Farmacologia: Aula 2 Flashcards
Qual o objetivo da biotransformação.
Compreende os mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos ativos (hormônios, neurotransmissores) ou substâncias estranhas exógenas (xenobióticos).
O que acontece com os fármacos inativamos pela biotransformação.
Eles adquirem características hidrofílicas e se deslocam ao seu local de excreção (principal = renal).
Como calcular o índice terapêutico e o índice de segurança.
O índice terapêutico é dado pelo dose letal em 50% da população dividido pela dose de eficácia em 50% da população. (Valor perto de um é perigosíssimo).
O índice de segurança é a letalidade em 1% dividido pela eficácia em 99%, avaliando uma janela de segurança.
Citocromo P450
Oxida hormônios esteroides, ácidos graxos, etc. É composto por várias enzimas, é uma superfamília que realiza processo de biotransformação.
Funciona como monoxiginesaze, fazendo principalmente a oxigenação.
Os principais componentes que passam pela biotransformação: fármacos, carcinogênicos, venenos, pesticidas.
Nas reações, o fármaco lipossolúvel passa a ser hidrossolúvel, o que permite sua excreção nos túbulos contorcidos.
Fármacos hidrossolúveis não são dependentes dessa fase para sua excreção, mas podem ser pra se tornar ativos ou inativos.
Acelerar atividade enzimática no fígado: inativa fármaco mais rápido —> perda da resposta terapêutica.
Possibilidades do metabolismo do fármaco.
Possibilidades: inativação, ativação, potenciação
- Reações químicas: oxidação, redução, hidrólise, conjugação: quem as realiza são as enzimas do citocromo P450, podendo gerar uma molécula inativa, pronta para ser excretada, molécula ativa (pró-fármaco torna-se um fármaco), molécula potencializada (com aumento da capacidade de produzir resposta terapêutica)
- Normalmente se dividem em reações de fase 1 e 2.
Cinco desfechos da metabolização de fármacos.
Ativo vira inativo, pró-fármaco é ativado, tóxico vira não tóxico, não tóxico vira tóxico e ativo vira menos ou mais ativo.
Exemplos:
Ativação (pró-fármaco vira fármaco): cortisona —> precisa da biotransformação para ser convertido em hidrocortisona e poderá produzir resposta alvo.
Inativação: Existem fármacos ativos hidrossolúveis —> possuem receptor de membrana —> ao passar pela reação de fase 2 no fígado, podem adquirir aspecto
hidrossolúvel ou se tornar inativo por outras reações.
(Não tóxico vira tóxico): Fármacos que aumentam atividades de tipos específicos de citocromo (2e1) pode aumentar a atividade de conversão do paracetamol, gerando uma maior toxicidade, logo há como uma substância não tóxica ser convertida, com biotransformação, para tóxica.
Detalhe: Um mesmo metabólito, sendo transformado em diferentes tecidos, como hepático ou renal, pode se tornar potencializado em um e menos ativo em outro- depende de onde será.
Descreva as duas fases de metabolização.
CATABÓLICA: reações de oxidação, redução e hidrólise do fármaco. Com as reações, o fármaco - maioria - pode ser tornar ativo, tóxico ou inalterado. Além dessas possibilidades, ele pode se tornar inativo (hidrossolúvel) pronto para ser excretado.
ANABÓLICA: fármaco recebe um componente, reação de conjugação. Esse componente torna-o inativo, com caráter hidrossolúvel, sendo excretado pela via urinária.
- Principais grupos químicos utilizados no processo de conjugação: sulfato, glicuronideo, acetil, glicil, glutationa.
Exceções das fases de metabolização.
Exceções:
- Fármaco que ao passar pela fase anabólica (2) se torna ativo, mesmo adquirindo característica de hidrossolubilidade. Desvantagem de ser mais disponível para ser excretado - tempo de ação terapêutica é reduzido. EX: minoxidil.
- Fármacos com característica lipossolúvel e que não serão excretados pela via urinária, serão pela bile (sistema digestório) ou então podem ser secretado pelos
vasos ao redor dos túbulos renais para dentro dos túbulos.
3.
- Fase I - Catabólica – produz grupos reativos (OH; COOH; NH2) que favorecem o processo de conjugação,,
- Fase II- Anabólica—> pode gerar metabólitos tóxicos em alguns casos, como paracetamol.
Descreva o hepatócito como via principal de metabolização. Cite o principal papel das enzimas microssomiais e a diferença de fármacos polares e apolares.
Baseado na natureza das proteínas que fazem parte do citocromo P450, podem ser classificadas como enzimas microssomiais (transferência de elétrons do NADPH da mitocôndria - enzimas redutazes).
- Fármacos apolares- conseguem atravessar membrana e serem biotransformadas em ambiente intracelular: reações microssomiais.
- Fármacos polares: podem ser transformados por reações não microssomiais (fora da mitocôndria- são reações de oxidação, hidrólise, redução - fase I); ter eliminação inalterada; passar por reações plasmáticas; ou por reações no
citosol.
Reações oxidativas não microssomiais
Independente do citocromo P450.
Fora do retículo endoplasmático; no citosol celular.
Acontece com atividade basal- fase I —> reações catabólicas.
EX: monoamino oxidase (conversão de neurotransmissores) e o metabolismo das catecolamina e serotonina.
Reações oxidativo microssomiais.
Impacto na cadeia transportadora de elétrons, dependentes do citocromo P450.
Descreva o metabolismo de primeira passagem.
Pré-sistêmico (reduz a biodisponibilidade dos fármacos administrados por via ORAL).
- Ao chegar a veia portal, há chegada do fármaco no sistema hepático -> pode reduzir biodisponibilidade por uma maior bioinativação.
- Para um fármaco que tenha efeito de primeira passagem significativo: é necessário uma dose maior do fármaco quando administrado por via oral —> para se obter maior biodisponibilidade.
- Ocorrem variações individuais no metabolismo de 1a passagem.
- Imprevisibilidade de efeito —> importância de janela terapêutica ampla.
- Suco de toranja: aumenta inibição da biotransformação do fármaco —> fármaco ativo ingerido junto com o suco apresenta se obter maior biodisponibilidade.
Descreva o CYP450 quanto a: caracyeríscticas gerais, indução e inibição.
Principal sistema enzimático envolvido no metabolismo de composto endógenos e xenobióticos (74 famílias de gene CYP) - Fator importante na variabilidade metabólica inter-individual —> genética influencia.
- Relacionado ao efeito tóxico de vários fármacos —> alguns medicamentos podem ser tóxicos para uma pessoa e não
para outra (genético). - Envolvido no mecanismo de interação medicamentosa.
INDUÇÃO do CYP450: maior atividade enzimática; maior velocidade de excreção; menor biodisponibilidade (concentração do fármaco no plasma).
- Indutor vai até o núcleo e aumenta processo de transdução e expressão de enzimas hepáticas.
INIBIÇÃO do CYP450: menor atividade enzimática; menor velocidade de excreção; maior biodisponibilidade (concentração do fármaco no plasma).
- Inibidor compete com sítio de ligação das enzimas —> bloqueio desse sítio e cofator não consegue ativar atividade enzimática.
- Drogas que usualmente causam indução enzimática são fenobarbital, fenitoína, álcool, e o tuberculostático rifampcina —> ingeridos juntos com outros
fármacos, esse outro fármaco pode ter menor biodisponibilidade.
- No caso de fármacos com metabolitos tóxicos a indução pode ser ruim.
Descreva as quatro possibilidades de excreção de drogas.
- Drogas hidrossolúveis: facilmente transportada e há excreção renal.
- Fármaco lipofílico não metabolizada: não é excretada pela via renal; eliminação pela circulação entero-hepática.
- Lipofílica com baixa capacidade de conversão: depende de circulação entero-hepática para ser excretada; pode ser reabsorvida, recircular e ficar mais tempo disponível (maior tempo de meia vida).
- Lipofílica com rápida e eficaz capacidade de conversão para característica hidrofílica: lipofílica circula e, ao passar pelo sistema renal, consegue ser eliminada.
- Rins: principal via de excreção.
- Trato biliar e fezes.
- Outras vias: ar expirado, leite, saliva, suor.
Excreção de fármacos (filtração, secreção e reabsorção tubular).
- Filtração glomerular: 20% dos fármacos.
- Moléculas menores que 20.000 Da.
- Albumina e Heparina não são filtradas- maiores.
- Passagem de fármacos com pequeno raio molecular - membrana dos capilares funciona como barreira de filtração. - Secreção tubular: 80% dos fármacos- principal forma de excreção dos fármacos.
- Fármaco sai do compartimento plasmático e atravessa membrana para chegar até o lúmen do néfron.
- Substâncias que não sofrem filtração.
- Depende de mecanismo de transporte ativo (≠ ácidas e básicas) - podem ter maior ou menor afinidade para serem reabsorvidas.
- Interação medicamentosa.
- Excreta fármacos ligado a proteínas de transp.: Ex. Varfarina, penicilina.
- Há dois sistemas de transportadores: transporte de cátions (OCT) e transporte de aníons (OAT).
- Transporte do ambiente peritubular para o lúmen do néfron —> capta fármaco do lado plasmático e põe dentro do túbulo renal (elas são grandes- maior raio molecular).
- Agrupamento de proteínas que fazem transformação dos fármacos.
- Muitos fármacos competem pelo mesmo transportador- interação medicamentosa. Ex: probenecida aumenta o tempo
de ação da penicilina —> compete pelo transportador e tem afinidade levemente maior que a penicilina, que fica assim mais tempo circulando esperando sítio de ligação e ser excretada.
- Fármacos que inibem a secreção tubular: maior concentração plasmática daqueles que dependem dessa secreção tubular —> ter cuidado com toxicidade. - Reabsorção tubular: sair do túbulo renal para voltar pra circulação renal - Para fármacos é quase 0%.
- Ocorre mais para íons.
Influência do pH na eliminação do fármaco.
Para que seja melhor eliminado o fármaco deve ser hidrofílico —> ou seja sua forma polar ionizada
(hidrossolúvel) —> mais facilmente excretado.
Modificar pH urinário pode ser uma estratégia interessante.
Depuração = eliminação do fármaco.
Urina ácida não contribui para ionização de fármacos que são ácido fraco —> depuração mais lenta.
Excreção biliar.
Principal via de eliminação dos fármacos lipofílicos que não sofrem metabolização adequada.
- Pode ser eliminado juntamente com fezes ou sofrer recirculação entero-hepática (95% é reabsorvido) —> demora mais tempo para ser excretado quando comparado com hidrofílico —> tempo de ação mais prolongado.
- Acúmulo dos fármacos lipofílico dentro dos canalículos dos hepatócitos —> vão para vesícula biliar e, junto com suco biliar,
seriam excretados no lúmen do duodeno, podendo ser reabsorvido ou já excretado junto com fezes. - Hormônios esteróides, a digoxina e alguns agentes quimioterápicos para o câncer, são excretados, em grande parte, na bile.
Tempo de meia vida (efeitos sobre o volume de distribuição e sobre a depuração).
Efeitos sobre o volume de distribuição:
- Envelhecimento (diminuição da massa muscular —> diminuição da distribuição) = redução do tempo de meia vida.
- Obesidade (aumento da massa adiposa —> aumento da distribuição) = aumento do tempo de meia vida.
- Líquido patológico (edemas —> aumento da distribuição) = aumento do tempo de meia vida.
Efeitos sobre a depuração:
- Indução do citocromo P450 (aumento do metabolismo) = diminuição do tempo de meia vida.
- Insuficiência renal (diminuição da depuração) = aumento do tempo de meia vida.
Estado de equilíbrio.
O fármaco deve estar dentro da faixa de resposta terapêutica - atingir faixa
terapêutica e permanecer nela (nível de depuração e absorção em equilíbrio).
- Taxa de eliminação do fármaco deve ser igual à taxa de biodisponibilidade —> concentração constante no sangue.
- O ideal são doses pequenas frequentes ou infusão contínua do medicamento (a mais ideal, mas complicada) —> doses grandes infrequentes são prejudicais ao estado de equilíbrio (não há manutenção das concentrações plasmáticas).
- Na primeira dose, nem sempre se alcançará a faixa terapêutica - pode-se optar por uma dose de ataque (maior) e depois reduzir (dose pequena e frequente).
- Cinética de ordem zero: ultrapassa nível de toxicidade —> enzimas são saturadas por alta concentração do fármaco livre —> mecanismo saturável.
- Cinética de primeira ordem: processo que não sofre saturação —> concentração
constante da droga é metabolizada —> ideal; terapêutico (mecanismo não saturável).
