Farmacocinética

Question 1

O que é a Farmacocinética? E a Farmacodinâmica?

Answer 1

Farmacocinética é o ramo da Farmacologia que estuda, resumidamente, ‘‘o que o organismo faz com a droga’’. Compreende vários processos, tais como a absorção, a distribuição, a biotransformação e a excreção da droga. Já a Farmacodinâmica é o ramo da Farmacologia que estuda, resumidamente, ‘‘o que a droga faz com o organismo’’. Compreende o mecanismo de ação, os efeitos fisiológicos desejados e os efeitos não-desejados.

Question 2

O que é biodisponibilidade? Quais fatores a influenciam?

Answer 2

Biodisponibilidade é a porcentagem da droga administrada que alcança a circulação sistêmica. Depende de vários fatores, tais como:

• via de administração (EV = 100%);
• propriedades fisicoquímicas da droga;
• interações com outras drogas ou alimentos;
• estado nutricional (jejum ou alimentado);
• trânsito gástrico (acelerado ou reduzido);
• condição da mucosa gastrointestinal (saudável ou lesionada).

Question 3

Quais as vantagens da administração via oral? E as desvantagens?

Answer 3

Vantagens:

• maior praticidade;
• melhor prognóstico em casos de intoxicação ou overdose (pode-se realizar lavagem gástrica ou induzir o vômito);
• menor desconforto;
• barato.

Desvantagens:

• menor biodisponibilidade;
• absorção varia bastante entre os pacientes (alteração do pH do trato gastrointestinal, presença de alimento, fluxo sanguíneo intestinal, metabolismo pré-sistêmico, etc.);
• depende da adesão do paciente;
• pacientes eméticos, comatosos, bebês.

Question 4

Quais as vantagens da administração via retal? E as desvantagens?

Answer 4

Vantagens:

• alta biodisponibilidade;
• pacientes eméticos, comatosos, bebês.

Desvantagens:
-desconfortável.

Question 5

Quais as vantagens da administração via subcutânea ou intradérmica? E as desvantagens?

Answer 5

Vantagens:
-efeito duradouro.

Desvantagens:

• desconfortável;
• apenas para pequenos volumes.

Question 6

Quais as vantagens da administração via intramuscular? E as desvantagens?

*Quais os músculos de preferência para a via intramuscular?

Answer 6

Vantagens:

• boa biodisponibilidade;
• efeito rápido.

Desvantagens:
-risco de administrar a droga em vasos (por isso, deve-se sempre puxar o êmbolo para confirmar a ausência de sangue!).

*músculos deltoide (efeito mais rápido) e glúteo (efeito mais lento).

Question 7

Quais as vantagens da administração via endovenosa? E as desvantagens?

Answer 7

Vantagens:

• biodisponibilidade máxima;
• efeito rápido;
• melhor opção para casos de emergência;
• pode ser administrado grandes volumes.

Desvantagens:

• risco grave de intoxicação, overdose ou infecção;
• exige pessoal treinado;
• não pode ser administrado soluções oleosas ou precipitantes (risco de embolia).

Question 8

O médico é o profissional responsável por eleger a melhor via de administração para o paciente. Quais fatores são levados em conta para essa decisão? (3)

Answer 8

1. Natureza do medicamento (nem todos os medicamentos podem ser administrados por qualquer via);
2. Rapidez da ação desejada (alta ou baixa biodisponibilidade);
3. Tipo de ação desejada.

Question 9

Quais os mecanismos para absorção de drogas? (3)

Answer 9

1. Difusão simples pela membrana lipídica, absorção de drogas lipossolúveis;
2. Transporte passivo através de proteínas carreadoras, conforme o gradiente eletroquímico;
3. Transporte ativo primário ou secundário, absorção de drogas de alto peso molecular.

*O transporte através de canais iônicos são pouco importantes para a absorção de fármacos, por serem canais de diâmetro muito pequeno.

Question 10

A absorção das drogas depende tanto de fatores intrínsecos à droga (4), quanto às condições do organismo que a recebe (8). Quais são esses fatores?

Answer 10

INTRÍNSECOS À DROGA
.concentração;
.solubilidade;
.coeficiente de partição (apolaridade);
.qualidade da formulação (grosseira ou delicada, quanto maior a delicadeza da formulação, melhor a absorção da droga e, assim, melhor será o efeito terapêutico).

CONDIÇÕES DO ORGANISMO
.via de administração;
.conteúdo intestinal (aumenta o fluxo sanguíneo, melhorando a absorção)
.motilidade gástrica (estase gástrica e diarréia diminui a absorção)
.higidez da mucosa absortiva;
.pH do trato gastrointestinal;
.área da superfície de absorção;
.interação droga/droga ou droga/alimento.

Question 11

Por que o intestino, mesmo com o pH mais elevado, absorve melhor drogas ácido-fraco, quando comparado ao estômago?

Answer 11

Mesmo que o pH ideal seja o do estômago, a área de superfície absortiva do intestino é infinitamente maior do que a do estômago, o que resulta em uma melhor absorção.

Question 12

Como o pH do meio influencia a absorção de fármacos?

Answer 12

O pH do meio determina em qual estado o fármaco estará: ionizado (lipofóbico, com menor absorção) ou não-ionizado (lipossolúvel, com maior absorção). Para ácidos fracos, a melhor absorção ocorre quando pH

Question 13

Explique o conceito de aprisionamento iônico.

Answer 13

O aprisionamento iônico reflete o fenômeno de acúmulo de determinada substância em determinado compartimento, de acordo com a relação pH/pKa. Ácidos fracos tendem a se concentrar em ambientes alcalinos, como a urina, pois, nesses ambientes, estará em sua forma ionizada e não penetrará as membranas que os limitam. Já bases fracas tendem a se concentrar em ambientes ácidos, como o suco gástrico, pois, nesses ambientes, estará em sua forma ionizada. O plasma sanguíneo tem um pH intermediário, apresentando relativa concentração de ambos os fármacos.

Question 14

A acidificação da urina resulta em _______ a excreção de fármacos ácidos e ________ a excreção de fármacos básicos.

Answer 14

Desacelera;

Acelera.

Question 15

A alcalinização da urina resulta em _______ a excreção de fármacos ácidos e ________ a excreção de fármacos básicos.

Answer 15

Acelera;

Desacelera.

Question 16

A acidificação do plasma resulta em ________ de fármacos ácidos no SNC, podendo causar neurotoxicidade.

Answer 16

Acúmulo.

Question 17

A alcalinização do plasma resulta em _______ de fármacos ácidos no SNC.

Answer 17

Redução.

Question 18

Uma das condutas para tratar uma overdose de aspirina (ácido-fraco) é alcalinizar a urina. Por quê?

Answer 18

Aumentando o pH da urina, haverá um maior aprisionamento iônico da aspirina na urina, facilitando a excreção do fármaco em excesso.

Question 19

O que é o volume de distribuição (Vd)?

Answer 19

É o volume de plasma que seria necessário para diluir a quantidade total da droga no organismo (Q) para alcançar a concentração plasmática observada (Cp):
Vd = Q/Cp

Um alto Vd indica que boa parte da droga no organismo está fora do plasma (ex: cloroquina, que atua nos tecidos). Já um Vd baixo indica que boa parte da droga no organismo está dentro dos vasos (ex: varfarina, que atua no próprio vaso).

Question 20

Quais são as interações medicamentosas por alteração da absorção? (3) Explique.

Answer 20

1. Alteração do esvaziamento gástrico: alguns fármacos, como a metaclopramida, aceleram o esvaziamento gástrico, melhorando a absorção de fármacos. Já outros, como os opioides, retardam o esvaziamento gástrico, prejudicando a absorção;
2. Interação físico-química entre fármacos, dificultando a absorção;
3. Epinefrina + Anestésicos: a epinefrina causa vasoconstrição, retardando a absorção dos anestésicos, prolongando o efeito.

Question 21

Quais as interações medicamentosas por alteração da distribuição? (2) Quais as implicações clínicas possíveis?

Answer 21

1. Competição pela albumina plasmática;
2. Competição pelas proteínas teciduais.

Implicações clínicas:

i. A competição pela albumina plasmática resulta em maior concentração de droga livre no plasma, para a droga que perde os sítios de ligação. Isso pode gerar uma intoxicação aguda. Apesar disso, a eliminação tende a aumentar também, o que ajusta os níveis da droga no organismo.
ii. Se a interação também competir pelos sítios na excreção, a droga tende a se acumular no organismo, gerando uma toxicidade crônica grave.
iii. Drogas cuja dosagem é adequada conforme a concentração plasmática total (livre + ligada), quando deslocadas por interação medicamentosa, apresentarão uma menor concentração plasmática total, pois haverá aumento da excreção. Entretanto, a concentração livre continua a mesma, logo, o efeito terapêutico também se mantém. Nesses casos, deve-se levar em conta essa interação e não aumentar a dosagem!!!! (toxicidade).

Question 22

Explique o mecanismo gerador do kernicterus, em RN com drogas deslocadoras.

Answer 22

Em RN, a administração de drogas com forte ligação com albumina desloca a bilirrubina em sua forma livre; como o fígado ainda não está pronto para metabolizar a bilirrubina, esta se acumula, atravessa a barreira hematoencefálica e causa lesões no SNC.

Question 23

Por que a hipoproteinemia potencializa os efeitos adversos dos fármacos?

Answer 23

Porque, havendo menor quantidade de albumina plasmática, haverá maior quantidade da droga livre no sangue, gerando os efeitos adversos.

Question 24

Quais fatores determinam a taxa de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas? (3)

Answer 24

1. Concentração do fármaco livre no plasma;
2. Afinidade da ligação fármaco-proteína;
3. Concentração da proteína no plasma.

Question 25

Qual a importância da biotransformação dos fármacos no fígado?

Answer 25

O fígado transforma os fármacos, geralmente lipofílicos, em compostos mais polares, a fim de serem excretados mais facilmente pelos rins. Os fármacos polares são eliminados diretamente na urina, sem passar pela biotransformação.

Question 26

Como é organizada a etapa de biotransformação dos fármacos?

Answer 26

Reação de Fase 1 > derivado > Reação de Fase 2

*ocorre predominantemente no fígado, mas também pode ocorrer em outros sítios (intestino, pulmões, rins)

Question 27

O que é a reação de Fase 1 na biotransformação dos fármacos?

Answer 27

Reações catabólicas (oxidação, redução, hidrólise etc.) que preparam o fármaco para a reação de Fase 2 (glicuronidação). É catalisada principalmente pelas enzimas do sistema microssomal (superfamília citP450: enzimas CYPs), mas alguns fármacos também são metabolizados por enzimas não-microssomais.

Question 28

O que é a reação de Fase 2 na biotransformação dos fármacos?

Answer 28

Reações anabólicas de conjugação (glicuronil, sulfato, metil, acetil etc.), normalmente inativando a droga.

Question 29

Por que administra-se fenobarbital em RNPT?

Answer 29

Porque o fenobarbital é um indutor do sistema microssomal, responsável pela biotransformação da bilirrubina. Dessa forma, melhora a metabolização dessa molécula tóxica e evita o kernicterus.

Question 30

Alguns fármacos apresentam um significativo metabolismo pré-sistêmico (ou de primeira passagem). O que é isso e qual sua implicação, quanto à biodisponibilidade da droga?

Answer 30

O metabolismo pré-sistêmico ou de primeira passagem é a eliminação da droga no fígado ou na parede intestinal. Quando essa eliminação é significativa, ocorre expressiva queda da biodisponibilidade, uma vez que a quantidade da droga que alcança a circulação sistêmica é bem menor que a quantidade absorvida. Assim, as doses VO devem ser bem maiores do que as EV para esses fármacos. Além disso, representa uma das desvantagens da VO como via de administração, pois há muita variação no metabolismo pré-sistêmico entre os pacientes (depende da atividade das enzimas hepáticas, do fluxo sanguíneo hepático, doenças).

Question 31

Quais as interações medicamentosas possíveis quanto à biotransformação das drogas? (2)

Answer 31

Indução ou inibição de enzimas.

Question 32

Exemplos de drogas indutoras de enzimas da biotransformação das drogas.

Answer 32

Rifampicina, fenobarbital, etanol.

Question 33

Exemplos de drogas cujos efeitos são alterados por indutores.

Answer 33

Varfarina > trombose ou hemorragia (quando aumenta a dose de varfarina e suspende o indutor)
Corticosteroides > rejeição do transplante
Contraceptivos orais > gravidez
Anticonvulsivantes > convulsão
Paracetamol > toxicidade hepática (metabólitos da Fase 1 são tóxicos)

Question 34

Os inibidores de enzimas da biotransformação das drogas geram diferentes interações medicamentosas, dependendo se o princípio ativo é o próprio fármaco ou um metabólito deste. Qual será a interação em cada um desses casos? Cite um exemplo de cada.

Answer 34

i. Fármaco ativo: se houver inibição de enzimas, o efeito terapêutico do fármaco será maior. Ex: metronidazol + etanol (nesse caso, na verdade o efeito do etanol é toxicidade ao organismo);
ii. Metabólito ativo: se houver inibição de enzimas, o efeito terapêutico será menor. Ex: omeprazol + clopidogrel (anticoagulante potente, a interação evita a hemorragia).

Question 35

Quais os meios de eliminação dos fármacos?

Answer 35

Via renal, via hepatobiliar, via pulmonar

Question 36

Qual a importância da circulação entero-hepática dos fármacos?

Answer 36

Alguns fármacos, como a rifampicina e a morfina, podem ciclar entre:
corrente sanguínea > fígado > conjugação > bile > intestino > desconjugação > reabsorção > corrente sanguínea
Dessa forma, a droga demora para ser eliminada do organismo e seu efeito terapêutico prolonga-se.

Question 37

Quanto maior a taxa de ligação a proteínas plasmáticas, ______ será a taxa de filtração glomerular de tal fármaco. Explique.

Answer 37

Menor, pois os capilares glomerulares são impermeáveis à albumina.

Question 38

Qual o mecanismo renal mais eficiente para a eliminação de fármacos?

Answer 38

A secreção tubular, responsável pela depuração de 80% do fluxo plasmático renal (os 20% restantes são dependentes da filtração glomerular).

Question 39

Como funciona a secreção tubular? Esse mecanismo é capaz de excretar drogas ligadas a proteínas plasmáticas?

Answer 39

Proteínas carreadoras captam os fármacos em sua forma ionizada no sangue e transportam-os para o lúmen tubular. OATs captam fármacos ácidos em sua forma aniônica, enquanto OCTs captam fármacos báscicos em sua forma catiônica.
A secreção tubular é capaz de secretar as drogas ligadas a proteínas plasmáticas.

Question 40

Explique a patogênese de gota secundária relacionada a uso de medicamentos.

Answer 40

Alguns fármacos competem com o ácido úrico pelos transportadores OATs no túbulo proximal, inibindo a excreção deste composto, que acaba se acumulando no organismo. O próprio Alopurinol, usado no tratamento da gota, compete pelos OATs.

Question 41

Por que devemos ter cautela a receitar alguns medicamentos para pacientes com função renal debilitada (idosos, doença renal)?

Answer 41

Alguns fármacos não são inativados pelo fígado antes de sua excreção, logo, seus efeitos continuam até sua eliminação pelos rins. Em pacientes com função renal debilitada, a taxa de Clearence da droga será muito reduzida e, assim, se acumulará no organismo, podendo gerar intoxicação.

Question 42

Quais as possíveis interações medicamentosas por alteração da excreção urinária? (4)

Answer 42

1. Competição por proteínas plasmáticas (aumenta a filtração);
2. Inibição da secreção tubular (diminui a excreção e prolonga os efeitos);
3. Alteração do fluxo urinário (diuréticos aumentam a excreção dos fármacos);
4. Alteração do pH urinário (altera o efeito de aprisionamento iônico).

Question 43

Defina fármaco agonista e fármaco antagonista.

Answer 43

Fármacos agonistas são aqueles que se ligam a determinado receptor e iniciam uma atividade intrínseca do próprio receptor. Já fármacos antagonistas são aqueles que se ligam a determinado receptor, mas não iniciam atividade, isto é, apenas impedem a ligação de drogas agonistas.

Question 44

Diferencie os agonistas plenos dos agonistas parciais.

Answer 44

Os agonistas plenos são capazes de gerar efeito máximo (100%), ao passo que os agonistas parciais não (<100%).

Question 45

Defina eficácia de uma droga agonista.

Answer 45

A eficácia de um agonista é sua tendência de promover a atividade do receptor, quando ligados.

Question 46

Podemos afirmar que os receptores do fármaco estão saturados, quando observa-se uma resposta máxima?

Answer 46

Não, pois muitas vezes ocorre do tecido possuir receptores de reserva (úteis para captar os ligantes mesmo em baixas concentrações).

Question 47

Quais as principais informações obtidas pela análise da curva dose x efeito de determinada droga? (4)

Answer 47

1. Limiar: dose capaz de gerar o efeito mínimo;
2. Potência: dose capaz de gerar 50% do efeito máximo;
3. Margem de segurança: variação do efeito conforme altera-se a dose;
4. Eficácia: % do efeito máximo obtido em altas doses.

Question 48

Quais os tipos de antagonismo possível?

Answer 48

Antagonismo competitivo reversível e irreversível;

Antagonismo não competitivo.

Question 49

Qual o mecanismo do antagonismo competitivo reversível? Quais as alterações observadas na curva dose x efeito?

Answer 49

O antagonista competitivo reversível é aquele que se liga ao receptor, ocupando o sítio de ligação do agonista, mas que está em constante equilíbrio (se liga e se dissocia continuamente do receptor). Caso a concentração do agonista suba, é possível que este ganhe a competição.
A curva dose x efeito apresentará um deslocamento à direita, mas sem alteração da inclinação da curva. Isto é, o limiar do fármaco aumenta e a sua potência diminui, mas a margem de segurança e a eficácia continuam a mesma.

Question 50

Qual o mecanismo do antagonismo competitivo irreversível? Quais as alterações observadas na curva dose x efeito?

Answer 50

O antagonista competitivo irreversível é aquele que se liga fortemente ao receptor, ocupando o sítio de ligação do agonista e que dificilmente se desassocia do receptor. Assim, elevação na concentração do agonista não resulta em reversão do antagonismo.
A curva dose x efeito apresentará um deslocamento à direita e uma redução da inclinação. Isto é, o limiar do fármaco aumenta e tanto sua potencia, margem de segurança e eficácia diminuem.

Question 51

O que são receptores com atividade constitutiva? Qual o efeito de agonistas inversos sobre esses receptores?

Answer 51

São receptores que possuem atividade mesmo sem ligantes. Os agonistas inversos são drogas que reduzem essa atividade constitutiva do receptor.

Question 52

Diferencie agonistas, antagonistas neutros e agonistas inversos quanto à eficácia.

Answer 52

Agonistas: eficácia positiva;
Antagonistas neutros: sem eficácia;
Agonistas inversos: eficácia negativa.

Question 53

O que é modulação alostérica?

Answer 53

É a alteração positiva ou negativa da afinidade de uma droga ao seu receptor e/ou alteração da sua eficácia. Essa alteração deve-se à ligação de moléculas a sítios alostéricos (isto é, não correspondente ao sítio do agonista).

Question 54

O que é o agonismo tendencioso?

Answer 54

Trata-se da explicação de por que diferentes agonistas, ativando o mesmo receptor, podem gerar diferentes respostas. Isso porque o receptor pode estar ligado, intracelularmente, a mais de uma via de segundo-mensageiro. Um agonista A tem a tendência a ativar o receptor R, induzindo-o para a via 1. Já o agonista B também ativa o mesmo receptor R, mas tende a induzi-lo para a via 2.

Question 55

Quais as formas principais de antagonismo não-competitivo? (4)

Answer 55

1. Antagonismo farmacocinético: redução da absorção no trato gastrointestinal, aumento da atividade hepática, aumento da excreção renal;
2. Bloqueio da relação receptor-resposta: inibição de etapas posteriores à ligação droga-receptor;
3. Antagonismo fisiológico: drogas com efeitos contrários;
4. Antagonismo químico: interação química entre drogas, inativando-as;
5. Antagonismo alostérico: redução da afinidade de um receptor por determinado fármaco devido à ligação do antagonista ao sítio alostérico.

Question 56

Fármacos polares são metabolizados pelo fígado? Por que esses fármacos devem ser administrados com cautela em pacientes com insuficiência renal?

Answer 56

Não. A cautela para pacientes com insuficiência renal deve-se ao fato de que a eliminação renal é o fator determinante para terminar o efeito farmacológico da droga no organismo. Se não houver eliminação, a droga continua ativa e provocando efeitos, uma vez que não é inativada pelo fígado.