Etude Thérapeutique

Question 1

Randomisation par bloc

Answer 1

Chaque bras inclut autant de patients, homogénéise la répartition temporelle des patients.
/!\ L’investigateur peut deviner le trt du dernier patient (Rq de biais de sélection et de suivi) → NE doit PAS connaitre la taille des blocs.

Question 2

Clause ambivalence

Answer 2

Chaque patient doit pouvoir recevoir potentiellement les 2 trt (ne pas avoir de CI aux 2 trt).

Question 3

Critère composite

Answer 3

Association de critères de jugements analysé comme un seul critère.

→ Avantages :

• Permet de sensibiliser la recherche d’un effet en augmentant la fréquence de survenue du critère de jugement principal.
• Donc permet d’augmenter la puissance statistique, diminuer le nombre de sujets nécessaires, la durée et le coût de l’étude.
• Correspond à une situation clinique réelle.
• Permet d’éviter les biais de classement.
• Permet de regrouper des facteurs d’efficacité et de tolérance, et donc d’évaluer la balance bénéfice-risque.

→ Inconvénients :

• Risque d’instaurer un biais si les sous-critères sont de gravité ou de fréquence différente.
• Peut rendre l’interprétation des résultats difficiles ainsi que la comparaison avec les autres études.

Question 4

Variables Qualitative VS Quantitative

Answer 4

Variable QUANTI : continu - exprimé par médiane, moyenne - (infinité de valeur, ex : gly) ou discrète - svt exprimée en % - (valeur finie, ex : nbre de cig).

Variable QUALI = CATEGORIELLE :

• Binaire (oui/non)
• Ordinale (stade Kr, échelle OMS)

/!\ Si CJP = Favo/défavo → Variable binaire, mais son évaluation peut se faire de manière ordinale (favo = stade 1/2 et défavorable = stade 3/4).

Question 5

Tests statistiques

Answer 5

Test Chi² = comparaison variables QUALI
Test Student = Comparaison variables QUANTI
Régression logistique = usée dans analyses multivariées (recherche une association entre variables)

Question 6

Quartiles

Answer 6

Q1 = + petite valeur de la série telle qu'au moins 25% des données soient ≤ à Q1
Q3 = + petite valeur de la série telle qu'au moins 75% des données soient ≤ à Q3

Question 7

RR et %

Answer 7

RR = 1,40 → Augmentation de 40% d’un groupe par rapport à l’autre

Question 8

Différents types de biais

Answer 8

⇒ Biais de sélection = groupes constitués ne sont pas initialement comparables → Randomisation

1. Biais d'attrition = patients inclus mais non analysés (perdus de vue, erreur protocole)  → Prendre en compte les perdus de vue (faire une analyse ITT?)
2. Biais de recrutement : lié aux modalités de sélection de l'échantillon
3. Effet-centre et effet-temps : dus à des différences en fonction du centre ou du moment où le patient est recruté

⇒ Biais classement = biais évaluation = erreur dans l’évaluation de critères de jugement, patient mal catégorisé (Rq + élevé si médecin connait le trt administré → Double aveugle)
Sous type de biais = biais de mémorisation.
1. Biais de suivi (= de performance) = les 2 groupes sont suivis ≠ment → Double aveugle
2. Biais d’évaluation : du à des variations dans l’évaluation de la variable étudiée (différence inter et intra enquêteurs)
3. Biais de réalisation : différence dans la prise en charge des patients.
⇒ Contrôle : Par la définition précise d’un critère de jugmenent unique, simple, standardisé, reproductible. / Par un suivi identique de tous les patients : maintien de l’aveugle tout au long de l’étude. / Par une prise en charge identique de tous les patients : utilisation d’un comité d’adjudication, de questionnaires standardisés, d’évaluateurs indépendants et formés.

/!\ Le biais de vérification concerne les études diagnostiques
/!\ Le biais de mémorisationconcerne les études cas-témoins
/!\ Le biais deconfusion concerne (aussi?) les études observationnelles (cas-témoins et exposés-non exposés)

Question 9

ITT VS PP

Answer 9

Etude supériorité → ITT
Etude équivalence ou infériorité → PP

/!\ Si étude de supériorité avec étude de la tolérance : le per protocole permet de mieux se rendre compte des réels effets néfastes su traitement (dont PP justifié si étude supériorité avec étude de TOLERANCE)

Question 10

Taux de perdus de vue acceptable ?

Answer 10

Jusqu’à 10% !

Question 11

P = 1 - B

Answer 11

P = Proba de rejeter hypothèse nulle
B = Proba de conclure à hypothèse nulle

/!\ Si hypothèse nulle rejetée (≠ce significative retrouvée) alors à priori l’étude ne manque pas de puissance

Question 12

Niveau de preuve et Grade

Answer 12

Grade A = Niveau 1

• Essai comparatif randomisé de forte puissance
• Méta-analyse d’essai comparatif randomisé

Grade B = Niveau 2

• Essai comparatif randomisé faible puissance
• Essai comparatif non randomisé bien menées
• Etude Cohorte

Grade C =
→ Niveau 3 = étude K-T
→ Niveau 4 = Etude comparative avec biais +++, étude rétrospectives, séries de K, étude épidémiologique descriptive

Question 13

Les ≠ méthodes de randomisation ?

Answer 13

Les méthodes de randomisation :
→ La randomisation par alternance et par jour de la semaine sont à éviter : elles sont prévisibles (la clause d’ignorance n’est donc pas respectée) et exposent à un biais de sélection.
→ La randomisation déséquilibrée est utilisée dans les études cas-témoins lorsque les cas sont rares (ex: 2 témoins pour 1cas : permet daugmenter la puissance de l’étude)
→ La randomisation simple consiste à tirer au sort, pour chaque inclus, un nombre entre 0 et 1, et lui attribuer le traitement A si ce nombre est inférieur à p, et B sinon (facile à mettre en oeuvre, garantit l’imprévisibilité de l’attribution des traitements MAIS risque de groupes déséquilibrés, d’autant plus que la taille de l’essai est faible).
→ randomisation équilibrée (ou par bloc de permutation) : assure l’équirépartition des malades dans chaque groupe.
→ La randomisation en cluster consiste à attribuer aléatoirement le traitement à l’essai à un groupe (=cluster) de participantsplutôt qu’aux participants eux-mêmes.
→ La randomisation en bloc consiste à réaliser un tirage au sort sur des blocs de malades (dont la taille doit être paire !), assurant à la fin de chaque bloc l’équi-répartition des malades entre les deux groupes de traitement.

Question 14

Clause d’ignorance : késako ?

Answer 14

Fait de ne pas révéler à un patient le médicament qu’il va recevoir dans un essai thérapeutique, et pour un médecin qui inclut un patient dans un essai, de ne pas savoir quel traitement ce patient va recevoir. Sinon, l’inclusion des patients dans l’essai risque d’être influencée par la conviction intime du médecin de l’efficacité de l’un ou l’autre traitement réellement efficace. Le tirage au sort respecte la clause d’ignorance

Question 15

Objectif d’une randomisation et caractéristiques idéales ?

Answer 15

Objectifs d’une randomisation bien menée :

• Garantir la comparabilité initialedes groupes = groupes homogènes.
• Garantir la représentativité de l’échantillon = diminue les biais de sélection.
• Assurer une répartition équitable des facteurs de confusion potentiels.

Caractéristiques de la randomisation idéale :

• Imprévisible, aléatoire, secrète, équilibrée.
• Centralisée et indépendante des centres = doit être la même dans tous les centres en cas d’études multicentriques.
• Respecter la clause d’ignorance (Assignation secrète)
• Réalisée au moment opportun
• Médicaments préparés en pharmacie
• Modalités adaptée à l’objet et la question, notamment :
  
  • Si multicentrique : stratifiée sur les centres
  • Si analyse en sous-groupe : stratifiée sur les facteurs de confusion

Question 16

Analyse en ITT VS en PP ?

Answer 16

→ L’analyse en intention de traiter est l’analyse préférentielle des essais thérapeutiques de supériorité :

• c’est la méthode la plus conservatrice (= celle qui évite le plus de biais).
• elle évite le biais d’attrition en conservant la comparabilité initiale des groupes, issue de la randomisation.
• c’est l’hypothèse du biais maximum : tous les perdus de vus sont considérés comme ayant non répondus au traitement.elle sous-estime l’efficacité réelle du traitement et donc renforce le niveau de preuve d’une différence si elle existe.

→ L’analyse en per protocole est justifiée dans 3situations :

• les essais de non-infériorité.
• l’évaluation de la tolérance à un traitement.
• les essais dans le domaine de la cancérologie.

Question 17

ITT : mise en place d’une stratégie de gestion des données manquantes ?

Answer 17

L’analyse en intention de traiterconsiste à analyser l’ensemble des patients randomisés. DONC : quelle valeur attribuer aux patients ayant une donnée manquante ?

⇒ Il faut mettre en place une stratégie de gestion des données manquantes.
Ex: méthode”last observation carried forward” : si un patient ne se présente pas à l’évaluation finale, on utilise les résultats de l’évaluation précédente.

Question 18

Tableau des caractéristiques des patients de l’étude : interprétation ?

Answer 18

Caractéristiques des patients de l’étude (svt tableau 1) : permet de vérifier que les groupes issus de la randomisation sont comparables.

/!\ La validité externe concerne l’applicabilité des résultats à la pratique clinique. Cette applicabilité dépend notamment des caractéristiques de la population de l’étude.

En cas de résultats non significatifs (p>0,05), 3 hypothèses à évoquer :

• Défaut de puissance de l’étude : il existe peut-être une différence mais la puissance de l’étude est insuffisante pour la montrer.
• Présence de biais.
• Absence de différence significative réelle.

/!\
Le fait que les p soient supérieurs à 0,05 permet de dire qu’aucune différence significative n’a été constatée entre les 2 groupes. ATTENTION, cela ne permet pas de conclure que les groupes sont comparables. /!\

Question 19

Degré de signification “p” ?

Answer 19

Degré de signification “p” =Risque de se tromper lorsque l’on conclut à une différence dans un test statistique, la plupart des tests étant construits pour mettre en évidence une différence.

Le risque d’erreur considéré comme acceptable est le seuil de signification.

Classiquement, le risque d’erreur acceptable est inférieur à 5 %. Donc, si p < 0,05, on a moins de 5 % de chances de se tromper en concluant à une différence, on dit que la différence est significative. Pour p = 0,05, si on répétait cent fois l’expérience, on pourrait trouver une différence significative cinq fois par hasard.

Question 20

Validité externe VS Validité interne ?

Answer 20

⇒ La validité externe est l’applicabilité (l’extrapolation) des résultats en pratique. Elle dépend :

• des caractéristiques des patients et de l’endroit où l’étude est réalisée
• de la possibilité d’appliquer l’intervention dans son contexte de soins.

⇒ La validité interne :C’est la validité méthodologique des résultats obtenus. Elle s’évalue en 3 points :

• Vérifier l’absence de biais majeurs.
• Vérifier que les résultats soient statistiquement significatifs.
• Vérifier que la méthodologie soit correcte et adaptée à la question posée (randomisation, double aveugle, …)

Question 21

Risque relatif (RR) / Réduction absolue du risque (RAR) / Réduction relative du risque (RRR) / Number Needed to Treat (NNT)

Answer 21

Risque relatif (RR) / Réduction absolue du risque (RAR) / Réduction relative du risque (RRR)

Soit A : fréquence de survenue en % du critère principal dans l’un des deux groupes (ex : groupe placebo).
Soit B : fréquence de survenue en % du critère principal dans l’autre groupe (ex : groupe clopidogrel).

Cela nous donne :
 → RR = B/A
 → RAR = A-B
 → RRR = (A-B)/A
Ces deux valeurs (RAR et RRR) permettent de donner en terme plus clinique l'intérêt du nouveau traitement.

Number Needed to Treat (NNT) = C’est le nombre de sujets qu’il faut traiter pour éviter la survenue d’UN événement.
→ NNT = 1/RAR = 1/(A-B), avec A et B en % !

Ex : NNT = 1/(6,5-4,5) = 1/0,02 = 50
= Cela signifie qu’il faut traiter 50 patients pour éviter la survenue d’UN événement.

Question 22

Diagramme de flux

Answer 22

Le diagramme de flux ou flow-chart : Il obéit au consortium du groupe CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).

Ce document est destiné à améliorer la rédaction et la transparence des essais randomisés contrôlés.

Diagramme de flux :

• Permet de représenter graphiquement les effectifs de chacun des groupes.
• Permet de vérifier le nombre de perdus de vue.
• Permet d’évaluer la validité interne : si trop de perdus de vue = peut refléter une mauvaise méthodologie, de mauvais critères d’inclusion ou d’exclusion…
• Permet d’évaluer la validité externe : si trop de perdus de vue = biais d’attrition et mauvaise applicabilité des résultats.

Question 23

Diagramme de Forest

Answer 23

Diagramme de Forest :

= C’est une représentation graphique des valeurs d’Odds Ratio ou de Risque Relatif, utilisé dans les études épidémiologiques.

• Il permet de comparer les résultats issus de différentes études qui abordent la même question ou les résultats entre 2 groupes différents
• La colonne de gauche liste le nom des études ou le nom des évènements étudiés
• Les résultats sont représentés par un carré. La taille du carré est proportionnel au nombre de patients.
• La ligne horizontale (tranversant chaque carré) représente l’intervalle de confiance.
• Une ligne verticale représentant l’absence d’effet est aussi représentée en trait plein. Si un intervalle de confiance d’une étude individuelle croise cette ligne, cela signifie qu’il n’y a pas de différence entre les deux groupes considérés.

Question 24

Analyses de survie

Answer 24

La figure 2 est une représentation graphique de l’analyse de Kaplan-Meier montrant les taux cumulés d’événements du critère de jugement principal au cours du temps. Ici, on n’évalue pas la fonction de survie mais la fonction d’apparition des événements. La courbe de Kaplan-Meier est une analyse descriptive !RAPPEL :

→ Analyse descriptive :

• Courbe de Kaplan-Meier : Prend en compte tous les patients quelque soit le recul depuis le début. On évalue la fonction de survie à chaque événement (ex : décès).
• Courbe de survie actuarielle :Prend en compte tous les patients quelque soit le recul depuis le début. On évalue la fonction de survie à intervalle fixe (ex : tous les mois).

→ Analyse univariée :

• Pour comparer deux courbes de Kaplan-Meier : Test du Log Rank.
• Pour comparer deux courbes de survie actuarielle : Modèle de Cox.
• Remarque : l’analyse univariée présente les résultats “bruts”. Elle ne prend pas en compte les facteurs de confusion potentiels.

→ Analyse multivariée :

• Modèle de Cox.
• Elle ajuste les résultats sur les facteurs de confusion potentiels.
• Elle permet de définir des facteurs pronostiques indépendants (= qui restent significatifs après ajustement sur les facteur de confusion).

Question 25

Score de propension

Answer 25

Score de propension :

• Il permet detransformer une étude observationnelle (= non randomisée)en une étude comparative.
• Le score de propension (propensity score) est la probabilité qu’un patient reçoive un traitement donné en fonction ses caractéristiques initiales.
• A partir des différents facteurs de confusions potentiels disponibles, on calcule donc, par des modèles logistiques le plus souvent, pour chaque patient un score unique traduisant la probabilité qu’avait ce patient de recevoir l’un ou l’autre des traitements.
• On considère alors que les patients ayant le même score de propension ont le même profil de facteurs de confusion, qu’ils peuvent être comparés comme s’ils avaient reçu le traitement par randomisation… et donc conclure que le traitement est la cause de la divergence d’évolution ; comme pour les essais cliniques randomisés

En d’autres termes :

• L’analyse par un score de propension est une méthode d’ajustement qui consiste à évaluer la probabilité d’un patient de recevoir le traitement évalué en fonction de ses caractéristiques initiales.
• L’appariement de chaque sujet traité à un sujet non traité ayant un score de propension identique ou proche aboutit à la constitution de deux groupes de sujets ayant des caractéristiques comparables et entre lesquels le critère de jugement peut être comparé.
• L’analyse par un score de propension est donc une méthode d’ajustement a posteriori pour les situations cliniques où les essais randomisés sont difficilement réalisables du fait de contraintes économiques ou organisationnelles.

Question 26

Utilisation d’un placebo

Answer 26

L’utilisation du placebo est licite :

• Lorsqu’il n’existe pas de traitement de référence (sinon éthique à revoir).
• Lorsqu’il n’entraine pas de perte de chance pour le patient.

Utile dans les essai de SUPERIORITE (inutile si non-infériorité)

Question 27

Critères d’inclusion et d’exlusion : intérêts et constitution

Answer 27

Intérêts :

• Permettent d’obtenir une population homogène, représentative de la population cible.
• Permettent de limiter les facteurs de confusion, responsables d’événements sans lien avec le critère principal.
• Permettent de limiter les biais (Selection / Confusion), d’augmenter la validité interne puis externe de l’étude.

Critères d’inclusion sont constitués par :

• La définition précise de la population cible de l’étude = personnes présentant les définitions de la maladie.
• Les indication thérapeutiques futures du traitement à l’essai.
• Les critères évidents : personnes majeures, ayant donné leur consentement…

Critères d’exclusionsont constitués par :

• Les personnes ne rentrant pas dans le cadre de la population cible, avec des facteurs de confusion majeurs.
• Les personnes présentant des contre-indications au traitement à l’essai.

Question 28

Essai de non-infériorité et essai d’équivalence

Answer 28

Objectif : Montrer que A est non inférieur à B (non-infériorité) ou que A = B (équivalence) sur le plan de l’efficacité.
Pour cela, il est nécessaire que le traitement de référence ait fait preuve de son efficacité au préalable. Il nécessaire que le traitement à l’essai apporte un avantage sur le plan de la tolérance-toxicité ou un moindre coût.

Intérêt : Evite un essai de supériorité lorsque la différence attendue est faible. Utile si le traitement de référence est difficilement dépassable en terme d’efficacité.

Analyse : Peut se faire en intention de traitermais le per protocole est égalementjustifié : cela augmente la probabilité de trouver une différence si elle existe, et donc renforce la non-infériorité si le résultat est négatif.

Interprétation :

• Notion de marge conservatrice de non-infériorité et de bornes d’équivalence :
  
  • Ce sont les valeurs à ne pas dépasser pour considérer le traitement comme non-inférieur ou équivalent.
  • Ces valeurs sont le plus souvent définies à partir d’études antérieures.
• Pour prouver la non infériorité : Il faut que la borne supérieure de l’IC à 95% soit inférieur au seuil fixé.
• Pour prouver l’équivalence : il faut que la différence et l’ensemble de l’IC à 95% soit compris entre les bornes d’équivalence.

Question 29

L’objectif d’une étude : définition

Answer 29

L’objectif d’une étude se compose des éléments PICO.
P = Population cible
I = Intervention à l’étude
C = Element de comparaison
O = Outcome = Critère de jugement principal

Question 30

Trois intérêts de la randomisation par stratification

Answer 30

Trois intérêts de la randomisation par stratification:
⇒ Répartition équilibrée d’un facteur entre les différents groupes de l’étude
⇒ Elimine l’effet centre si l’essai est multicentrique
⇒ Permet de renforcer la validité interne d’une analyse en sous groupe sur le facteur de stratification car cela montre que l’analyse était prévu à priori

Question 31

Conclusion sur les critères de jugement secondaires

Answer 31

La tolérance (donc la sécurité si l’étude traite d’une chirurgie ) est le seul critère de jugement secondaire sur lequel on peut tirer une conclusion.
Les autres critères de jugement secondaires nous aident juste à nous orienter pour d’éventuelles études ultérieures : on ne pourra donc pas conclure sur eux.

Question 32

Conséquence de la non inclusion de tous les patients dans l’analyse principale

Answer 32

Les conséquences sont :

• Perte de comparabilité initiale entre les 2 groupes.
• Perte de puissance de l’étude : diminue la probabilité de mettre en évidence une différence si elle existe.
• Risque d’avoir des résultats non significatifs ou faussés.
• Perte de représentativité de l’étude et de sa validité externe.

Question 33

Test de Fisher

Answer 33

Le test de Fisher correspond à une analyse univariée.

→ Utilisé pour comparer des variables qualitatives entre deux groupes non appariés.
→ Uniquement pour des échantillons de taille faible (N = 5 maximum)

Question 34

RRR et RAR

Answer 34

RAPPEL :Risque relatif (RR) / Réduction absolue du risque (RAR) / Réduction relative du risque (RRR) :
→ Soit A : fréquence de survenue en % du critère principal dans l’un des deux groupes (ex : groupe placebo).
→ Soit B : fréquence de survenue en % du critère principal dans l’autre groupe (ex : groupe expérimental).

Cela nous donne :
- RR = B/A
- RAR = A-B
- RRR = (A-B)/A
Ces deux valeurs (RAR et RRR) permettent de donner en terme plus clinique l'intérêt du nouveau traitement.

Définition de la RAR : Elle représente ladifférence des risques («risk difference»), appelée aussi différence absolue ou bénéfice absolu
= Elle est égale à la différence entre le risque sous traitement (B) et le risque sans traitement (A).

Exemple :
A : Fréquence de survenue (en %) du critère principal dans l’un des deux groupes (Ex : Bras placebo).
B :Fréquence de survenue (en %) du critère principal dansl’autre groupe(Ex : Bras expérimental).
Ex : RAR = 4,96 - 2,77 = 2,19.
Conclusion :le traitement permet d’éviter 2,2 évènements pour 100 patients traités, soit 22 patients pour 1000 patients traités.

Question 35

NNT et NNT

Answer 35

⇒ Number Needed to Treat (NNT) :
= C’est le nombre de sujets qu’il faut traiter pour éviter la survenue d’UN événement indésirable.

NNT = 1/RAR = 1/(A-B), avec A et B en % !

Ex : si NNT = 5, alors il faut traiter 5 patient pour éviter la survenue d’undécès (par exemple).

⇒ Number Needed to Harm (NNH) :
= C’est la fréquence des complications associées à l’intervention testée.
Le NNH se calcule de la même manière que le NNT, mais en prenant en compte la survenue d’événements indésirables.

Ex : A : fréquence de survenue d’événements indésirables dans le groupe placebo et B dans l’autre groupe.
NNH = 1/A-B avec A et B en pourcentages

Intérêt : Calculer le ratio NNT/NNH : Il reflète la balance bénéfices-risques.
Ex : Un ratio = 5 signifie que pour 5 bénéfices cliniques ont a eu 1 effet indésirable.