Diuretika + Antidiuretika Flashcards
Hvad gør alle diuretika overordnet, og hvad er den generelle virkningsmekanisme bag?
- Øger den renale udskillelse af Na+ og H2O.
- Gør det ved at blokere reabsorptionen af Na+ og Cl- forskellige steder langs tubulus. Sekundært til dette øges vandudskillelsen.
- Når salte reabsorberes, skabes en indadrettet osmotisk gradient.
- Herefter bliver vand reabsorberet fra tubuluslumen til tubuluscelle drevet af den osmotiske kraft. Men dette sættes ud af kraft med diuretika.
Angiv grupperne af diuretika
De 3 klassiske
- Loop-diuretika
- Tiazider
- Kaliumbesparende diuretika
- Desuden*
- Kulsyreanhydrasehæmmere
Angiv for Loop-diuretika
- Afsnit af nefronet der angribes
- Specifikt angrebspunkt
Afsnit af nefronet: Tykke ascenderende ben af Henle’s slynge (TAL)
Angrebspunkt: Na+/K+/2Cl--co-transporteren (NKCC2)
Angiv for Loop-diuretika
- farmaka
- klinisk brug
- bivirkninger
Farmaka: Furosemid, Bumetanid
Klinisk brug: Tilstande med væskeretention, fx lungeødem, akut/kronisk hjerteinsufficiens, levercirrose, nefrotisk syndron eller kronisk nyreinsufficiens.
Bivirkninger: Hypokaliæmi, metabolisk alkalose, hypomagnesiæmi, hypocalcæmi, hypovolæmi (ved overbehandling hos ældre → kan forværre ortostatisk hypotension). Vasodilaterende effekt.
Forklar mekanismen ved Loop-diuretika
Effekt på TAL
- Loop-diuretika secerneres i proximale tubulus.
- Er nu i lumen → Transporteres hen til TAL.
- Binder her til det ene klor-site på NKCC2 → Blokerer NKCC2.
- At cotransporteren er blokeret → Hæmmer reabsorption af Na+, K+og Cl-.
- Koncentrationen af nævnte ioner stiger i tubulusvæsken distalt for TAL → Den kortikomedullære interstitielle gradient udviskes (nu hvor osmolaliteten stiger i cortex) → Transepithelial osmotisk gradient forsvinder → Drivkaften for vandreabsorption i samlerørene forsvinder.
- Reabsorption af Ca2+ og Mg2+ nedsættes her i TAL, som konsekvens af inhiberet NKCC2.
- Nettoresultat: Øget tilbud af Na+ og Cl- til tubulussegmenter distalt for TAL.
Effekt på Macula densa
- Det forøgede saltudbud af Na+ og Cl- i tubulusvæsken kunne tænkes at aktivere det tubuloglomerulære feedback-respons med en derpå følgende reduktion af GFR.
- Men måden hvorpå macula densa-cellerne absorberer og dermed registrer Na+ og Cl- sker vha. NKCC2, som jo netop blokeres med loop-diuretika.
- Nettoresultat: Det tubuloglomerulære feedback respons inhiberes.
Effekt på distale snoede tubuli
- Øget udbud af Na+/Cl- i tubulusvæsken → Aktiviteten af NCC øges til en hvis grad
- Men det forøgede load af saltene er så stort, at det overstiger reabsorptionskapaciteten af NCC.
- Nettoresultat: Øget tilbud af Na+ og Cl- til samlerørene.
Effekt på samlerørene
- Øget udbud af Na+/Cl- i tubulusvæsken → Aktiviteten af ENaC øges til en hvis grad → Reabsorptionen af Na+ øges.
- Nettotransporten over den apikale membran er som hovedregel elektroneutral → Men nu er der øget reabsorption af Na+ → Øget udskillelse af K+og H+ for at sikre elektroneutralitet → Hypokaliæmi og metabolisk alkalose
- Det forøgede load af Na+ er så stort → overstiger reabsorptionskapaciteten af ENaC → Forøget udskillelse af Na+ til segmenter distalt herfor. Husk at i TAL hæmmes reabsorption af Ca2+ og Mg2+.
- Nettoresultat: Øget udskillelse af Na+, Cl-, K+ og H+ (samt af Ca2+ og Mg2+) → Sekundært til dette sker en øget vandudskillelse, da den epitheliale osmotiske gradient er blevet udvisket allerede i TAL.
Angiv for Tiazider
- Afsnit af nefronet der angribes
- Specifikt angrebspunkt
Afsnit af nefronet: Distale tubulus (DCT)
Angrebspunkt: Na+-Cl--co-transporteren (NCC)
Angiv for Tiazider
- farmaka
- klinisk brug
- bivirkninger
Farmaka: Bendroflumetiazid, Hydroklortiazid
Klinisk brug: Mod hypertension. I kombination med loop-diuretika mod ødemtendens, som følger af kronisk hjerte- eller nyreinsufficiens. Kan anvendes mod diabetes insipidus.
Bivirkninger: Hypokaliæmi, metabolisk alkalose, hypomagnesiæmi, hypercalcæmi, hypovolæmi (ved overbehandling hos ældre → kan forværre ortostatisk hypotension). Kan medføre hyperglykæmi (nedsætter b-cellers insulin-produktion, samt nedsætter glukoseoptaget i leveren). Vasodilaterende effekt.
Forklar mekanismen ved Tiazider
Effekt på DCT
- Tiazider secerneres, ligesom loop-diuretika, i proximale tubulus.
- Er nu i lumen → Transporteres hen til DCT.
- Blokerer NCC → Hæmmer reabsorption af Na+ og Cl- i DCT.
- Koncentrationen af nævnte ioner stiger i tubulusvæsken distalt for DCT og nyrens fortyndingsevne nedsætte
- To bemærkelsesværdige mekanismer her
- Reabsorptionen af Mg2+ hæmmes
- Reabsorptionen af Ca2+ øges
- Nettoresultat: Øget tilbud af Na+ og Cl- til tubulussegmenter distalt for DCT.
Effekt på samlerørene
- Øget udbud af Na+/Cl- i tubulusvæsken → Aktiviteten af ENaC øges til en hvis grad →Reabsorptionen af Na+ øges.
- Nettotransporten over den apikale membran er som hovedregel elektroneutral → Men nu er der øget reabsorption af Na+ → Øget udskillelse af K+ og H+ for at sikre elektroneutralitet → Hypokaliæmi og metabolisk alkalose
- Det forøgede load af Na+ er så stort → overstiger reabsorptionskapaciteten af ENaC → Forøget udskillelse af Na+ til segmenter distalt herfor. Husk at i DCT hæmmes reabsorption af Mg2+.
- Nettoresultat: Øget udskillelse af Na+, Cl-, K+ og H+ (samt af Mg2+) → Sekundært til dette sker en øget vandudskillelse, da den epitheliale osmotiske gradient er blevet udvisket allerede i TAL.
Angiv de to typer Kaliumbesparende diuretika
- Amilorid
- Aldosteron-receptor-antagonister (Spironolakton og Epleronon)
Angiv for Kaliumbesparende diuretika, Amilorid
- Afsnit af nefronet
- Angrebspunkt
Afsnit af nefronet: Samlerørene
Angrebspunkt: Epithelial Na+-kanal (ENaC)
Angiv for Kaliumbesparende diuretika, Amilorid
- farmaka
- klinisk brug
- bivirkninger
Farmaka: Amilorid
Klinisk brug: Anvendes i kombination med loop-diuretika eller tiazider, for at opnå kraftigere diuretisk effekt, men hvor man samtidigt ønsker at modvirke et yderligere kaliumtab. Eller ved sygdomme hvor en overdreven aktivitet af ENaC skaber hypertension og hypokaliæmi.
Bivirkninger: Hyperkaliæmi. Evt. ledsaget af let metabolisk acidose.
Forklar mekanismen ved Kaliumbesparende diuretika, Amilorid
Blokerer ENaC → Reabsorption af Na+ nedsættes → I overensstemmelse med, at transporten over den luminale membran er elektroneutral → Udskillelse af K+ og H+ reduceres i harmoni hermed.
Nettoresultat: Nedsat reabsorption af Na+ og nedsat sekretion af K+ og H+.
Angiv for Kaliumbesparende diuretika, Aldosteronreceptor-antagonister
- Afsnit af nefronet
- Angrebspunkt
Afsnit af nefronet: Samlerørene
Angrebspunkt: Aldosteron-receptoren(Mineralokortikoidreceptor(MR) på hovedcelle
Angiv for Kaliumbesparende diuretika, Aldosteronreceptor-antagonister
- farmaka
- klinisk brug
- bivirkninger
Farmaka: spironolakton og epleronon (eksempler på aldosteron-receptor-antagonister).
Klinisk brug: Mod kronisk hjerteinsufficiens. Spironolakton derudover ved levercirrose og primær hyperaldosteronisme
Bivirkninger: Hyperkaliæmi. Evt. ledsaget af let metabolisk acidose.
Forklar mekanismen ved Kaliumbesparende diuretika - Aldosteronreceptor-antagonister
Mekanisme
- Spironolakton/Epleronon er antagonister, der binder til mineralokortikoidreceptorer på hovedcellerne → Aldosterons binding til samme receptor forhindres
- Færre aldosteron-mineralekortikoidreceptor-komplekser dannes
- Færre komplekser translokerer ind i nucleus for at binde til MRE (mineralokortikoid response elements) på DNA-strengens promotor-region.
- Aldosterons målgener nedreguleres:
- nedsat syntese og aktivitet af Na+/K+-ATPase
- nedsat syntese og aktivitet af ENaC
- Nettoresultat: Nedsat reabsorption af Na+ og nedsat sekretion af K+ og H+.
Forklar mekanismen ved Kulsyreanhydrase hæmmere
Angrebspunkt
- I PCT → Kulsyreanhydrase (carbonic anhydrase, CA IV)
Mekanisme
- CA hæmmes → Reaktionen:
H+ + HCO3- ⇔ H2CO3⇔ H2O + CO2
- katalyseres ikke længere → Mindre reabsorption af HCO3- .
- Dette reducerer den udadretterede gradient for H+ → Nedsat aktivitet af NHE-3.
- Altså nedsat reabsorption af Na+ og HCO3- → Øget osmolalitet i tubuluslumen → Osmose → Øget vandudskillelse.
- Desuden: Øget tilbud af Na til samlerørene → Øget aktivitet af ENaC med følger deraf
- Urinen → alkaliniseret.
- Plasma → metabolisk alkalose (H+ pumpes ud)
Hvordan virker osmotiske diuretika?
Angrebspunkt: Vandpermeable segmenter:
- PCT,
- tDLH/tALH
- Samlerørene
Mekanisme
- Lægemilder, der efter den glomerulære filtration, fungerer som osmolytter i tubuluslumen → Øget osmolaritetlumen → Osmose → Holder på vandet i lumen → Øger vandudskillelsen
Farmaka: Mannitol
Hvor findes de forskellige aquaporiner?
Hvilken grænse langs nefronet spiller ind på, hvor K+-sekretion stimuleres eller hæmmes ved brug af diuretika?
- Grænse mellem overgangen fra distale snoende tubuli (DCT) til samlerørne.
Diuretika der har angrebspunkt proximalt herfor
- → Øget flow til samlerør → Øget Na-udbud →
- → Øget aktivitet af ENaC → Mere negativt i lumen (når Na+ reabsorberes) + at øget flow udvasker K+ i lumen
- → Øget udadrettet elektrokemisk gradient for K+ → Øget K+-sekretion til lumen gennem apikale K+-kanaler (ROMK)
- → Risiko for hypokaliæmi
Diuretika der har angrebspunkt distalt herfor
- → Hæmmer K+-sekretion → Risiko for hyperkaliæmi
Hvilke lidelser bruges diuretika mod?
Ved symptomer som væskeoverskud og hypertension.
Bagvedliggende årsag stammer fra hjerte, lever eller nyrer.
Hvad bruges til at reducere vandudskillelsen?
ADH-analoger.
Hvordan virker en ADH-analog
Er et anti-diuretika
Binder til og aktiverer V2-receptorerne i samlerørene. Medfører dermed samme effekt, som endogent ADH
- øget vandreabsorption ⇒ mindsket vandudskillelse
- øget urinosmolaritet
Angiv en ADH-analog. Forklar hvornår den bruges.
- Analog: Desmopressin
- Mekanisme: Stimulerer V2-receptorerne i samlerørene, ligesom endogent ADH
-
Til behandling af
- central diabetes insipidus (hvor sekretion af ADH fra neurohypofysen er nedsat/mangler helt)
- reducere urinvolumenet om natten (oftest børn)
- Bivirkning: Hyponatriæmi, pga. reduceret vandudskillelse
Forklar lidt om aquaretika
- ADH-antagonister
- Præparater: Tolvaptan og conivaptan
- Mekanisme: Hæmmer virkningen af ADH på V2-receptorerne i samlerørene ⇒ Nedsat rekruttering af internaliserede AQP-2 fra vesikler til apikal membran
- øger vandudskillelsen
- reducerer urinosmolariteten
- øger frivandsclearance
- Kan bruges mod
- hyponatriæmi
- svær væskerentention ifm. hjerte- og leverlidelser
Hvilken proces sker, når endogent ADH og ADH-analoger binder til V2-receptorerne?
- Når ADH ikke er til stede → Alle AQP2-molekylerne er i vesikler under cellemembranen → Lav vandpermeabilitet i samlerøret.
- Når ADH bindes til basolaterale V2-receptorer på samlerørsceller → Gas-koblet signaleringskaskade aktiveres
- Adenylyl cyclase omdanner ATP → cAMP
- cAMP aktiverer Protein Kinase A (PKA)
- PKA fosforylerer AQP2-molekylerne i vesikler
- Når tilstrækkelig mængde AP2 er fosforyleret → vesiklen transporteres mod cellemembran og fusionerer hermed
- Øget vandpermeabilitet
Hvilket diuretika virker i proximal tubulus?
Acetazolamid
- Hæmmer luminal carbonanhydrase II i proximal tubulus ⇒ Mindre reabsorption af Na og HCO3-.
- Øget udbud af Na til distale segmenter ⇒ Øget aktivitet af ENaC i samlerørene ⇒ Øget udskillelse af K og H ⇒ Men ENaC overbebyrdes ⇒ Netto øget udskillelse af Na.
Angiv et Loop-præparat
- Furosemid
- Bumetanid
Angiv en aldosteron-receptor-antagonist, som er diuretisk
- Spironolakton
- Eplerenon
Angiv en kalium-besparende diuretika, som ikke er aldosteron-receptor-antagonist
Amilorid
- Blokerer ENaC → Nedsat Na+-reabsorption og K+-udskillelse ⇒ Øget væskeudskillelse
Hvorfor fører Thiazider til øget Ca2+-reabsorption?
- Når Thiazer hæmmer apikal Na+/Cl--cotransporter ⇒ Mindre [Na+]lumen
- Større indadrettet gradient for Na+ ⇒ Øget aktivitet af basolateral Ca2+/Na+-cotransporter
- Øget transport af Ca2+ ud over og Na+ ind over basolateral membran ⇒ Øget reabsorption af Ca2+
- Understøttes, hvis PTH samtidigt binder til basolaterale PTH1-receptor og via Gas-koblet kaskade aktiverer PKA ⇒ PKA fosforylerer og aktiverer de apikale TRPV5 og TRPV6-Ca2+-kanaler i distal tubulus ⇒ Reabsorptionen øges.
