influência despolarizante. Com efeito, a
zona perijuncional torna-se um isolante que protege o resto do
músculo de eventos produzidos na placa terminal.
Como é separada as zonas da membrana muscular?
(1) a placa terminal, que é despolarizada pela succinilcolina;
(2) a membrana muscular perijuncional, na qual os canais de sódio
permanecem em um estado inativado; e
(3) o resto da membrana muscular, na qual os canais de sódio permanecem em estado de repouso.
Como ocorre o efluxo de potássio com a utilização de succinilcolina em regiões inervadas e denervadas?
No músculo inervado, a SCh administrada
sistemicamente atinge toda a membrana muscular, mas
despolariza apenas os receptores juncionais (α1, β1, δ/ɛ)
porque os receptores de acetilcolina (AChRs) estão
localizados somente nesta área.
Com a desnervação, o núcleo muscular expressa AChRs imaturos extrajuncionais (α1, β1, δ/γ), assim como AChRs nicotínicos α7 ao longo de
toda membrana muscular. SCh sistêmica, contrapondo-se à
acetilcolina liberada localmente, pode despolarizar todos os
AChRs suprarregulados, o que leva a um grande efluxo de K+
intracelular para a circulação, resultando em
hiperpotassemia. A colina, metabólito da SCh, e
possivelmente a succinilmonocolina podem manter esta
despolarização através dos AChRs nicotínicos α7, o que
aumenta a liberação de K+ e mantém a hiperpotassemia
Do que é formada a molécula de succinilcolina?
Relação estrutural da succinilcolina, um
bloqueador neuromuscular despolarizante, com a acetilcolina.
A succinilcolina consiste em duas moléculas de acetilcolina
ligada por grupos acetato de metila. Como a acetilcolina, a
succinilcolina estimula receptores nicotínicos na junção
neuromuscular.
Qual a DE95% da succinilcolina e qual a dose que ocasiona a supressão completa da resposta neuromuscular?
0.51 a 0.63 mg/kg e 1 mg/kg respectivamente
Qual o tempo de recuperação do bloqueio neuromuscular com succinilcolina em pacientes que apresentam butirilcolinesterase genotipicamente normal?
Nos pacientes com butirilcolinesterase (também conhecida como colinesterase plasmática ou pseudocolinesterase) genotipicamente normal, a recuperação de
90% da força muscular após a administração de 1 mg/kg de
succinilcolina exige 9 a 13 minutos
Como ocorre o mecanismo de ação da butirilcolinesterase?
A butirilcolinesterase tem grande capacidade enzimática para hidrolisar
a succinilcolina, e somente 10% do fármaco administrado chega à
junção neuromuscular.
Como pouca ou nenhuma butirilcolinesterase está presente na
junção neuromuscular, o bloqueio neuromuscular da succinilcolina é
encerrado por sua difusão para longe da junção neuromuscular para a
circulação. A butirilcolinesterase, portanto, influencia o início e a
duração de ação da succinilcolina controlando a velocidade em que o
fármaco é hidrolisado antes de chegar à junção neuromuscular e
depois que a deixa.
A butirilcolinesterase é sintetizada pelo fígado e encontrada no
plasma. O bloqueio neuromuscular induzido pela succinilcolina é
prolongado quando a concentração ou a atividade da enzima diminui.
Quais os locais de ação da succinil colina no coração que podem levar a arritmias?
O fármaco estimula os receptores autônomos colinérgicos
nos gânglios simpáticos e parassimpático e os receptores
muscarínicos no nó sinusal do coração. Em baixas doses, podem
ocorrer respostas inotrópicas e cronotrópicas negativas
Quanto de K+ pode aumentar com a admnistração de sucinilcolina em um paciente saudável de maneira geral?
0.5 mEq/L
Além da pressão intraocular aumentada (PIO) com o uso de succinilcolina, qual outra pressão pode aumentar?
Pressão intragástrica (PIG). O aumento da PIG pela succinilcolina pareceu
estar relacionado com a intensidade das fasciculações dos músculos
esqueléticos abdominais.
A succinilcolina tem o potencial para aumentar a pressão
intracraniana.68 Os mecanismos e a significância clínica desse
aumento transitório são desconhecidos.
Qual a interação entre anticolinesterásicos e succinilcolina?
A neostigmina e a piridostigmina inibem a butirilcolinesterase, bem
como a acetilcolinesterase. Se a succinilcolina for administrada depois
do antagonismo do bloqueio neuromuscular residual, como pode
ocorrer com o laringospasmo, o efeito da succinilcolina será
pronunciado e significativamente prolongado.
Quais são as duas classes de BNM não despolarizantes?
Benzilisoquinolínicos (Atracúrio, Cisatracúrio, Mivacúrio) e Esteroidais (Rocurônio, Pancurônio e Vecurônio)
O que é a reação de Hofmann?
Em uma reação de eliminação de Hofmann, um grupo quaternário de amônio é
convertido em uma amina terciária por meio da clivagem de uma
ligação entre carbono e nitrogênio. Essa é uma reação dependente do
pH e da temperatura na qual o pH e a temperatura mais altos
favorecem a eliminação.
O que o aumento da ligação proteica está relacionado com o volume de distribuição dos BNM?
Teoricamente, o aumento da ligação protéica
aumenta o volume de distribuição dos
BNM, reduzindo a quantidade de droga livre
no receptor.
Qual BNM apresenta maior grau de ligação proteica?
Atracúrio - 82%
Onde ocorre o metabolismo dos BNMs?
O metabolismo dos BNM ocorre primariamente
no fígado mas, algumas vezes, vias extra-
hepáticas, enzimáticas e químicas estão
envolvidas.
Como é a metabolização do atracúrio?
1) eliminação espontânea de Hoffman,
2) hidrólise enzimática por esterases não específicas,
3) eliminação em órgãos, particularmenteo fígado
4) via alternativa não enzimática vinculada
à substituição nucleofílica.
Os metabólitos
primários produzidos, laudanosina e
pentametildiacrilato, são inativos na JNM. A laudanosina,
em grandes doses determina convulsões
epiletiformes em cães.
Qual a relação dos BNM na cesárea?
Os BNM atravessam a placenta proporcionalmente
à dose administrada (suxametônio
33%, galamina 30%, pancurônio 22%, tubocurarina
12%, vecurônio 11%, alcurônio 10%, atracúrio
7%). Os BNM, em doses habituais durante
uma cesárea, dificilmente resultam em paralisia
muscular no recém-nato. Entretanto, o uso repetido
de BNM em parturiente, em UTI, pode determinar
um feto flácido ao nascimento
Qual o BNM com ação mais rápida e mais rapidamente metabolizado?
Succinilcolina
Após uma dose de 0.07 mg/kg de vecurônio, qual musculatura ocorre recuperação mais precoce: laringe ou adutor do polegar?
Laringe
Qual BNM entrou em desuso por causar importante broncoespasmo?
A afinidade do composto rapacurônio para bloquear os receptores
M2 é 15 vezes mais alta do que sua afinidade para bloquear os
receptores M3. Isso explica a alta incidência (> 9%) de
broncospasmo grave visto com esse fármaco e que resultou em
sua retirada do mercado.
Qual a relação dos anestésicos inalatórios e BNMs?
Os anestésicos inalatórios também potencializam os
efeitos do bloqueio neuromuscular de DBNMs não despolarizantes.
Os anestésicos inalatórios diminuem a dose necessária de BNMs,
bem como prolongam a duração da ação do bloqueador e a
recuperação do bloqueio neuromuscular
Qual a ordem de substâncias potencializadoras dos BNM durante a anestesia?
desflurano > sevoflurano > isoflurano > halotano > óxido nitrosobarbitúrico-
opioides ou propofol
Qual a relação do lítio com o bloqueio neuromuscular?
Por meio de sua ativação dos canais de K+, o lítio inibe a
transmissão neuromuscular de maneira pré-sináptica e a contração
muscular de modo pós-sináptico.
A associação de lítio e pipecurônio resulta em inibição sinérgica da transmissão
neuromuscular, enquanto a associação de lítio e succinilcolina resulta
em inibição aditiva.
Relatou-se prolongamento do bloqueio
neuromuscular em pacientes que estavam tomando carbonato de lítio
e DBNMs despolarizantes e não despolarizantes
Qual a relação das metilxantinas (Aminofilina, teofilina) com os BNM?
Iinibem a fosfodiesterase na terminação nervosa
motora elevando os níveis de AMP cíclico
com conseqüente aumento da quantidade de Ach
liberada. Há antagonismo aos BNM adespolarizantes
e potencialização da succinilcolina
Quais considerações anestésicas devemos ter na Miastenia Gravis?
- Aumento da sensibilidade aos BNMs não despolarizantes
- O monitoramento da transmissão neuromuscular é obrigatório
- A dose desses BNMs deverá ser cuidadosamente titulada, com a administração de pequenos incrementos correspondendo a 0,1 a 0,2 vez a dose efetiva a 90% (ED95) até se atingir o efeito desejado.
- A succinilcolina, por outro lado, sempre precisa ser administrada em doses maiores que o normal (ED95 2,6 vezes o paciente sem MG) por causa do número reduzido de receptores de acetilcolina funcionais
- A dessensibilização rápida dos receptores de placas terminais miastênicas à succinilcolina —> Possível bloqueio de fase II
Quais considerações anestésicas devemos ter na Síndrome Miastênica de Lamber-Eaton?
- Sua fraqueza também melhora após um breve exercício, mas pode piorar com a atividade física sustentada. A melhora da função muscular com o exercício se deve ao acúmulo de cálcio pré-sináptico e à melhora subsequente da liberação de
acetilcolina - Disfunção autonômica e sintomas colinérgicos, incluindo secura da boca e lacrimejamento prejudicado, podem estar presentes.
- A sensibilidade aos BNMs despolarizantes e não despolarizantes aumenta, e a resposta às anticolinesterases é insuficiente.
- A disfunção autonômica pode estar associada à resposta exagerada aos vasodilatadores e às drogas de indução anestésicas.
- O monitoramento estrito da transmissão neuromuscular é importante, e, em pacientes cujo conjunto de quatro respostas (train-of-four) é insuficiente, o monitoramento da estimulação tetânica e a facilitação pós-tetânica deverão ser
considerados
