Évaluation de l'efficacité Flashcards
Quels sont les 4 éléments à considérer pour le choix de l’indication?
- Pathologie cible (maladie)
- Besoin médical non comblé (traitements existants ne répondent pas suffisamment aux besoins des patients)
- Stratégie commerciale
4.Ressources corporatives (capacités internes de l’entreprise à mener à bien le projet)
Quel est l’algorithme décisionnel (3) recommandé pour la pathologie-cible? Exemple?
- Aire thérapeutique
- Maladie
- Indication précise
1.Les médicaments du SNC (analgésiques)
2. Douleur aigüe
3. Traitement symptomatique
Le diagnostic d’une pathologie doit être basé sur quels critères reconnus et validés (6) ?
-Usage de consensus médicaux (ex: associations de spécialistes)
-Acceptables pour les agences réglementaires (FDA, etc..)
-La sévérité d’une maladie évolutive doit être clairement spécifiée: légère, modérée, sévère
-Traitement pour une première manifestation ou récidive?
-Maladie chronique ou non?
Vrai ou faux
Si une PoC a été obtenue en phase 2a, idéalement les mêmes critères diagnostiques doivent être utilisés jusqu’en phase 3?
Vrai
Quels sont les différents types de pathologie (8)?
-Subite et de courte durée (ex:AVC)
-Subite et de longue durée (ex: sclérose en plaques)
-Avec (ex: migraine, épilepsie, infection virale) ou sans prodrôme
-De manifestation progressive (ex: alzheimer)
-Chronique (ex:diabète) ou non
-Stable ou évolutive “poussées” (ex: maladie de Crohn)
-Avec ou sans symptômes
-Affectant l’espérance de vie ou non (ex:Cancer)
*prodrômes: symptômes qui servent souvent de signe d’avertissement indiquant qu’une pathologie va se manifester prochainement.
Quels sont les questions à se poser pour identifier les besoins médicaux non comblés (2)?
-Les traitements actuels sont-ils satisfaits?
-Est-ce qu’aucun traitement n’existe (ex: maladie orpheline)?
En général, sauf pour les maladies orphelines, au moins 1 traitement est déjà sur le marché, parfois plusieurs, sans oublier les versions génériques –> donc, faire un recensement extensif de la littérature (analyse de marché)
Quels sont les 4 situations possibles pour un besoin médical non comblé?
-Première molécule d’une nouvelle classe thérapeutique
-Nouvelle molécule d’une classe existante
-Nouvelle formulation d’une molécule existante (libération contrôlée, nouvelle voie d’administration)
-Version générique
Vrai ou Faux
Pour une nouvelle classe thérapeutique, il y a de la place pour plusieurs molécule semblables lorsque la maladie est chronique et sa prévalence est élevée?
Vrai
Ex: Antagonistes de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE inhibitors), Inhibiteurs pompe à protons (PPI), etc…
Pour les nouvelles molécules d’une même classe thérapeutique, quels sont les besoins à préciser (4)?
-Efficacité insuffisante
-Innocuité insuffisante
-Forme pharmaceutique peu pratique
-Nécessité de traitements combinés
Si le marché est déjà saturé, il faut des avantages autres que thérapeutiques comme…?
Formulation, thérapie combinée, isomère actif, etc…
Vrai ou faux?
Un produit peut exister ailleurs que dans le marché ciblé?
Vrai
(ex: US, et soumission 505(b)(2))
La stratégie commerciale varie selon…(4)?
-La compétition actuelle et future (analyse du marché)
-Le potentiel thérapeutique (valeur scientifique)
-La vie commerciale protégée (brevets et exclusivité conférés par les agences réglementaires ex: Hatch-Waxman Act.)
-Historique de développement (succès passés)
*Hatch-Waxman Act.
-Faciliter l’approbation des médicaments génériques
-Extension des brevets pour les médicaments innovants
-Périodes d’exclusivité
-Certifications de brevets
Stratégie commerciale
3 points à considéré lors d’une analyse de marché actuel?
Taille, évolution, compétition
Ex: maladie rare = petite taille de marché
Stratégie commerciale
Méga-Marchés vs Marchés niches
Méga-marchés: plusieurs traitements déjà disponibles, mais % de marché potentiel toujours attrayant pour l’entrée de nouveaux traitements notamment avec les biologiques.
Marchés niches: Bcp plus petits, mais plus exclusifs, de plus en plus ciblés par l’industrie pharmaceutique, souvent moins compétitifs.
Ex: colite ulcéreuse, tumeurs cérébrales, sclérose en plaque, maladie orphelines
Stratégie commerciale
Potentiel primaire vs potentiel secondaire?
Potentiel primaire: Expansion de l’utilisation d’un médicament dans son indication d’origine, en couvrant différents stades de sévérité, en devenant un traitement de première ligne ou en entrant dans une utilisation préventive.
-Se base sur l’indication ciblée
Peut s’élargir pour:
-Adresser tous les stades de sévérité avec ou sans augmentation de la dose
-Devenir traitement de première intention
-Inclure la prévention primaire
Potentiel secondaire: Découverte d’usages supplémentaires pour un médicament, soit comme ajout à un traitement combiné, soit pour d’autres indications thérapeutiques qui peuvent ou non être liées à la maladie d’origine.
Utilisation d’un médicament au-delà de son indication primaire.
-Comme ajout dans un traitement combiné
-Pour des indications additionnelles reliés ou non à la première
Ex: Minoxidil: hypertension -> Alopécie, Amitryptiline: dépression -> migraine/douleur, Thalidomide: antinauséeux -> cancer
Quelles sont les 3 ressources corporatives nécessaires?
Ressources intellectuelles: types de chercheurs, expertises, accès à des leaders d’opinion
Ressources matérielles: laboratoires, équipement, usine de fabrication
Ressources financières
Regarder aussi si une propriété intellectuel est disponible: brevet ou Hatch-Waxman Act
La nature du paramètre clinique peut varier selon (2)….?
- La pathologie concernée (objectif thérapeutique visé)
- L’objectif de l’essai (critère clinique choisi)
Quelles sont les 6 catégories se rattachant à nature du paramètre clinique?
- Événements cliniques
- Critères composites
- Durée
- Échelles et scores
- Mesures quantitatives
- Binarisation
La nature du paramètre clinique détermine: _______ et _______
Le plan d’analyse statistique et la puissance de l’étude
Quelle est la définition du paramètre clinique: Événement clinique?
Recensement des patients qui présentent un événement clinique prédéfini, ce qui permet d’estimer la fréquence de survenue de l’événement ou le risque.
Ex: Infarctus du myocarde
Variable binaire: présence ou absence de l’événement
Quels sont les avantages du paramètre clinique: Événement clinique?
-Mesure objective facilement mesurable
-Souvent un impact direct et significatif sur la santé des patients, ce qui les rend pertinents pour l’évaluation des traitements.
Quels sont les désavantages du paramètre clinique: Événement clinique?
-Une définition précise de l’événement est essentielle (ex: infarctus myocarde: ECG, prélèvement sanguins, rayon X, etc.)
-La performance diagnostique de la procédure utilisée pour détecter la survenue de l’événement clinique peut avoir un impact sur la mesure de l’effet du traitement.
Sensibilité (pour éviter tout biais de mesure)
Spécificité (pour ajouter de la puissance à la comparaison)
Événements cliniques
Dans quels cas on justifie souvent l’utilisation d’un paramètre substitut?
Lorsque les événements sont rares ou la durée peut être longue avant qu’on observe l’événement (fracture, décès)
Sensibilité vs Spécificité?
La sensibilité d’un test ou d’une procédure diagnostique correspond à la capacité à DÉTECTER CORRECTEMENT un événement clinique chez les individus qui présentent cet événement. Un test avec une bonne sensibilité minimise le risque de faux négatifs, c’est-à-dire de cas où l’événement clinique réel n’est pas détecté.
La spécificité d’un test ou d’une procédure diagnostique correspond à la capacité à ÉVITER LES FAUX POSITIFS, c’est-à-dire à ne pas identifier un événement clinique là où il n’existe pas réellement. Un test avec une bonne spécificité minimise le risque de faux positifs.
Quelle est la définition du paramètre clinique: critères composites?
Un critère qui prend en considération simultanément plusieurs événements cliniques pour augmenter les chances d’observer ces événements.
Un patient sera considéré positif dès qu’il subit UN des événement.
Avantages du paramètre clinique: critères composites?
-Permet d’augmenter l’efficacité d’un essai en capturant une gamme plus large de résultat
-Permet de mieux évaluer la balance bénéfice vs risque
-Permet de combiner des issus cliniques solides avec des critères substituts, ce qui augmente la puissance de l’étude (les mesures de biomarqueurs sont plus faciles à obtenir) donc, études + petites et + rapides.
Désavantages du paramètre clinique: critères composites?
- Hétérogénéité des composantes du critère composite (exemple: avec les événements cardiovasculaires majeurs MACE)
Les MACE incluent généralement :
Infarctus du myocarde (IM)
Accident vasculaire cérébral (AVC)
Décès cardiovasculaire
Revascularisation (chirurgie ou angioplastie pour restaurer le flux sanguin)
Ces événements ont des niveaux de gravité différents et peuvent avoir des mécanismes physiopathologiques distincts, ce qui rend difficile l’interprétation des résultats globaux.
- Plusieurs occurrences ne sont comptées qu’une fois par patient.
Exemple: Événements coronariens mortels (n=22), Événements non-mortels infarctus (n=20), Critères composite (n=38)… 42>38, un même patient peut avoir les 2 événements, mais il est compté 1 seul fois pour le critère composite. - Interprétation délicate: le même poids est donné pour décès ou infarctus ou nécessité de revascularisation
Nature du paramètre clinique: Durée
Nomme 3 situations où la durée peut être utilisée comme paramètre d’efficacité
-Augmenter la durée de survie
-Augmenter le délai de survenue d’un événement clinique
-Diminuer la durée des symptômes ou de la maladie
Nature du paramètre clinique: Durée
Avantage?
Utilisé surtout pour le décompte des hospitalisations ou des décès (événements enregistrés de manière fiable et accessible)
Nature du paramètre clinique: Durée
Désavantages (3)?
-Analyse statistique plus délicate (distribution asymétrique, durée de suivi variable, censure des données)
-Nécessite de connaître le moment de survenue de l’événement avec suffisamment de précision et d’exactitude, donc nécessité de mesures ou visites fréquentes (attention: journal d’un patient souvent non fiable, car oubli d’écrire les infos)
-S’avère plus facile d’évaluer la proportion de patients guéris
Quelle est la définition du paramètre clinique: échelle?
Mesure de l’intensité d’un phénomène clinique (ex: intensité symptômes, douleur)
Échelle de stades, classes ou grades qui dicte la gravité de la maladie ou l’intensité d’un symptôme
Chaque classe = chiffre ou qualificatif pour indiquer la relation entre les classes (ex: 0 à 6 ou bénin,moyen,sévère,aggravé)
Nature du paramètre clinique: échelle
Quels sont les avantages (2)?
-Quantifier numériquement des phénomènes qui ne se caractérisent pas par une dimension physique (qualificatif)
-Souvent standardisée
Nature du paramètre clinique: échelle
Quels sont les désavantages (3)?
-Mesures qualitatives ordinales (nécessitent un test du chi-2 pour s’assurer que la distribution des observations a une distance constante entre les catégories)
-Évaluation repose bcp sur le jugement clinique du médecin (subjectif)
-Le jugement clinique du médecin varie selon les écoles de formation/régions géographiques –> donc bcp de variabilité dans les études multicentriques
Quelle est la définition de la nature du paramètre clinique: Score?
-Mesurer des phénomènes multidimensionnels
-Un certain nombre d’items analysant les différentes composantes du processus étudié sont cotés puis additionnées afin d’obtenir un score global.
-Les scores sont souvent établis à partir d’études pronostiques
-Les items = facteurs associés au pronostic
-Nbr de points alloués par item est proportionnel à son importance dans le pronostique
Nature du paramètre clinique: Score
Avantages?
-En 1 seul nombre ça représente la totalité des dimensions envisagés
-Outil simplifié pour la prédiction du risque
Nature du paramètre clinique: Score
Désavantages?
-Peut introduire une certaine subjectivité selon les questions posées ou les réponses interprétées
-Pas nécessairement proportionnel (ex: score de 1 à 2 n’est peut être pas équivalent à un passage de 19 à 20)
Échelle vs score?
Échelle: utilisée pour mesurer des perceptions subjectives, avec des points de références sur une plage définie.
Score: Valeur numérique dérivée de réponses à une série de questions offrant une mesure de l’état clinique
Quelles sont les similitudes (4)?
Objectif: Évaluer l’état de santé des patients et l’impact des traitements.
Standardisation: Les deux méthodes sont standardisées ce qui permet des comparaisons entre études et populations.
Réponse quantitative: Résultats quantifiables qui peuvent être analysés statistiquement.
Évaluation longitudinale: Utilisé pour suivre les patients au fil du temps et mesurer les changements dans leur état de santé.
Définition de la nature du paramètre clinique: Mesure quantitative
Variables quantitatives liées directement à un processus physiologique/biologique qui peuvent être utilisées comme paramètre clinique:
-Paramètres biologiques (ex: température, charge virale, taux de glucose)
-Épreuve fonctionnelle (ex: périmètre de marche, débit expiratoire forcé)
Nature du paramètre clinique: Mesure quantitative
Comment se mesure l’effet du traitement (2)?
-La différence entre les valeurs moyennes de 2 groupes mesurées en fin d’essai (si les valeurs de bases sont très similaires, très rare)
Sinon,
-Les moyennes des changement individuels observés entre le début et la fin de l’essai pour chacun des 2 groupes.
Nature du paramètre clinique: Mesure quantitative
Avantages?
-Mesures répétées: offre une meilleure évaluation de l’évolution d’une maladie ou de la réponse à un traitement.
-Sensibilité plus grandes vs données discrètes (oui/non, absent/présent): (nécessite moins de patients)
Nature du paramètre clinique: Mesure quantitative
Désavantages?
-Risque accru d’obtenir une différence statistiquement significative mais de faible ampleur (solution: binarisation)
Nature du paramètre clinique: Binarisation
Définition?
Facilite l’interprétation clinique en transformant un résultat en termes de succès ou d’échec thérapeutique
Les effets mesures par des scores, échelles pou variables continues sont transformés en variable binaire selon une valeur seuil établie déterminée à l’avance dans le protocole.
Nature du paramètre clinique: Binarisation
Avantages?
Permet de séparer les proportions de patients qui répondent ou non selon un critère prédéfini
(ex: amélioration de x% du critère)
Nature du paramètre clinique: Binarisation
Désavantages?
-Les seuils choisis sont rarement les mêmes d’une étude à l’autre, donc comparaison difficile
-Perte de puissance
Cette situation décrit l’utilisation de quel paramètre clinique?
- Événements cliniques
- Critères composites
- Durée
- Échelles et scores
- Mesures quantitatives
- Binarisation
“Une étude sur l’effet d’un nouveau médicament anticoagulant sur la réduction des crises cardiaques et des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.”
1.Événements cliniques
Cette situation décrit l’utilisation de quel paramètre clinique?
“Une étude sur un vaccin contre la covid-19 mesurant la combinaison de l’infection symptomatique, de l’hospitalisation et du décès”
- Critères composites
Cette situation décrit l’utilisation de quel paramètre clinique?
“Une étude mesurant la duré de survie sans récidive chez les patients atteints de cancer du sein après un traitement de par chimiothérapie”
- Durée
Cette situation décrit l’utilisation de quel paramètre clinique?
“Une étude utilisant l’échelle de Karnofsky pour évaluer l’état fonctionnel des patients atteints de cancer au cours d’une chimiothérapie”
4.Échelle et score
Cette situation décrit l’utilisation de quel paramètre clinique?
“Une étude mesurant la taille de la tumeur chez des patients atteints de cancer du poumon à l’aide de scans CT après un traitement par radiographie”
5.Mesures quantitatives
Cette situation décrit l’utilisation de quel paramètre clinique?
“Une étude identifiant les patients répondeurs en fonction de la réduction de la douleur après un traitement par analgésiques”
6.Binarisation
Objectif thérapeutique vs critère clinique?
Le critère clinique est fondé sur un paramètre d’efficacité choisi en fonction de l’objectif thérapeutique d’un traitement et dont le changement indique un bénéfice clinique.
Critère clinique = clinical endpoint = issue clinique = critère d’efficacité = critère de jugement = la différence jugée cliniquement significative.
Nommez le paramètre d’efficacité, le critère d’efficacité et l’objectif thérapeutique pour chacune de ces indications.
Ostéoporose
Paramètre d’efficacité: Nombre de patients avec nouvelles fractures
Critère d’efficacité: Diminution de la proportion de patients ayant des nouvelles fractures
L’objectif thérapeutique: Réduire le risque de nouvelles fractures POUR améliorer la mobilité et la qualité de vie
Nommez le paramètre d’efficacité, le critère d’efficacité et l’objectif thérapeutique pour chacune de ces indications.
Cancer
Paramètre d’efficacité: Réduction de la taille de la tumeur mesurée par imagerie
Critère d’efficacité: Temps de survie après le début du traitement
L’objectif thérapeutique: Éliminer ou réduire la masse tumorale POUR prolonger la vie des patients
Nommez le paramètre d’efficacité, le critère d’efficacité et l’objectif thérapeutique pour chacune de ces indications.
Hypertension
Paramètre d’efficacité: Réduction de la pression artérielle
Critère d’efficacité: Réduction de l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs
L’objectif thérapeutique: Abaisser la pression artérielle POUR prévenir les complications cardiovasculaires graves et prolonger la vie des patients.
Qu’entend-on par bénéfice clinique?
-Bénéfice auprès du patient
-Questionnaire de qualité de vie
ou
-Effet cliniquement significatif ou statistiquement significatif
-Différence statistique suffisamment importante pour que le médecin considère que c’est cliniquement significatif
EXAMEN
Quels sont les 4 types d’objectifs thérapeutique?
-Guérison
-Prévention (primaire ou secondaire)
-Symptomatologique (étude des symptômes)
-Amélioration de la qualité de vie
Objectif de guérison
Situation clinique = Pathologie aiguë spontanément résolutive
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: Accélérer la résolution
Critère clinique: Diminution de la durée de la maladie
Objectif de guérison
Situation clinique = Pathologie aiguë résolutive pouvant se compliquer
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: éviter la survenue des complications
Critère clinique: Diminution de la fréquence des complications
Objectif de guérison
Situation clinique = Pathologie non spontanément résolutive, mais pouvant être guérie
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: Guérir la maladie
Critère clinique: Augmentation du taux de guérison
Objectif de prévention
Situation clinique = situation à risque
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: Prévention primaire de l’apparition d’un événement clinique
Critère clinique: Retarder ou diminuer la fréquence des événements
Objectif de prévention
Situation clinique = prévention secondaire
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: Prévenir les récidives au sens large
Critère clinique: Retarder ou diminuer la fréquence des récidives
Objectif de prévention
Situation clinique = maladie chronique
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: Prévenir les complications
Critère clinique: Retarder ou diminuer la fréquence des complications
Objectifs symptomatologiques et qualité de vie
Situation clinique = Maladie chronique ou aiguë, évolutive ou spontanément résolutive
Nomme l’objectif thérapeutique et le critère clinique
Objectif thérapeutique: Traitements symptomatiques
Critère clinique: Supprimer ou diminuer l’intensité des symptômes, amélioration de la qualité de vie
Objectifs symptomatologiques et qualité de vie
Situation clinique = Traitement palliatif
Objectif thérapeutique: Traitement symptomatique
Critère clinique: Amélioration de la qualité de vie
Classification des paramètres d’efficacité (niveau d’évidence clinique)
Quelles sont les 3 classes pour évaluer l’efficacité d’un nouveau traitement?
1.Biomarqueurs
2.Biomarqueurs substituts “surrogate endpoint” : Sous-ensemble de biomarqueurs qui sont vaidé comme substitus (ex: tension artérielle)
3.Réponses cliniques “ clinical outcome endpoint”: comme le patient se sent, fonctionne ou survit”
Vrai ou faux, les biomarqueurs sont considérés comme de critères de jugement intermédiaires puisqu’ils ne correspondent pas directement à un objectif thérapeutique et documentent plutôt les mécanismes d’action des Rx?
Vrai, ils ne constituent pas une preuve direct d’efficacité
Vrai ou faux, un biomarqueur fortement lié au mécanisme d’action du Rx ET au processus physiopathologique de la maladie est forcément un paramètre substitut?
FAUX
Qu’est-ce qu’un paramètre substitut?
Un examen de labo ou un signe physique utilisé à la place d’une réponse clinique pour évaluer l’efficacité d’un traitement.
Un test diagnostique de l’effet du traitement sur le critère clinique :
-La valeur prédictive doit être validée (sensibilité , spécificité)
-Doit être facilement disponible et facilement mesurable (rarement le cas)
Objectifs des études sur la maladie ciblée (2)?
Établir une corrélation entre diagnostique et pronostic (Prévision faite par le médecin sur l’évolution de la maladie
Élucider le mécanisme patho-physiologique de la maladie
Objectifs des études non-clinique (2) ?
Confirmer l’activité pharmacologique in-vivo
Explorer la relation concentration-effet chez l’animal
Objectifs études phases 1 et 2?
Démontrer l’activité pharmacologique chez l’humain
Définir la relation dose ou centration-effet
Objectifs (4) phase 3?
Stratifier les groupes de patient
Assurer le suivi des patients (adhérance et innocuité au traitement)
Servir de base pour une analyse intérimaire (temporaire) de la réponse au traitement
Servir de base pour une approbation réglementaire conditionnelle
Objectifs phase 4?
-Établir de nouvelles indications pour des Rx déjà approuvés
-Servir de base pour approbation réglementaire de changements de formulation ou des génériques
Objectifs de la pratique clinique?
-Établir le diagostique et le pronostic
-Guider le choix du traitement
-Suivre la réponse au traitement
Selon Prentice, quelles sont les 2 conditions essentielles pour valider un biomarqueur?
-Le biomarqueur est corrélé avec l’issue clinique
-Le biomarqueur capte entièrement l’effet net (effet placebo - effet traitement) de l’intervention sur le critère clinique d’efficacité
La qualité de l’information obtenue par la variable de substitution dépend de 3 facteurs, lesquels?
-La plausibilité biologique de la relation
-Les études épidémiologiques expérimentales démontrent la capacité de prédiction de la variable de substitution pour le résultat clinique
-Les résultats d’essais cliniques démontre que le traitement a des effets correspondant sur la variable de substitution et sur le résultat clinique
Classification BEST?
