farmacodynamiek Flashcards
inleiding
farmacodynamiek: wat doet het farmacon met het lichaam
farmaca interageren met bestanddelen van organismen waardoor farmacologische effecten ontstaan. Het domein dat deze effecten bestudeert en hoe die ontstaan (werkingsmechanismen).
Werking van farmaca= moleculair, subcellulair, cellulair, weefsels en organen, organisme en populatie
interactie farmacon met aangrijpingspunt
meetbaar effect terhoogte van orgaan
aangrijpingspunten vaak receptoren
receptoren= membraangebonden eiwitten die de cellulaire functie reguleren
ligand: stof waar receptor affiniteit voor heeft (endogene of exogene liganden) (structurele verwantschap)
interactie komt tot uiting als meetbaar farma effect ter hoogte orgaan, en kan functioneren gans organisme beinvloeden
farmacon- receptor- trandsuctiemechanismen- cellulair respons- orgaan- organisme
aangrijpen op andere eiwitten transporteiwitten of enzymen (activiteit geremd)
aangrijpingspunten
algemeen= lichaamseigen eiwitmolecuul
relatief weinig eiwitmoleculen beinvloed
- onbereikbaarheid (intracellulair)
- de veelheid van celtypen waarin het eiwit tot expressie komt (nevenwerkingen)
- alternatieve signaalroutes die verandering van functie van één eiwit op fysiologisch niveau te niet kunnen doen (ineffectiviteit)
meest succesvolle farmaca
ingrijpen op eiwitten die aan het begin van lange, zichzelf versterkende signaalcascades staan
4 groepen eiwitten waarop farmaca inwerken
- receptoren
- ionkanalen
- enzymen
- transporteiwitten
receptoren= zijn membraangebonden eiwitten die betrokken zijn bij de herkenning van licaamseigenliganden en de initiatie van hun effect
ionkanalen
meestal gelokaliseerd in celmembraam: als gevolg van een stimulans verandert het ionkanaal van ruimtelijke structuur, wat de toegankelijkheid van ionen verandert.
primair fysiologisch effect: calciumkanalen, verhoging intracel ca, direct fys gevolv: spiercontractie of uitstorting neurotransmittor
Na / K ionkanalen: indirect, beinvloeden conc van ionen aan weerzijden van membraan, waardoor membraanpotentioaal van een cel verandert, dit resulteert via diverse mechanismen in een veranderde fysiologische respons
indeling op basis van endogene signaal dat kanaal activeert
stimulans: endogene ligand: receptorafhankelijke ionkanalen
ionkanalen geactiveerd door veranderingen in membraanpotentiaal, deel eiwit voltagesensor die bij een snele verandering in membraanpotentiaal zorgt voor structurele verandering in ionkanaal = spanningsafhankelijke ionkanalen (groot belang voor de functie van exciteerbare weefsels zoals neuronen)
enzymen
opgebouwd: deel dat katalytische functie herbergt (actieve site) en overige gedeelte ( allosterische site) farmaca met beide een reactie aangaan wat meestal resulteert in een remming van de enzymwerking.
competitief door binding met de actieve site
niet- competitief: interactie allosterische plaats
transporteiwitten
transporteiwitten verplaatsen ionen en kleine organische moleculen over de celmebranen
ionenpompen
meeste ionenpompen farmaca dat werking remmen
tweede bekende categorie die door farmaca geremd worden zijn de eiwitten die de heroname van de transmitters in de zenuwuiteinden verzorgen ( re uptake carriers) remmening van heropname verlengd de werking van de transmitter SSRI
binding farmaca aan eiwitmoleculen
typen receptoren
effectormechanismen is het indelingscriteria van 4 klasse receptoren
soms vereisen we snelle reacties soms vereisen we reacties die langere tijd in beslag nemen
type 1: receptoren gekoppeld aan ionkanalen en transporteiwitten
(millisec)
receptoren van dit type bestaan uit 4-5 eiwitten die samen de functionele receptor vormen. Activatie van receptor leidt tot structuurverandering van ionkanaal., komt open staan ionen kunnen binnen of buiten. Selectief: grootte porie en lading binnenbekleding
en brengen op die manier een welbepaalde cellulaire reactie te weeg
zeer snelwerkende receptoren waarbij activatie onmiddelijk cellulaire reactie te weegbrengt
type 2: receptoren gekoppeld aan G-eiwitten (sec)
G eiwitten= naam aan de interactie van guanine nucleotiden GDP en GTP met deze eiwitten
Door koppeling aan G-eiwit zekere vertraging op in respons (sec)
Elk G eiwit bestaat uit 3 subeenheiden alfa beta gamma, verschillen in alfa verschillen in G eiwitten
sommige receptoren koppelen 1 bepaald type g-eiwit terwijl andere receptoren aan meerdere typen g-eiwitten koppelen
G-eiwitcylcus stappen
1 in rust GDP aan alfa subunit
ligand= conformatie receptor= vervanging van GDP door GTP en dus tot activering receptor
2 de alfa subeenheid dissocieert van receptor en activeert een membraangebonden enzym (effector)
3 verdere signaaltransductie hangt af van type G eiwit: het enzym zet een substraat om in een tweede boodschapper , deze transduceert het signaal verder en roept een cellulaire reactie op.
4 De laatste stap beschrijft de hydrolyse van GTP in GDP , de inactivatie en de terugkeer van de alfa subeenheid naar de g-eiwit gekoppelde receptor
G eiwtten koppelen aan vers cellulaire effectoren (enzymen: cyclasen en fosoflipasen) door enzym tweede boodschapper gevormd
cAMP: door tussenkomst van adenylaatcyclase
cGMP door tussenkomst guanylaatcyclase
IP3 en DAG: door tussenkomst fofolipase
Gs en Gi subtype
stimulatie van de receptoren leit afh van koppeling aan g-eiwit tot remming of stimulatie van het adenylaatcyclase
Gq subtype:
stimulatie receptor leidt tot koppeling alfa subunit met fosfolipase C, PLC
SM: IP3 en DAG
IP3 stimuleert specifieke receptoren op intracellulaire pools waardoor ca 2 wordt vrijgemaakt
DAG activeert proteinekinase C waardoor scala aan cellulaire processen beinvloedt wordt
type 3 receptoren gekoppeld aan enzymen (min)
dit type receptoren zijn plasmamembraangebonden proteinekinasen
kinasereceptoren zijn gelokaliseerd in het celmembraan en bestaan uit extracelullair domein (ligandbindingsplaats) , transmembraanhelix, intracellulair tyrosinekinasedomein
type 4 eiwitsynthese-regulerende intracellulaire receptoren
(hours)
cellulair respons
functionele toestand van de meeste cellen wordt bepaald door 2 algemene mechanismen:
- de intracellulaire ca 2 concentratie
- de activiteit van diverse proteinekinasen
de celullaire enzymen of ionkanalen die een centrale rol spelen met betrekking tot de functie van een cel, zijn veelal gevoelig voor Ca en verschillende proteinekinasen
orgaan respons
