Cours 4: Mécanisme d'action 1 Flashcards
Comment se nomme l’étude des effet biochimique et physiologique des principes actif et leurs mécanisme d’action?
Pharmacodynamie
De quel mécanisme s’agit-il: un antiacide neutralise l’hyperacidité gastrique?
Propriété physicochimique
Quel mécanisme augmentent l’osmolarité à l’intérieur de l’intestin?
Propriété osmotique
Que cause l’augmentation de la pression osmotique dans les intestins?
Un appel à l’eau, ce qui augmente le volume intra intestinal et puis cause des diarrhées
Qu’est ce qu’un récepteur?
Une composante moléculaire de l’organisme avec laquelle le médicament interagit chimiquement pour produire un effet pharmacologique. Au sens large, toute cible thérapeutique peut être appeler récepteur.
Nommer de exemples de récepteur.
- Récepteur membranaire au cerveau et en périphérie
- Récepteur cytoplasmique
- Enzyme
- Protéine structurelle
- Acide nucléique
Que produit l’interaction médicament-récepteur?
Une altération de la conformation moléculaire du récepteur, ce qui en change les propriétés.
Qu’est ce qui donne plus de spécificité à l’interaction médicament-récepteur?
Le grand nombre de lien faible réversible.
Nommer les 4 liens chimique faible.
- Liens hydrophile et hydrophobe
- Lisaisons ionique
- Pont hydrogène
- Force de van der waals
Quel énantiomère à une affinité plus forte?
Lévogyre
Que fait l’agoniste?
Il se lie a un récepteur et produit un effet pharmacologique
Que mime l’agoniste exogène?
Le neurotransmetteur endogène
Qui se lie au récepteur mais n’exerce pas d’action pharmacologique?
Antagoniste
Les antagoniste entre en compétition avec l’_______ pour la liaison avec le ________.
Les antagoniste entre en compétition avec l’agoniste pour la liaison avec le récepteur.
Qui à un effet pharmacologique inferieur à 100%?
Agoniste partiel
Qu’est ce qui réduit partiellement l’action des agoniste complet?
Les agoniste partielle entre en compétition avec les agoniste complet ce qui réduit la réponse biologique.
Qui réduit l’activation constitutionnelle du récepteur?
Agoniste inverse
Nommer un exemple pour chaque catégories:
Agoniste, agoniste inverse et antagoniste.
- Agoniste: Isoprotérol
- Agoniste inverse: Métoprolol
- Antagoniste: Bucindolol
Donner 3 exemple pour les agoniste inverse.
- GABA/site benzodiazépine
- Canaux Ca2+
- Récepteur couplés protéine G
Quel antagoniste à un impact clinique en psychiatrie?
Inverse
Quel sont les avantage des agoniste inverse par rapport aux antagonistes?
- Activation constitutionnelle exagérée
- Réduire le risque de tolérance pharmacologique
- Augmenter la durée de l’effet
Qu’impact l’effet allostérique?
La conformation 3D
Sur quoi se lit l’effet allostérique?
Liaison sur le récepteur sur un site autre que le site agoniste.
Donner un exemple d’effet allostérique.
Récepteur GABAa
Qu’est ce qui peut annuler l’effet de l’antagoniste compétitif?
Augmentation des concentration de l’agoniste.
Quel antagonisme n’a pas d’effet sur l’effet maximal de l’agoniste?
Antagonisme compétitif
Quel antagoniste fait une liaison covalente et empêche l’agoniste d’avoir accès au récepteur?
Antagoniste non-compétitif irréversible
Comment se nomme l’antagonisme qui se dissocie lentement du récepteur?
Pseudo-irréversible
Qui change la conformation sans entrer en compétition?
Antagoniste non-compétitif allostérique
À quel condition un médicament est sélectif?
S’il produit un seul effet biologique
À quel condition un médicament est spécifique?
Lorsqu’il se lie uniquement à son récepteur.
De quoi dépend la sélectivité?
- La distribution des cibles thérapeutique
- Mécanisme d’action des médicaments
Donner un exemple de spécifique et un non-spécifique.
- Spécifique: Citalopram
- Pas spécifique: Clozapine
Quel est la différence entre spécificité et sélectivité?
La spécificité est pour une cible moléculaire, un mécanisme d’action. Alors que la sélectivité est pour l’effet biologique.
Quel type de médicaments à moins d’effet indésirable?
Ceux qui sont plus sélectif et plus spécifique
Définir la coopérativité.
Liaison d’un ligand au récepteur affecte la liaison du même ligand (Homotropique) ou d’un autre ligand (Hétérotipique) à ce même récepteur.
Donner un exemple de coopérativité.
La liaison d’une molécule d’oxygène favorise la liaison d’une seconde molécule et ainsi de suite. Ce qui permet le transport d’oxygène dans le sang.
Quel sont les trois théorie des récepteurs?
- Théorie de clark et Ariens
- Théorie de Stephenson
- Modèle opérationnelle de Black/Leff
Selon les 6 postulats à combien de récepteur à la fois se lie le principe actif?
un seul
Selon les 6 postulats comment doivent-être les récepteur?
Identique et indépendant les uns des autres et lui sont également accessible.
Selon les 6 postulats comment se forme le complexe médicament-récepteur?
Via de nombreux liens chimique réversible.
Selon les 6 postulats, à quoi est proportionnelle l’intensité de l’effet?
au nombre de récepteur couplé.
Selon les 6 postulats, à quel moment est obtenu l’effet maximale?
Lorsque tous les récepteurs sont occupé par l’agoniste
Selon les 6 postulats, quel partie n’accaparent une fraction négligeable de la quantité du médicament ?
Les complexe médicament-récepteur
Que signifie les composant suivant de ka théorie de clark et Ariens:
(D), E, Emax, Kd.
(D): Concentration du médicament
E: Effet
Emax: Effet maximal
Kd: Constante de dissociation
Que cela signifie si la constante de dissociation égal la concentration du médicament?
Associé à 50% d’occupation des récepteurs.
Que permet la théories de Clark et Ariens?
Comparer l’affinité de différents médicament pour un récepteur en fonction de leur Kd.
Plus le Kd est petit plus l’affinité avec le récepteur sera ______.
Plus le Kd est petit plus l’affinité avec le récepteur sera grande.
À quel moment obtient-on la moitié de l’effet maximal?
Quand Kd= CE50
Que représente Kd?
La concentration de médicaments pour laquelle la moitié des récepteurs est occupée.
Qu’ajoute Ariens à la formule pour introduire les agoniste partiel?
Activité intrinsèque représenté par alpha.
À quel valeur de alpha sont associé les trois type d’agosniste?
- Agoniste complet: Alpha=1
- Agoniste partiel: alpha entre 0 et 1
- Agoniste inverse: Alpha < 0
Quel méthode expérimental permet de déterminé l’affinité d’un agoniste?
- Étude de saturation (Kd)
- Étude de déplacement (“Ki”)
Quel méthode expérimental permet de déterminé l’activité intrinsèque?
Bioessai complexe
Quel sont les forces de la théorie de Clark et Ariens?
- Quantifie la relation médicament-récepteur
- Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque
- Kd facile à mesurer et à comparer
- Simple
Quel sont les faiblesses de la théorie de Clark et Ariens?
- Agoniste partiel (OK avec Ariens)
- Récepteur réserve
- Agoniste à haut efficience
- Récepteurs constitutionnellement actif
- Caractère multifactoriel de la réponse au médicaments
Qu’est ce qui est important en pharmacie par rapport à la théorie de Clark et Ariens?
- Connaitre les grand principes de la théorie d’occupation des récepteurs et ses limites
- Comparaison de médicaments: affinité et Kd
Que permet la mesure des relation ligand-récepteur?
- Déterminer le Kd d’un ligand (Affinité)
- Quantifier le nombre de récepteur présents
Quels sont les importances en pratique des méthode pour l’étude et la quantification des récepteur?
- Comparer des Rx selon le Kd
- Mesurer des changement du nombre de récepteur associés à une pathologie
Comment mesurer les liaison spécifique avec les études de saturation?
En soustrayant les liaisons non spécifique au liaison total. Sur un graphique les deux courbes se soustrait.
Que détermine les études de déplacement ou de compétition?
Le ki qui représente la concentration qui déplace 50% du ligand de référence.
Connaitre l’affinité d’un médicament pour un ou des récepteur nous permet quoi?
Mieux comprendre ses effets thérapeutiques et indésirables.
Quel sont les deux suite de signalisation cellulaire?
1: Signal d’entrée—> Transduction, amplification, modulation —> Signal de sortie
2: Agoniste/récepteur—>Transduction—> Effecteur et second messager—> Effet
Quel sont les second messager les plus importants?
- Amp cyclique
- Phosphatidyl-inositols
- Ion calcium
Quel sont les 4 grandes familles des protéines G et leur fonction?
- Gs: Stimule l’adénylate cyclase
- Gi: Inhibe l’adénylate cyclase
- Go: Couple le récepteur avec canaux ioniques Ca2+
- Gq: Couple le récepteur à la phospholipase
Que font les protéine G lorsqu’elles sont activées par un ligand?
Passer un signal à la cellule qui lie les nucléotides.
Qu’est ce qui change la conformation d’un récepteur?
La liaison du médicament ou d’une molécule agoniste.
Que font intervenir les mécanisme d’amplification?
Des second messagers
Nommer des exemples de ligands couplé au protéines G.
- Photon lumineux
- Hormones
- Neurotransmetteur
Expliquer la suite d’évènement après la liaison du ligand.
- Changement de conformation pour se lier au protéine G
- Liaison de la protéine G activée à une protéine effectrice (adénylate cyclase ou phospholipases C)
- Cascade d’évènement biochimique médiés
Quel sont les trois sous-unité des protéines G?
Alpha, beta et gama
Quel chaine possède un site qui lie la GDP inactive et la GTP active?
Alpha
À quoi se lie la sous-unité alpha?
Magnésium et dimère Beta-Gama
Que fait la chaine beta et gama?
Forment un complexe qui ancre la protéine G dans la face cytoplasmique de la membrane plasmique.
Les récepteurs nicotiniques sont perméables à quoi?
Les ions sodium
Quel sont les agoniste et antagoniste des récepteurs nicotinique?
- Agoniste endogène: acétylcholine
- Antagoniste: curare
Où trouvons-nous des récepteur nicotidique?
- Jonction neuro-musculaire
- Système nerveux sympathique/parasympathique
- Cortex cérébral
- Noyau basal de Meynert
Que laisse passer les récepteur GABAa?
Les ions chlorure
À quoi son sensible les TRP?
- Douleur
- Température
- Osmolarité
- Toucher
Que forme les sous-unité protéique des canaux ionique dépanadant du voltage?
Des pores
Où sont situer les canaux sodique?
- Neurones
- Cellules musculaire striées squelettique et cardiaque
Comment les antiarythmique exercent leurs effet thérapeutiques?
En se liant à des canaux sodique.
Quel est la fonction des kinases?
Ajouter un groupement phosphate sur certains acide aminées.
Quel est la fonction des phosphatase?
Enlever un groupement phosphate sur certains acide aminées.
Qu’est ce qui change la conformation et la fonctions des protéines?
Phosphorylation de certain acide aminées stratégique.
Qu’exerce les récepteur couplé à une activité enzymatique lorsqu’il sont activé par un agoniste?
Une action catalytique, comme ceux couplé à des kinase qui produirons une cascade de phosphorylation de composé intracellulaire essentiels.
Quel type de récepteur ce lie à l’ADN?
Les récepteur nucléaire ou cytoplasmique: facteur de transcription.
Pourquoi le délai d’action des récepteurs nucléaire ou cytoplasmique est long?
Car c’est via un changement de profil d’expression d’un gène que l’effet biologique sera obtenue.
Nommer des exemples de récepteur nucléaire ou cytoplasmique.
- Hormone thyroïdiennes
- Hormone stéroïdienne
- Récepteurs activé par la prolifération de peroxysomes
Quel sont les deux grandes familles de transporteurs?
- ABC (ATP)
- SLC
Donner deux exemple de transporteur d’ions.
- Pompe à sodium
- Pomps à proton
Quel source d’énergie utilise les échangeurs?
Gradient électrochimique
Quel sont les 4 domaines des ATP binding cassette?
- 2 domaine hydrophobes formant un site de reconnaissance du substrat
- 2 domaines hydrophiles conservés, impliqué dans l’hydrolyse de l’ATP
Quel sont les fonction des ATP binding cassette?
- Distribution médicament
- Résistance au antibiotique
- Efflux de composé hors du cerveau (au niveau de la barrière hématoencéphalique)
Donner un exemple de transporteur ABC (ATP binding cassette).
P-gp
Que contrôle les transporteur récepteur de neurotransmetteur?
Concentration de neurotransmetteurs hors du neurone et recyclage des neurotransmetteurs.
Expliquer les récepteurs SLC6.
Famille de transporteur la plus importante, utilise le gradient électrochimique de Na+ pour le transport actif de leur substrat.
Qu’est ce qu’un inhibiteur?
Substance qui diminue la vitesse d’une réaction catalysée par une enzyme. Il peut soit empêcher la fixation du substrat au site actif ou provoquer un changement de conformation qui inactive l’enzyme.
V ou F? L’inhibiteur est inchangé suite à la réaction.
Vrai
Que signifie Km?
La concentration de substrat à laquelle l’enzyme fonctionne à la moitié de sa vitesse.
Comment déterminer Ki?
Calculer l’équation de Michaelis-Menten pour chaque concentration d’inhibiteur.
Plus la valeur de Ki est petite plus l’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme est _________.
Plus la valeur de Ki est petite plus l’affinité d’un inhibiteur pour l’enzyme est grande.
Quel est l’équation du Ki?
Ki= (E)*(I)/(EI) ()= concentration
Qu’est ce que le IC50?
Représente la concentration d’inhibiteur qui diminue la vitesse de réaction de moitié.
Comment se détermine IC50?
En variant la quantité d’inhibiteur mais avec excès de substrat. On mesure alors Vmax à différentes concentration d’inhibiteur.
V ou F? Les inhibiteur compétitif se lie de façon réversible.
Vrai, sans lien covalent
Qui sont en compétition avec les inhibiteur compétitif?
Substrat
Donner 3 exemple de médicaments inhibiteur compétitif.
- 5-fluorouracile
- Atorvastatine (Lipitor)
- Anastrazole (Arimidex)
Comment la vitesse maximal est impacté pour un inhibiteur compétitif?
Elle demeure inchangé.
Expliquer les inhibiteur allostérique.
Il exerce une action réversible. Il a son propre site de liaison qui est différent du substrat. Il agit en modifiant la conformation ce qui empêche de lier le substrat.
V ou F? La vitesse maximal diminue lors de l’intervention d’inhibiteur non-compétitif.
Vrai
Qu’est ce qui cause l’irréversibilité des inhibiteur?
S’ils forment des lien covalent.
Qu’est ce qui est risqué avec les inhibiteur irréversible?
Un risque de toxicité plus élevé, car ils ont une durée d’action plus longue.
Comment se forme les inhibiteur pseudo-irréversible?
Il ne forme pas de lien covalent, mais on une très bonne affinité pour l’enzyme ce qui lui permet d’occuper longtemps le site actif.
