Examen 3 Flashcards
Nombre de medico que reporto que tumores en el estomago de ratas se debain a infeccion con nematodos, gano un premio Nobel y luego de morir se descubrio que esos tumores eran benignos y solo representaban crecimiento celular anomal casuado por deficiencia de vitaminas
Johannes Fibiger
Se estima que un _____________ de todos los canceres son causados por agentes infecciosos
sexta parte
Tipos de agentes infecciosos (3)
Virus de ADN, Virus de ARN y bacterias
Exposicion a agentes infeccisos resulta en…
en transformacion malinga de las celulas, pero no es cancer inmediatamente
Que genera la infeccion como parte de la respuesta inmunologica al patogeno
inflamacion aguda
Efectos de Inflamacion cronica
desarrollo de cancer, hasta un 20% de esta inflamacion causa cancer
Organismos comensales
Son los que estan en nuestra microbiota como las bacteras, virus, hongos y parasitos
Que Causa de Disbiosis (Causa de inflamacion 1)
Eventos que producen variacion o reduccion de la diversidad de especies residentes en el cuerpo, esto desencadena inflamacion y carcinogenesis
Que Causa de inflamacion (2)
perdida de barreras microoganismos comensales o patogenicos llegan a lugares donde usualmente no se encuentran
Que hacen los Agentes infecciosos/ microorganimos patogenicos
Inducen proliferacion celular y producen toxinas disruptivas a las barreras epiteliales, dañan celulas y provocan inflamacion.
Ejemplos de agentes infecciosos/ microorganimos patogenicos
E. coli (colon), S.bovis (colon), H. pylori (colon), Salmonella entierica (vesicula), Bartonella sp. (tumores vasculares), Chlamydia pneumoniae (pulmon) y Plasmodium falciparum (linfoma de Burkitt)
Primer virus oncogenico (1)
Sarcoma de Rous (RSV), un retrovirus
VIH transforma las celulas que infecta?
No, no las hace cancerosas y su ciclo de infeccion puede durar tan poco como 1.5 dias.
Propiedades de celulas transfromadas por virus
-Morfologia alterada
- Perdida de inhibicion por contacto
-Habilidad de crecer sin atarse a un sustrato solido
-Habilidad de proliferar indefinidamente
-Reduce la necesidad de factores de crecimiento mitogenicos
-Densidad de alta saturacion
-Inabilidad de parar la proliferacion en respuesta a la falta de factores de crecimiento
-Aumento de transportacion de glucosa
-Tumorigenicidad
Que son los Focos de infeccion
Donde crecen muchas celulas infectadas por RSV
Los viruas transforman la celula, pero para esto necesitan de:
La presencia y la expresion del genoma viral: donde luego de que RSV mute a una celula nomal, esta se transforma y para volver a la normalidad subimos la temperatura, pero si bajas la temperatura vuelve a transformarse.
Agente causante de cancer cervical (2)
Viruas de papiloma humano (VPH), que representa la infeccion viral de transmision sexual mas comun en la poblacion
Relacion de VPH con Cancer cervical
Si se vuelve una infeccion cronica, se desarrolla cancer, todas las celulas de cancer cervical contienen el VPH
Alteraciones celulares provocadas por infeccion con VPH
VPH infecta celulas troncales y progenitoras que estan replicandose en la capa basal del epitelio cervical y bloquea su salida del ciclo celular, evitando que se diferencien. Su transformacion ademas conlleva la expresion de genes virales y la integracion del genoma del virus a los cromosomas
Relacion de homocigotos para R72 y P72 en p53 con cancer cervical
Si es homocigota para R 72 aumenta el riesgo del desarrollo de cancer por el virus (7X) , mientras que en P72 no sucede esto
Las proteinas virales E6 y E7 contribuyen a
degradar p53 y RB y tambien causan inestabilidad genomica proque afectan la funcion de telomeras y tubulina, al igual que reparar el ADN y inhibir transcripcion mediada por p53
Otros canceres realcionados a VPH que no sea el cervical
Vagina, Vulva, boca y ano y pene
Relacion de Helicobacter pylori con cancer gastrico (3)
- es responsable por 75% de los casos de cancer gastrico
-erradicacion de la infeccion bacteriana reduce el riesgo de cancer gastrico y el crecimiento de lesiones precancerorsas.
-alto potencial carcinogenico producen 2 toxinas (CAAA y VTA) que alteran rutas de señales involucradas en mitosis, migración, adhesión, apoptosis, y regulacion epigenética
De que depende el proceso de carcinogenesis en relación a infecciones por bactera
- de la cepa de la bacteria
- la respuesta del hospedero
-factores ambientales
Otro factor que aumenta el riesgo de cancer gastrico que no se por bacteria H. pylori
Dietas altas en sal y desarrollo de inflamacion cronica, asociadas a la activacion del factor de transcripacion NF-kB
Virus de hepatitis B en relacion a infecciones oncogenicas (4)
-es el carcinogeno mas comun despues del tabaco
-personas infectadas tienen 10-25X mayor riesgo de desarrollar cancer hepatico que personas no infectadas
-provoca inflamacion cronica que puede conducir a oncogenesis
-se integra al genoma produciendo mutaciones
-puede activar telomerasa al integrarse
Que proteina del virus de Hepatitis B activa cinsasa y factores de transcripcion como NFkB y que otros efectos tiene
La proteina HBV X es la que activa cinsasa y factores de transcripcion. Tambien inactiva a p53, y se enlaza a varias proteinas involucradas en modificaciones epigenetifcas
Que diferencia tiene Hepatitis B con Hepatitis C? (5)
hepatitis C puede causar infeccion aguda (15%) o cronica (80%) que produce cirrosis que conduce a cancer en algunos casos. Esta se transmite mayormente por contacto con sangre contaminada.
Agente infeccisos oncogenico que esta asociado a sarcoma de Kaposi y ligado a infeccion de VIH y aun tipo de linfoma (7)
Human herpesvirus 8 (HHV-8), que tambien reduce la actividad de p53 y Rb.
Agente infeccisos oncongenico que causa linfomas y cancer nasofaringeo (8)
virus de Epstein Barr (EBV), este activa a EGFR, bcl-2, STAT y NF-kB y tambien reduce la actividad de p53 y Rb
Agente infeccisos oncogenico que causa desarrollo de linfoma/leucemia (9)
Human T-Cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1)
Caractertisticas de HTLV-1
-2-5% de los casos contraen cancer de linfoma/leucemia
- casi todos muestran evidencia del virus
- es el unico retrovirus asociado directamente a canceres en humanos
-se transmite por contacto intimo (leche materna, semen, sangre)
- las proteinas virales Tax y Hbz son esenciales para transformacion, reducen expresion/actividad de p53 y Rb y activan a NF-kB y a AP-1
Que causa la Mutagenesis por inserción en pacientes con los virus
De esta manera los virus se vuelven oncogenicos, esto se observo al pacientes recibir terapia genica para X-SCID (4 les dio cancer y 2 recuperaron)
Terapia Moloney murine leukemia virus (retrovirus), el vector viral se inserto cerca de:
-lmo2: oncogen localizado en el cromosoma 11 asocaido a leucemia linfoblastica aguda
-bmi-1: oncogen localizado en el cromosoma 10, asociado a linformas de celulas de manto.
Descripcion del rol de inflamacion en la iniciacion, promocion y metastasis de tumores
-Contribuye a resaltar el papel del TME en carconogenesis
-Afecta a celulas tumorales del estroma y del sistema inmunologico
-Puede depender o no de la presencia de infeccion
Inflamcion en la iniciacion de un tumor
- mutacion y epigenetica
- sobrecrecimiento tumoral y señales que aumenta supervivencia
Inflamación en la promocion del tumor
- Factores de cremiento y supervivenica
- Plasticidad de TME como reclutamiento de celulas, angiogensis y proteccion inmune
Inflamacion en la metastasis de tumores
- induce EMT
- Remodela el ECM para invadir
- celulas de cancer inmunes a celulas se involucran en extra/intravasitacion y transporte
- suprime respuesta anti-tumoral
- aumenta angiogenesis para colonizacion
Existe una relacion estrecha entre inflamacion y el desarrollo de cancer, hay 3 evidencias
- Uso abusivo de NSAID in cancer colorectal
- Humo del tabaco: contiene carcinogenos, potencia de activacion de Ras y expresa moleculas pro-inflmantorias
- obesidad: adipocitos agrandados son una fuente de moleculas pro-inflmatorias
Tipo de macrofago que al infiltrar tumores se convierte en macrofago asociados a tumores
TAM (tumor asociated macrophage) pueden tener fenotipo parecido a M1 que es anti-tumoral, pero tambien se puede parecer al magrofago M2 que es pro-tumoral
Que caracteristicas posee M2
Expresa TGF-B que causa efectos anti-inflamatorios, reparan tejidos y fibrosis (inhiben inflmacion)
Caracteristas ce M1 que explican su comportamiento anti-tumoral
expresa ROS que causa fagocitosis y muerte a microbios y expresa TNF que causa inflamación
Que hacen los Mecanismos anti-cancer mediados por TAMs M1 que viene de citocinas pro inflamatorias por oncogenesis
- limitan viabilidad de celulas malignas y las fagocitan
- liberan sustancias que fomentan un estado anit-tumoral
- promueve inflamcion cronica e intestabilidad genomica
Efectos de TAMs con M2
- liberacion de lactato y CSF1 por celulas cancerosas
- cambios metabolicos y funcionales en celulas T
- perturbaciones en el microambiente
- produccion de factores de crecimiento EGF, factores angiogenicos, sustancias inmunosupresoras y proteasas (remodela el TME)
Efectos de niveles altos de TAMs
- prognosis adversa
- respuesta probre a tratamiento de tumores solidos
- a veces infilitracion de TAMS M1 es un evento positivo
Pasos de intercambio de señales pro-inflamantorias entre TAM y tumor que favorecen progresiony metastasis
- citocinas pueden inducir EMT ya que activan factores de transcripcion Twist y Slug
- STAT y NF-kB fomentan EMT poruqe inhiben la expresion de marcadores de diferenciacion epitelial
- Celulas pro-inflamatorias promueven inmunosupresion y formacion de linfocitos y colaboran con cancer para intravasacion, transporte y extravasacion de metastasis.
Pasos de activacion de NF-kB
NF-kB es un factor de transcripcion que en el citoplasma se encuentra inhibido por IkB y contiene a RelA y p50. Cuando el proteasoma recibe una estimulacion del receptor, El inhibidor se va y Rel A y p50 son liberados y entran al nucleo
Vias que activan a NF-kB
- Endotoxinas de bacterias
- Viruses como HTLV-1 y EBV
- Agentes inflamatorios como citokinas
- Estres que causa hypoxia
- Carcinogenos como fumar
Productos por activar a NF-kB
1.Inhibicion de apoptosis
2. inflamcion
3. metastasis (EMT) y angiogenesis
- todas causan tumores
Genes regulados por NF-kB
- Bcl-x, c-Flip y citocinas
- cilcina D, mdm2, bcl2, IAPs, IKB
Causas de expresion aberrante de factor de transcripcion en cancer
-las mutaciones en NF-kB o reguladores
- su activacion ongonica del gen de NF-kB esta en mieloma multiple, ALL, cancer de mama y prostata
Procesos de activacion de NF-kB
IKK es activada por un estimula de afuera de la membran, esta fosforila y activa a IkB que a su ves deja de inhibir a NF-kB que ahora entra al nucleo.
- La fosforilizacion y ubiquiticancion de IkB la degrada
Procesos de mediacion de señales de citocinas en proteinas STAT
Las citosinas inician las señales y fosforilizacion de JAK que produce activacion de RAS y STAT para que entre al nucleo y STAT funcione como factor de transcripcion
Inhibicion de mediadores de inflimacion aumenta _____________ y reduce ______________
tasa de apoptosis y proliferacion celular
Estrategias preventivas contra cancer causados por infeccion o inflamacion
- Antibioticos para bacterias (H-pylori)
- NSAIDS como aspirina y celebrex para la inflamacion
- Vacunas como Gardasisl 9 y Cervariz y HBV para viruses de HPV y heptatitis B
Estrategias contra cancer causados por infeccion o inflamacion
- T-VEC: inyecta al tumor version modificada del virus de herpes simplex para destruir el tumor (para melanoma)
- Ruxolitinib: inhibidor de señales mediadas por STAT ( mielofibrosis primaria)
La ____________ es el estudio de TODOS los aspectos
de la defensa del cuerpo contra infección y
enfermedad y de las consecuencias adversas de la
respuesta inmunológica.
inmuniologia
Organos linfoides primarios
promueven el
microambiente necesario para generar las
células del sistema inmunológico
Entre ellos: la medula osea y el Timu
órganos linfoides secundarios
son los
lugares donde las células inmunológicas
encuentran antígeno y llevan a cabo la
expansión clonal característica de la
respuesta inmunológica
- adenoide, nodos linfaticos, tejido linfatico, vaso, ducto linfatico derecho y parchos de Peyer
Las células de la sangre se originan en la _______ y se poducen por _____…
medula osea, por hematopoyesis en diversas partes del cuerpo pero principalmente en el esternon, vertebras, huesos iliacos y costillas. Ellas pueden trasladarse por el cuerpo a traves de la sangre y el sistema linfatico.
La hetopoyesis empieza en la medula osea en celulas madres, luego esta se divide en 5 celulas principales
- Common Lymphoid Progenitor
- Common Myeloid Progenitor
- Macrophage progenitor
- Megakaryocyte
- Erythroblast
Productos de division de “Commo lymphoid progenitor”
En tejido linfatico y sangre son: B cell, T cell, NK cell y ILC
Las celulas effectivas son: de B cell son las celulas de plasma, de T cell son las T cell activadas, las NK cell son las NK activadas y las ILC son las ILC activadas
Las celulas producidas de las common myeloid progenitos son:
en sangre son las celulas dendritas inmaduras
en el tejido limfatico son las celulas dendritas maduras (pero en tejido no limfatico se quedan inmaduras)
Progenitora de macrofagos y eritrocitos producen:
- en sangre los Granocitos que son los nuetrogilos, eosinfilos, basofilos, y monocitos apartes
- en tejido no limfatico producen mast cells y macrofagos (de los monocitos)
Las megakaryocytes producen…
platelets en la sangre
Los erythroblast producen en la sangre…
eruthrocitos (pierde el nucleo)
Celulas del sistema inmunologico
- macrofago
- eosinofilo
- celula dendritica
- basofilo
- neutrofilo
- celula mast
- celulas NK
Que es un macrofago
es el que fagotisa y activa los mecanismos contra bacterias, presenta antigenos y produce citosinas
Que es un eosinofilo
mata los anticuerpos de parasitos
que es una celula dendrita
cogue los antigenos en su sitio periferal, presenta antigenos y produce citosinas
que es un basofilo
promueve respuestas alergicas y aumenta las inmunidad anti-parasitica
que es un neutrofilo
fagocita y activa mecanismos bacteriales
celula mast
libera granulos que contienen histaimina y agentes activos
Celulas NK (natural killer)
-libera granulos que matan celulas infectadas por virus y celulas tumorales
-activan macrofagos para que destruyan microorganismos fagocitados
-producen anticuerpos y presentan antigenos (APC y celulas B)
-causas lisis celular
-reclutan o activan otras celulas inmunocompetentes (celulas T)
Etapas de un respuesta inmunologica “tipica”
-reconoce antigeno: las APC se enlzan a limfocito T y ocurre la expansion clonal
-activacion de limfocito: ocurre diferenciacion entre las celulas que producen anticuerpos y los efectores de limfocitos T
-eliminacion de antigeno: anticuerpos se enlazan a celulas T efectoras. (dia 14)
-Contraccion (homosteasis): llega a la apoptosis
-Memoria: sobreviven las celulas de memorias (dia 21 al exponerse al antigeno)
Que es la memoria inmunologica
la capacidad de la rama adaptativa del sistema inmunologico para responder de forma mas potente, rapida y efectiva a un antigeno que ha sido combatido previamente.
Celulas del sistema inmunologico que estan localizadas a traves de todo el cuerpo, son celulas presentadoras de antigeno (APCs) y pueden infilitrar tumores y convertirse en macrofagos asociados a tumores (TAMs)
Macrofagos
Dos tipos de macrofagos y sus funciones
M1: que con ROS y enzimas del lisosoma tiene acciones microbicidal que es fagocitar y matar a microbios, y con chemokines crean inflamación
M2: ayuda a reprar tejidos, tiene efectors antiinflamotrios y fibrosis, todo con TGF-B
El balance de señales activadoras e inhibidoras se necesita para…
balancear la activacion de celulas NK que causan muerte
Balance de celulas NK en celulas normales o no infectadas expresan…
expresan moleculas propias de MHC clase I que enlazan receptores inhibidoras que impiden la activacion de celulas NK, esto implica que las MHC presentes son reconocidas por receptores inhibidores que inhiben señales de receptores activadores para que las NK no maten a las celulas normales
Balance de celulas NK en celulas anormales oñ infectadas expresan… (esta es la primera manera de inducir apoptosis.)
no expresan moleculas propias de MHC clase I que inhiban la activación de celulas NK, es decir, sin MHC clase I no estimulan señales negativas y las NK son activadas por señales de receptores activadores, las NK liberan granulos que inducen apoptosis.
Como las celulas NK inducen apoptosis con receptores de muerte (segunda manera de apoptosis)
- Las celulas NK expresan el ligando de la familia TNF llamado TRAIL en la superficie de la celula, esto hace que se enlace y active DR4 y DR5 en celulas (target)
- DR4/5 disparan señales por FADD que activa la cascada de caspasas empezando por la 8 que finalmente induce apoptosis en las celulas target
Como las celulas NK pueden inducir apoptosis por celulas cubiertas por anticuerpos (tercera manerta de apoptosis)
Por medio de la reaccion llamada antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)
Que es la reaccion ADCC
- un anticuerpo se enlaza a los antigenos de la superficie de la celula target
- Fc o CD16 se llaman los receptores que estan en la celula de N que reconoce el anticuerpo
- Envian señales cruzadas entre receptores Fc y la celula target que empiezan a matar a la celula
- la celula muerte por apoptosis
Nombre de droga que utiliza el metodo ADCC (terminan en mab)
-Rituxan
-Trastuzumab
Que son los linfocitos B
celulas que reconocen antigenos por medio de receptores especificos (BCR) expreados en su superificie. Los BCR tienen inmunoglobinas (Ig) o anticuerpos. Las celulas B utilizan diversos mecanismos para sus funciones y secretan Ig a la sangre.
Que son linfocitos T
reconocen antigeno por medio de receptores especificos (TCR) expresados en su superficie. los antigenos son peptidos asociados a MHC clase 1 y clase II, localizados en las celulas presentadoras de antigeno (APC)
que son las siglas MHC
Complejo de histocompatibilidad mayor
Componentes de la estructura basica de un anticuerpo o inmunoglobina
- Region Variante pesada (permite enlazamiento de antigeno, inicia con amino)
- Region Variante Liviana (tambien region enlazamiento de antigeno)
- Region Constante pesada (la mas larga y tiene un terminal carboxilo)
- Region consante liviana
En que fluidos pueden ser transferidos los Igs
en proteccion de bebe durante embarazo y lactancia, se conoce como inmunidad pasiva
Dos estdos que estan los Igs en la superficie de la celula
- Widely spaced cell surface determinants
- Closely spaced cell surface determinants
Clases de Ig
IgM, IgD, IgG, IgA, IgE
Como se organiza el receptor para antigeno de la celula B [B cell receptor (BCR)]
la IgM se enlaza al receptor Igalpha y Igbeta en la membrana de la celula B que tiene tirosina
Como se organiza el receptor para antigeno de la celula T [T cell receptor (TCR)]
se divide en dos partes
1. Cadena alfa
2. Cadena Beta
-ambas estan enlazadas por un enlace de disulfuro
-ambas tienen cabohidratos
-ambos tienen la region variable y constante, el segmento stalk, la region transmembrana y la cola citoplasmatica
Como se organiza el receptor para antigeno del complejo TCR
Ademas del TCR, tienen sus ITAMs (que son las regiones de tirosina que comienzan en señalamiento) y a ambos lados tiene CD3 atraidos por su carga negativa (TCR tiene carga positiva)
Tipos de APC
dendritica, celulas B y macrofago
Que tipo de celula necesito APC ya que no libera su receptor al torrente sanguineo
Celula T
Moleculas MHC clase 1, en donde esta presente y con que se enlaza
Estan presentes en la superficie de todas las celulas nuceladas del cuerpo y expresan a TCD8
Moleculas MHC clase 2, en donde esta presente y con que se enlaza
Estan presente en la superficie de las celulas del epitelio del timo y de las APCs y expresna a TCD4
Restricciones de MHC y Antigenos para el TCR enlazarse
Para que haya reconocimiento de antigeno, el TCR tiene que hacer contacto tanto con el peptido del antigeno como con el MHC del APC, si el TCR no toca el antigeno y si el MHC, las T cell no reconocen. Igual si toca el antigeno y no el MHC.
Mecanismos de accion de celulas T que reconocen a MHC clase 1
reconoce a las celulas T citotoxicas, estos linfocitos expresan la molecula CD8 en su superfiice y pueden matar al target por apoptosis
Mecanismos de accion de celulas T que reconocen a MHC clase 2
son las celulas ayudnates, estos linfocitos expresan la molecula CD4 en su superificie y reclutan otras celulas del sistema inmunologico como los APC que pueden destruir a su blanco por fagocitosis
Vacunas contra el virus del papiloma humnao son producidas por…
tecnicas de ADN recombinante contra el VPH, tipos 16 y 18, responsable de 70% de los casos de cancer cervical
Tambien causa cancer en la vagina (70-75%), vulva (30%), boca y ano (85-90%) y pene y orofaringeo
Nombre de vacuna aprobada para el VPH
Gardasil, con 2-3 dosis para personas entre 9-26 años
De que se compone Gardasil
- contienen virus-like particles (VLPs) recombinantes que No contienen ADN viral, que no causa cancer
-contien VLP de tipos 6 y 11, responsable de 90% de los casos de verrugas genitales - protege contra los tipos 31, 33, 45, 52, 58 (20% de cervical)
El sistema inmunologico puede atacar tumores: experimento con ratones
se inyecto celulas tumorales irradiadas a dos ratones (esto para que dañe al DNA y no se propage), y luego a un raton se le inyecto celulas viables para crecer el tumor y al otro celulas viables para crecer otro tipo de tumor. El resultado fue que el raton que ya habia sido expuestos a esas celulas no le aparacio un tumor pero a el raton que se le puso otro tumor si le salio ese otro tumor.
Es decir, a los ratones que no tenian memoria tenian mayor porcentaje de sarcomas.
La vigilancia inmunologica de tumores puede conducir a su inmunoedicion, explica como funcionan las celulas inmunologicas en el tejido que como actuan a presentarseles una celula cancerosa por mutaciones y resistencia
Usualmente los tumores estan en el tejido, donde las celulas NK, CD4 y CD8 las reconocen y elimanan. Si en este proceso, las celulas de los tumores mutan y se vuelven resistentes conta la respuesta inmunologica, se crean diferentes variantes de celulas tumorales que puede escapar este mecanismo ya que las celulas inmunologicas dejan de reconocerla
Tumores en animales inmunodeficientes son…
mas inmunogenicos que en animales inmunocompetentes
El perfil de linfocitos que infiltran tumores se correlaciona con la….
sobrevivenica y prognosis para pacientes
4 tipos de mecanimos mencionados de inmunidad innata contra tumores
- Celulas NK enlazadas a receptores ligando de estres (NKG2D-MIC), en celulas de tumores, estan activan la liberacion de granulos citotoxicos
- Celulas NK con ADCC se enlaza a Fc y Ab que esta en celula tumoral, esta activan la liberacion de granulos citotoxicos
- El macrofago se enlaza a la celulas tumoral por medio de ADCP
- Las celulas innatas de reclutamiento y activacion reaccionan con el interferon de las celulas tumorales
los 7 pasos del ciclo de inmunidad de cancer
- Liberacion de los antigenos de las celulas de cancer
- Entran los APCs que presentan el antigeno de cancer
- En los ganglios o nodos linfaticos se activan los apc y celulas T
- Las celulas T llegan a torrente sanguineo con meta de llegar a la celulas tumorales.
- Se infiltran las celulas T en el tumor
- Las celulas T reconocen las celulas cancerosas
- Muere la celulas cancerosa
5 mecanismos en el cual los tumores evaden el sistema inmunologico
- Poca inmunidad (no hay peptidos: ligandos de MHC, no moleculas pegadas ni moleculas estimuladoras)
- El tumor es tratado como un antigeno propio (son presentados por APC en asucencia de estumuladores de tolaranca a celulas T)
- Modulacion de antigenos (las celulas T no eliminan a los tumores que perdieron el antigeno inmunogenico
- Tumor inducidor de supression al sistema inmune (factores (TGF) secretados por el tumor, inhiben la activadad de de celulas T directamente
- Tumor inducidor del sitio privilegiado (factores secretados por el tumor para crear una barrera fisica contra el sistema inmune)
Atacando tumores con anticuerpos: 1. Rituxan
- especifico para el antigeno tumoral en la superficie de la celula
- tiene tres rutas: o se medio completamente la muerte de la celula tumoral, o el mediador y receptor de Fc fagoscitos y mato al tumor
- las NK fueron mediadas por ADCC
Atacando tumores con anticuerpos: 2. Kadcyla
- los anticuerpos son especificos en el antigeno tumoral de la superficie de la celula con una droga conjugada
-resulta en un envio de anticuerpos en drogas quimiterapeuticas
Atacando tumores con anticuerpos: 3. Herceptin
Anticuerpo especifico de la superficie de la celula tumoral que tira señales a moleculas.
-un resultado es que el anticuerpo bloquee el factor de crecimiento
Atacando tumores con anticuerpos: 4. Blincyto
Bi-especifica celula T (BITE) especifica para celulas tumorales con antigenos den la superifice
- Resulta en mediacion de BITE con CTL que mata al tumor
Proteinas que bloquean puntos de cotejo que inactivan celulas T como tratamiento anit-cancer
- PDL-1/2: bloquea a PI3K y a CD4/8 o antigeno/MHC
- CD80/86 + CTLA4 inhiben a CD3 y AKT
Drogas que inhiben a PDL-1/2 y a CD80/86 (permiten su funcionamiento normal)
- Atezolixumab y Avelumab para PDL 1/2
- Ipilimumab para CTLA4
Vacunas sirven para inducir una respuesta ________ y contienen ________ y _________. También pueden….
- inmunológica
- antígeno (su selección correcta para combatir cancer es crítico para el diseño de una vacuna)
- adyuvante (aditivos que potencian la respuesta contra el antígeno)
Ser específicas y altamente inmunogenica, ser preventiva o terapéutica
Los tumores pueden expresar neoantigenos, que son estos?
-están ausentes en células normales
- son antígenos asociados a tumores
-están expresados a niveles más altos en cancer que en células normales
Los tumores pueden expresar antígenos germinales, que son estos?
- son expresados normalmente sólo en tejidos reproductivos, pero inducidos también en tumores como NY-ESO-1 [testiculos] y MAGE-1 [testiculos y placenta]
Porque se comenzó a desarrollar vacunas terapéuticas anti-tumorales con peptidos, ADN y ARN
- se intento inicialmente con células cancerosas irradiadas pero si éxito
-peptidos, ADN y ARN son buenos porque son derivados de tumores, estos inducen una respuesta inmunológica específica y se encuentran en etapas pre-clínicas y clínicas.
3 tipos de peptidos y sus diferencias
- Peptidos en células normales: peptidos propios normales, en MHC, no responden a células T por su tolerancia
- Peptidos Células tumorales: neopeptido generado por mutación, nuevo residuo de contacto de TCR y tiene respuesta a células T
- Peptidos en células tumorales inducidas por virus: El peptidos proviene de la condificacion de una proteína por el virus oncogenico y tiene respuesta de células T
3 tipos de terapias contra el cancer
- Terapia Génica contra cancer con CAR T cells: primero las células T son sacadas de la sangre de un paciente con un tumor de células B, luego un retrovirus codificador de anti CD19 CAR infectar a células T que son activadas con anticuerpos CD3 y CD28, el antiCD19 CAR es expresado, se pone en el paciente para mediar la actividad antitumoral.
- Vacunas con células dendriticas para estimular una respuesta antitumoral: las células dendriticas son pulsadas con antígenos tumorales, se inserta en el paciente, el antígeno tumoral es presentado a las células T tumorales específicas del paciente y finalmente se activan estas células T específicas a tumores para matar sus células
- Terapia con virus oncolitico activa al sistema inmunológico: Imlygic, droga que es una versión modificada del virus de herpes simplex que se inyecta en el tumor y promueve su destruccion, es para pacientes con melanoma
Tres técnicas para el futuro
- transferencia adoptiva de células T autologas específicas a antígenos tumorales: desarrollo de células T con antígeno-específico al tumor, creado con las células T del paciente y expandidas in vitro con el anti-CD3 y 28
- Vacunas contra neantigenos tumorales derivados de miARNs con marcos de lectura alterados
- Uso del sistema de CRISPR-Cas9 para editar el genoma: se pueden editar linfocitos T de manera que expresen un TCR contra un antígeno tumoral en tres pacientes con cancer, es seguro (por evidencia) y las células duran hasta 9 meses en pacientes y se movilizaron a la localización de los tumores.
Progresión de tratamientos contra cancer
- Surgery (removing tumor)
- Chemotherapy (kill rapidly dividing cells)
- Radiation (kill rapidly dividing cells)
- Small molecules (inhibición de conductores de oncogenes/tumores
- Inmunoterapia: Ab-based, mAbs (target tumor antigens), Bloqueo de puños de cotejo (en activación de respuesta inmune anti-tumoral), BiTEs (citotoxicidad de linfocitos T en células tumorales por biespecifucidad artificial de anticuerpos), y cell-based (vacunas con células dendriticas y CAR R cells)
