cours 7 pt 1 Distribution, toxification et détoxification Flashcards
quelles sont les 2 façons qu’un toxic peut causer une dysfonction cellulaire?
-interaction avec cible
-modification de l’environnement
2 sortes de mécanismes de toxicité
-dysfonction cellulaire
-réparation inadéquate
exemple de toxic qui cause une dysfonction cellulaire
tétrodotoxine
cible : Canaux sodiques des neurones moteurs
mpde d’action : Blocage des canaux Na+, Inhibition activité neurones moteurs, paralysie
V ou F
Des modifications biologiques délétères peuvent résulter de la perturbation simultanée de nombreuses voies de toxicité
V
Les agents environnementaux affectent typiquement plus d’une voie de toxicité.
V ou F
un toxic ne peut pas avoir la même voie de toxicité qu’un autre toxic
F
les toxics suivants ont des effets sur quelles structures?
curare
monoxyde de carbone
fluoroacétate
roténone
jonction neuromusculaire
hemoglobine
cycle de Krebs
chaîne respiratoire mitochondriale
V ou F
la distribution ne se fait qu’à l’organe cible
Faux
quels sont les 4 mécanismes qui aident à la détoxication?
-élimination présystématique
-distribution ailleurs qu’à l’organe cible
-excrétion
-détoxication (à la cible)
quels sont les 4 mécanismes qui aident à la toxication?
-absorption
-distribution à l’organe cible
-réabsorption
-toxication (à la cible)
V ou F
la biotransformation mène à la détoxification
Pas toujours
ex de xénobiotiques sont directement toxiques
CO, cyanure (HCN)
ex de xénobiotiques qui requièrent une bioactivation pour exprimer leur toxicité
benzo(a)pyrène, n-hexane
déf Toxification des xénobiotiques
Production d’intermédiaires très réactifs à partir soit du xénobiotique lui-même ou d’autres substrats endogènes au cours de la biotransformation du xénobiotique
ex d’intermédiaires réactifs de biotransformation
- Électrophiles
- Radicaux libres
- Nucléophiles
- Réactifs oxydo-réducteurs
ex de biotransformation qui mène au changement du micro-environnement
éthylène glycol en acide oxalique, qui cause une hypocalcémie et précipitation intra-tubulaire
ex de biotransformation qui mène à une toxicité d’interaction avec une cible
parathion en paraoxon qui inhibe cholinestérase
déf électrophile
substance dont la caractéristique principale est une déficience électronique et donc affinité pour les nucléophiles (substances négatives) cellulaires: ADN, ARN, protéines
ex d’électrophiles
carbonium: manque un e-
déficience partielle d’e- : déplacement d’e-
radical: e- qui cherche un autre e-
comment les électrophiles sont ils toxics?
La liaison covalente du métabolite électrophile avec sa cible moléculaire peut empêcher cette macromolécule de jouer son rôle normal
toxicité n-hexane (NON-IONIQUE)
transformé en 2,5-hexanedione qui forme des adduits avec les protéines des neurofilaments. ceci neutralise leur charge et les rend plus hydrophobes (altère structure tertiaire) ce qui perturbe le cytosquelette axonal (réticulation des neurofilaments). les neurofilaments s’accumulent et causent la dégénérescence du nerf
électrophiles cationiques
Hg (mercure) élémentaire - perméabilité
Hg++ = toxicité SNC
radicaux libres
Molécule qui a une déficience électronique sur sa couche orbitale externe, formée par
* acceptation d’un électron
* cession d’un électron
* fission homolytique d’un lien covalent (AB ↔ A* + *B)
que fait le radical libre avec son e- d’extra?
Transfert subséquent à l’oxygène (anion superoxyde) est fréquent avec régénération du xénobiotique d’origine
ex du paraquat
PQ++ est transformé en PQ+ (radical libre) par CYP450. le PQ+ transfert son e- à l’O2 et redevient PQ++, l’O2 devient anion superoxyde, et le cycle peut recommencer
qu’est-ce arrive aux anions superoxydes?
ils sont transformés en peroxyde d’hydrogène par la superoxyde dismutase
il peut ensuite y avoir réaction de Fenton: un minéral catalyse la réaction de fission du peroxyde d’H en Radical hydroxyle extrêmement réactif (t1⁄2 = 10-9 s) et en ion hydroxyl
des mécanismes de détox sont en compétition avec la rx de Fenton
quels sont les métabolites les plus réactifs
les molécules ayant un déficit électronique
quelles sont les substances qui peuvent être détoxifiées?
- Xénobiotiques sans groupes fonctionnels
- Nucléophiles
- Électrophiles
- Radicaux libres
- Toxines protéiques (p. ex venins)
ex de détox dun composé sans gr fonctionnel
toluène
1° Introduction d’un groupement fonctionnel (phase I)
acide benzoïque
2° Conjugaison avec un substrat endogène - glycine (phase II)
acide hippurique excrété ds urine
détox des nucléophiles
conjugaison au site nucléophile
ex: phénol sulfaté en Sulfophénol hydrosoluble excété ds rein
détox électrophiles
GLUTATHION
forme des métabolites + facile à excréter
ÉPOXYDE HYDROLASE
enzyme de détoxification des nombreux époxydes formés à partir notamment des molécules aromatiques
donne des diols
détox des radicaux libres
détox du peroxyde d’H par la catalase et la glutathion peroxydase
donne de l’eau
si l’electron est transferé directement au glutathion au lieu de l’oxygene, deux glutathions forment une liaison covalente qui est ensuite défaite oar la glutathion reductase qui transforme le NADPH en NADP+
détox des toxines protéiniques
-protéases intra et extra cellulaires
-Thiorédoxine
* (contre toxines de certains venins réduit les ponts disulfures nécessaires à l’action toxique)
comment on peut saturer les mécanismes de détox?
- Saturation des enzymes de détoxification
- Épuisement du cosubstrat ou cofacteur
- Déplétion d’antioxydants (GSH
- Acide ascorbique * a-tocophérol)
à quoi ça pourrait sevir de diminuer les anti-oxydants?
étudier les mécanismes de toxicité
une sorte plus rare d’échec de détox
quand la détox est une conjugaison, elle peut être réversible ex pour le glucoronate qui se déconjugue à pH acide
