Etude Thérapeutique Flashcards
Randomisation par bloc
Chaque bras inclut autant de patients, homogénéise la répartition temporelle des patients.
/!\ L’investigateur peut deviner le trt du dernier patient (Rq de biais de sélection et de suivi) → NE doit PAS connaitre la taille des blocs.
Clause ambivalence
Chaque patient doit pouvoir recevoir potentiellement les 2 trt (ne pas avoir de CI aux 2 trt).
Critère composite
Association de critères de jugements analysé comme un seul critère.
→ Avantages :
- Permet de sensibiliser la recherche d’un effet en augmentant la fréquence de survenue du critère de jugement principal.
- Donc permet d’augmenter la puissance statistique, diminuer le nombre de sujets nécessaires, la durée et le coût de l’étude.
- Correspond à une situation clinique réelle.
- Permet d’éviter les biais de classement.
- Permet de regrouper des facteurs d’efficacité et de tolérance, et donc d’évaluer la balance bénéfice-risque.
→ Inconvénients :
- Risque d’instaurer un biais si les sous-critères sont de gravité ou de fréquence différente.
- Peut rendre l’interprétation des résultats difficiles ainsi que la comparaison avec les autres études.
Variables Qualitative VS Quantitative
Variable QUANTI : continu - exprimé par médiane, moyenne - (infinité de valeur, ex : gly) ou discrète - svt exprimée en % - (valeur finie, ex : nbre de cig).
Variable QUALI = CATEGORIELLE :
- Binaire (oui/non)
- Ordinale (stade Kr, échelle OMS)
/!\ Si CJP = Favo/défavo → Variable binaire, mais son évaluation peut se faire de manière ordinale (favo = stade 1/2 et défavorable = stade 3/4).
Tests statistiques
Test Chi² = comparaison variables QUALI
Test Student = Comparaison variables QUANTI
Régression logistique = usée dans analyses multivariées (recherche une association entre variables)
Quartiles
Q1 = + petite valeur de la série telle qu'au moins 25% des données soient ≤ à Q1 Q3 = + petite valeur de la série telle qu'au moins 75% des données soient ≤ à Q3
RR et %
RR = 1,40 → Augmentation de 40% d’un groupe par rapport à l’autre
Différents types de biais
⇒ Biais de sélection = groupes constitués ne sont pas initialement comparables → Randomisation
1. Biais d'attrition = patients inclus mais non analysés (perdus de vue, erreur protocole) → Prendre en compte les perdus de vue (faire une analyse ITT?) 2. Biais de recrutement : lié aux modalités de sélection de l'échantillon 3. Effet-centre et effet-temps : dus à des différences en fonction du centre ou du moment où le patient est recruté
⇒ Biais classement = biais évaluation = erreur dans l’évaluation de critères de jugement, patient mal catégorisé (Rq + élevé si médecin connait le trt administré → Double aveugle)
Sous type de biais = biais de mémorisation.
1. Biais de suivi (= de performance) = les 2 groupes sont suivis ≠ment → Double aveugle
2. Biais d’évaluation : du à des variations dans l’évaluation de la variable étudiée (différence inter et intra enquêteurs)
3. Biais de réalisation : différence dans la prise en charge des patients.
⇒ Contrôle : Par la définition précise d’un critère de jugmenent unique, simple, standardisé, reproductible. / Par un suivi identique de tous les patients : maintien de l’aveugle tout au long de l’étude. / Par une prise en charge identique de tous les patients : utilisation d’un comité d’adjudication, de questionnaires standardisés, d’évaluateurs indépendants et formés.
/!\ Le biais de vérification concerne les études diagnostiques
/!\ Le biais de mémorisationconcerne les études cas-témoins
/!\ Le biais deconfusion concerne (aussi?) les études observationnelles (cas-témoins et exposés-non exposés)
ITT VS PP
Etude supériorité → ITT
Etude équivalence ou infériorité → PP
/!\ Si étude de supériorité avec étude de la tolérance : le per protocole permet de mieux se rendre compte des réels effets néfastes su traitement (dont PP justifié si étude supériorité avec étude de TOLERANCE)
Taux de perdus de vue acceptable ?
Jusqu’à 10% !
P = 1 - B
P = Proba de rejeter hypothèse nulle B = Proba de conclure à hypothèse nulle
/!\ Si hypothèse nulle rejetée (≠ce significative retrouvée) alors à priori l’étude ne manque pas de puissance
Niveau de preuve et Grade
Grade A = Niveau 1
- Essai comparatif randomisé de forte puissance
- Méta-analyse d’essai comparatif randomisé
Grade B = Niveau 2
- Essai comparatif randomisé faible puissance
- Essai comparatif non randomisé bien menées
- Etude Cohorte
Grade C =
→ Niveau 3 = étude K-T
→ Niveau 4 = Etude comparative avec biais +++, étude rétrospectives, séries de K, étude épidémiologique descriptive
Les ≠ méthodes de randomisation ?
Les méthodes de randomisation :
→ La randomisation par alternance et par jour de la semaine sont à éviter : elles sont prévisibles (la clause d’ignorance n’est donc pas respectée) et exposent à un biais de sélection.
→ La randomisation déséquilibrée est utilisée dans les études cas-témoins lorsque les cas sont rares (ex: 2 témoins pour 1cas : permet daugmenter la puissance de l’étude)
→ La randomisation simple consiste à tirer au sort, pour chaque inclus, un nombre entre 0 et 1, et lui attribuer le traitement A si ce nombre est inférieur à p, et B sinon (facile à mettre en oeuvre, garantit l’imprévisibilité de l’attribution des traitements MAIS risque de groupes déséquilibrés, d’autant plus que la taille de l’essai est faible).
→ randomisation équilibrée (ou par bloc de permutation) : assure l’équirépartition des malades dans chaque groupe.
→ La randomisation en cluster consiste à attribuer aléatoirement le traitement à l’essai à un groupe (=cluster) de participantsplutôt qu’aux participants eux-mêmes.
→ La randomisation en bloc consiste à réaliser un tirage au sort sur des blocs de malades (dont la taille doit être paire !), assurant à la fin de chaque bloc l’équi-répartition des malades entre les deux groupes de traitement.
Clause d’ignorance : késako ?
Fait de ne pas révéler à un patient le médicament qu’il va recevoir dans un essai thérapeutique, et pour un médecin qui inclut un patient dans un essai, de ne pas savoir quel traitement ce patient va recevoir. Sinon, l’inclusion des patients dans l’essai risque d’être influencée par la conviction intime du médecin de l’efficacité de l’un ou l’autre traitement réellement efficace. Le tirage au sort respecte la clause d’ignorance
Objectif d’une randomisation et caractéristiques idéales ?
Objectifs d’une randomisation bien menée :
- Garantir la comparabilité initialedes groupes = groupes homogènes.
- Garantir la représentativité de l’échantillon = diminue les biais de sélection.
- Assurer une répartition équitable des facteurs de confusion potentiels.
Caractéristiques de la randomisation idéale :
- Imprévisible, aléatoire, secrète, équilibrée.
- Centralisée et indépendante des centres = doit être la même dans tous les centres en cas d’études multicentriques.
- Respecter la clause d’ignorance (Assignation secrète)
- Réalisée au moment opportun
- Médicaments préparés en pharmacie
- Modalités adaptée à l’objet et la question, notamment :
- Si multicentrique : stratifiée sur les centres
- Si analyse en sous-groupe : stratifiée sur les facteurs de confusion
Analyse en ITT VS en PP ?
→ L’analyse en intention de traiter est l’analyse préférentielle des essais thérapeutiques de supériorité :
- c’est la méthode la plus conservatrice (= celle qui évite le plus de biais).
- elle évite le biais d’attrition en conservant la comparabilité initiale des groupes, issue de la randomisation.
- c’est l’hypothèse du biais maximum : tous les perdus de vus sont considérés comme ayant non répondus au traitement.elle sous-estime l’efficacité réelle du traitement et donc renforce le niveau de preuve d’une différence si elle existe.
→ L’analyse en per protocole est justifiée dans 3situations :
- les essais de non-infériorité.
- l’évaluation de la tolérance à un traitement.
- les essais dans le domaine de la cancérologie.
ITT : mise en place d’une stratégie de gestion des données manquantes ?
L’analyse en intention de traiterconsiste à analyser l’ensemble des patients randomisés. DONC : quelle valeur attribuer aux patients ayant une donnée manquante ?
⇒ Il faut mettre en place une stratégie de gestion des données manquantes.
Ex: méthode”last observation carried forward” : si un patient ne se présente pas à l’évaluation finale, on utilise les résultats de l’évaluation précédente.
Tableau des caractéristiques des patients de l’étude : interprétation ?
Caractéristiques des patients de l’étude (svt tableau 1) : permet de vérifier que les groupes issus de la randomisation sont comparables.
/!\ La validité externe concerne l’applicabilité des résultats à la pratique clinique. Cette applicabilité dépend notamment des caractéristiques de la population de l’étude.
En cas de résultats non significatifs (p>0,05), 3 hypothèses à évoquer :
- Défaut de puissance de l’étude : il existe peut-être une différence mais la puissance de l’étude est insuffisante pour la montrer.
- Présence de biais.
- Absence de différence significative réelle.
/!\
Le fait que les p soient supérieurs à 0,05 permet de dire qu’aucune différence significative n’a été constatée entre les 2 groupes. ATTENTION, cela ne permet pas de conclure que les groupes sont comparables. /!\
Degré de signification “p” ?
Degré de signification “p” =Risque de se tromper lorsque l’on conclut à une différence dans un test statistique, la plupart des tests étant construits pour mettre en évidence une différence.
Le risque d’erreur considéré comme acceptable est le seuil de signification.
Classiquement, le risque d’erreur acceptable est inférieur à 5 %. Donc, si p < 0,05, on a moins de 5 % de chances de se tromper en concluant à une différence, on dit que la différence est significative. Pour p = 0,05, si on répétait cent fois l’expérience, on pourrait trouver une différence significative cinq fois par hasard.
Validité externe VS Validité interne ?
⇒ La validité externe est l’applicabilité (l’extrapolation) des résultats en pratique. Elle dépend :
- des caractéristiques des patients et de l’endroit où l’étude est réalisée
- de la possibilité d’appliquer l’intervention dans son contexte de soins.
⇒ La validité interne :C’est la validité méthodologique des résultats obtenus. Elle s’évalue en 3 points :
- Vérifier l’absence de biais majeurs.
- Vérifier que les résultats soient statistiquement significatifs.
- Vérifier que la méthodologie soit correcte et adaptée à la question posée (randomisation, double aveugle, …)
Risque relatif (RR) / Réduction absolue du risque (RAR) / Réduction relative du risque (RRR) / Number Needed to Treat (NNT)
Risque relatif (RR) / Réduction absolue du risque (RAR) / Réduction relative du risque (RRR)
Soit A : fréquence de survenue en % du critère principal dans l’un des deux groupes (ex : groupe placebo).
Soit B : fréquence de survenue en % du critère principal dans l’autre groupe (ex : groupe clopidogrel).
Cela nous donne : → RR = B/A → RAR = A-B → RRR = (A-B)/A Ces deux valeurs (RAR et RRR) permettent de donner en terme plus clinique l'intérêt du nouveau traitement.
Number Needed to Treat (NNT) = C’est le nombre de sujets qu’il faut traiter pour éviter la survenue d’UN événement.
→ NNT = 1/RAR = 1/(A-B), avec A et B en % !
Ex : NNT = 1/(6,5-4,5) = 1/0,02 = 50
= Cela signifie qu’il faut traiter 50 patients pour éviter la survenue d’UN événement.
Diagramme de flux
Le diagramme de flux ou flow-chart : Il obéit au consortium du groupe CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).
Ce document est destiné à améliorer la rédaction et la transparence des essais randomisés contrôlés.
Diagramme de flux :
- Permet de représenter graphiquement les effectifs de chacun des groupes.
- Permet de vérifier le nombre de perdus de vue.
- Permet d’évaluer la validité interne : si trop de perdus de vue = peut refléter une mauvaise méthodologie, de mauvais critères d’inclusion ou d’exclusion…
- Permet d’évaluer la validité externe : si trop de perdus de vue = biais d’attrition et mauvaise applicabilité des résultats.
Diagramme de Forest
Diagramme de Forest :
= C’est une représentation graphique des valeurs d’Odds Ratio ou de Risque Relatif, utilisé dans les études épidémiologiques.
- Il permet de comparer les résultats issus de différentes études qui abordent la même question ou les résultats entre 2 groupes différents
- La colonne de gauche liste le nom des études ou le nom des évènements étudiés
- Les résultats sont représentés par un carré. La taille du carré est proportionnel au nombre de patients.
- La ligne horizontale (tranversant chaque carré) représente l’intervalle de confiance.
- Une ligne verticale représentant l’absence d’effet est aussi représentée en trait plein. Si un intervalle de confiance d’une étude individuelle croise cette ligne, cela signifie qu’il n’y a pas de différence entre les deux groupes considérés.
Analyses de survie
La figure 2 est une représentation graphique de l’analyse de Kaplan-Meier montrant les taux cumulés d’événements du critère de jugement principal au cours du temps. Ici, on n’évalue pas la fonction de survie mais la fonction d’apparition des événements. La courbe de Kaplan-Meier est une analyse descriptive !RAPPEL :
→ Analyse descriptive :
- Courbe de Kaplan-Meier : Prend en compte tous les patients quelque soit le recul depuis le début. On évalue la fonction de survie à chaque événement (ex : décès).
- Courbe de survie actuarielle :Prend en compte tous les patients quelque soit le recul depuis le début. On évalue la fonction de survie à intervalle fixe (ex : tous les mois).
→ Analyse univariée :
- Pour comparer deux courbes de Kaplan-Meier : Test du Log Rank.
- Pour comparer deux courbes de survie actuarielle : Modèle de Cox.
- Remarque : l’analyse univariée présente les résultats “bruts”. Elle ne prend pas en compte les facteurs de confusion potentiels.
→ Analyse multivariée :
- Modèle de Cox.
- Elle ajuste les résultats sur les facteurs de confusion potentiels.
- Elle permet de définir des facteurs pronostiques indépendants (= qui restent significatifs après ajustement sur les facteur de confusion).
