Cours 4 : élément présynaptique et neurotransmission Flashcards
Quels sont les différents critères pour considérer qu’une molécule est un neurotransmetteur?
- doit être présente dans le neurone
- Présent dans la terminaison présynaptique et libéré en quantité suffisante pour exercer une action sur la cible post-synaptique
- si administré de manière exogène dans les bonnes concentrations il a les même action que le neurotransmetteur endogène
- il doit y avoir un mécanisme spécifique pour le retirer de la fente synaptique
Pourquoi est-il important qu’il existe des mécanismes permettant de retirer les neurotransmetteurs de la fente synaptique?
C’est important pour qu’il y ait une limitation spatiale et temporelle. Sinon le transfert d’information n’est pas précis
Quel est l’intérêt d’utiliser des fluorophores en immunohistochimie plutôt que d’autres enzymes?
Les enzymes sont très précises mais les fluorophores permettent d’observer plusieurs anti-corps (et donc neurotransmetteur) différents en même temps
Donnez les limites de l’immunohistochimie dans la détections des nt.
Cette technique n’est pas suffisante pour dire que la molécule est un neurotransmetteur car elle aurait pu être transportée.
De plus les a-c ne sont pas très spécifiques.
Pour pallier à cela on utiliser cette technique + l’hybridation in situ
Dans quel contexte les purines sont utilisées dans la neurotransmission ?
Dans la transmission entre astrocytes et neurones
Citez les neurotransmetteurs à petite molécule les plus importants
- ACh
- a.a (Glutamate, Aspartate, GABA, Glycine)
- purines (ATP)
- Monoamines (Dopamine, Noradrénaline, Adrénaline…)
Pourquoi les neurotransmetteurs à grosse molécule (neuropeptides) sont plus difficiles à étudier?
Leur spécificité est très élevée, ils sont donc généralement utilisés en très petite quantité par l’organisme
Quelle est la particularité des vésicules à centre dense?
Les nt à petite molécule et les neuropeptide peuvent y coexister et être relâchés en même temps.
Vrai ou faux :
Les neurones ne produisent généralement qu’un seul type de neurotransmetteurs, c’est grâce à ça qu’on les différencie
Faux, il a très peu de neurone qui ne produisent vraiment qu’un seul type de nt.
La plupart produisent beaucoup de nt différents.
Donnez les différentes étapes de la synthèses des neuropeptides
- Peptide précurseur synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique rugueux
- Peptide précurseur clivé au Golgi
- Granules de sécrétion contenant le peptide actif sont transportées le long de l’axone
- Stockage au niveau de la terminaison synaptique
Vrai ou faux :
Les amines et acides aminés sont synthétisés au niveau du corps cellulaire du neurone et voyagent jusqu’à la terminaison
Faux, ils sont synthétisés dans le cytosol de la terminaison synaptique par des enzymes à partir de molécules précurseurs.
Vrai ou faux :
Les neurotransmetteurs à petite molécules après leur synthèse sont libre dans la terminaison synaptique jusqu’à leur relâche
Faux, ils sont incorporés dans les vésicules par des transporteurs localisés dans leurs parois.
Vrai ou faux :
La relâche des vésicules à centre dense ne dépend pas du Calcium intracellulaire comme pour les vésicules à centre clair
Faux,
La relâche dépend du calcium.
En revanche elle se fait au niveau de l’axone ou en zone périsynaptique et n’est pas synchronisée comme pour les vésicules claires
Que se passe-t-il pour les vésicules après l’exocytose?
Vésicules à centre dense : remontent au corps cellulaire pour une réutilisation ou une dégradation
Vésicules claires : recyclage direct dans la terminaison. Elles resservent directement pour plusieurs autres cycles d’exocytose/endocytose
Pourquoi les vésicules à centre dense n’ont qu’un seul cycle de vie?
Car elles ont besoin de retourner au golgi pour maturer les précurseurs anyway.
Comment se fait généralement le transport des nt dans les vésicules?
Avec une ATPase qui fait un gradient de proton.
Les H+ fuient cette concentration élevée et un neurotransmetteur prend leur place.
Vrai ou faux :
Le transport de neurotransmetteur, qu’il s’agisse de recapture ou de transport vésiculaire se fait de la même manière (par le gradient de proton)
Faux,
Les transporteurs chargés de la recapture des nt utilisent généralement l’énergie du gradient de Na+
Quelle est la particularité de la recapture du glutamate?
Sont transporteur à 8 domaines transmembranaires au lieu d’habituellement 12 et il utilise le gradient de K+ et du Na+
Où trouve-t-on l’acétylcholine?
- jonctions neuromusculaires des muscules squelettiques
- synapses neuromusculaires entre nerf vagues et fibres du myocarde
- synapses des ganglions de système moteur végétatif
- plusieurs autres sites du SNC
Qu’elle est l’enzyme limitante de la synthèse d’acétylcholine?
La CAT (Choline Acétyl Transférase)
Quelle enzyme permet l’élimination de l’Ach?
AChEase ( Acétyl Choline Esterase)
Où est située l’Acétylcholine Estérase?
Près des récepteurs du côté post-synaptique.
Cela permet une élimination rapide du signal avant le prochain PA
Quel est le produit de l’acétylcholinestérase?
Acétate + Choline
Pour quelles fonctions l’ACh est-elle importante?
Eveil, attention, excitation, mémoire, sommeil
Que provoque la dégénérescence du ganglion basal et comment y remédier?
Moins de production d’Ach = Maladie d’Alzheimer tardif
C’est traité par inhibiteur d’Acétylcholinestérase
Quels sont les effets secondaires d’un traitement par inhibiteur d’AChease ?
-pb musculaire
-pb de fréquence cardiaque
- pb d’intenstins.
dû au fait que le nerf vague utilise l’acétylcholine
Qu’est-ce que la Myasthenia gravis?
Une maladie autoimmune qui cible les récepteurs à l’Acétylcholine
Vrai ou faux :
Une prise importante de glutamate par l’alimentation peut générer des crises d’épilepsies à cause de l’effet excitateur du glutamate
Faux, le glutamate ne peut pas passer la barrière hémato-encéphalique.
La concentration cérébrale de glutamate est très régulée pour éviter une surexcitation
Quelle est l’enzyme limitante de la biosynthèse du glutamate?
Glutaminase
Où trouve-t-on la glutaminase ?
Dans les mitochondries des neurones
Vrai ou faux :
Le glutamate est un acide aminé essentiel
Faux :
Il est non essentiel, il n’y a pas besoin de l’obtenir va l’alimentation ( de anyway il ne passe pas la barrière hématoencéphalique)
Quel est le précurseur de la glutaminase ?
Principalement la glutamine
Comment est éliminé le glutamate?
Par des transporteurs à haute affinité dans les cellules gliales ou terminaisons pré-synaptiques.
Après ça le glutamate est converti en glutamine
Quelle enzyme transforme le glutamate en glutamine?
La glutamine Synthase
Quelle est la particularité des transporteurs vésiculaires du glutamate?
Il y a différentes familles. Leur localisation dépend du type cellulaire et leur cinétique est différente
Quelle est l’action de la phosphate-activated glutaminase (PAG)
Transformation de la glutamine provenant des cellules gliales en Glutamate
Quelles sont les conséquences d’une réduction de l’apport en O2 et en glucose lors d’une ischémie?
Cela ralenti l’élimination du glutamate au synapse ce qui peut causer une excitoxicité.
Dans quelles autres circonstances retrouve-t-on de l’excitotoxicité?
- lésions traumatiques
- status epilepticus
Qu’est-ce que le status epilepticus?
Des crises d’épilepsies intenses et répétées.
Cela provoque des problèmes sévères, particulièrement dans le cerveau en développement.
Où trouve-t-on principalement la glycine?
Dans la moelle épinière, le tronc cérébral et la rétine
Quelle proportion des synapses cérébrales libère du GABA?
Au moins 1/3 de synapses
Quelle est l’enzyme limitante de la biosynthèse du GABA?
Glutamic acid decarboxylase (GAD)
Quelle est l’enzyme limitante de la biosynthèse de la glycine?
La phosphosérine
Comment est éliminé le GABA après sa relâche?
Des transporteurs à haute affinité le recapture dans les cellules gliales ou terminaisons pré-syn.
GABA est transformé en succinate qui est métabolisé dans le cycle de Krebs ou en glutamate puis glutamine (dans les cellules gliales)
à partir de quel a.a est synthétisé la glycine?
La sérine
Quels sont les effets d’une mutation du gène des transporteurs de la glycine?
Hyperglycinémie.
Une maladie néonatale dévastatrice qui provoque léthargie, crises épileptiques et retard mental
Vrai ou faux :
On trouve le transporteur GAT1 dans les astrocytes et GAT3 dans les neurones
Faux, c’est l’inverse
De quoi témoigne la demi-vie?
Lorsque la demi-vie d’une enzyme est très courte cela témoigne d’une régulation très importante au niveau de la transcription génique
Quelles sont les principales différences entre la GAD67 et la GAD65?
GAD67 synthétise plus de 90% du GABA contre 5-10 pour la GAD65
Le GAD67 à une demi-vie bcp plus courte (4h) que la GAD65
Que se passe-t-il chez les souris KO pour GAD67 ou 65?
KO GAD67 = mort
KO GAD65 = viable mais il y a quand même des crises d’épilepsie et des pb d’apprentissage
Qu’est-ce que l’expérience des souris KO pour les GAD nous permet de conclure?
Que la GAD67 est vitale
et qu’il est possible de vivre sans GAD65 mais elle reste importante si on veut une grande quantité de GABA
Quelles choses peuvent moduler la transcription du gène GAD67?
- modulation au niveau postnatal
- activité neurale
- expérience (déprivation monoculaire, épilepsie…)
Quelle est l’action de la GABA aminotransferase?
Transformation du GABA en semi-aldéhyde succinique (qui peut rentrer dans le cycle de Krebs)
Quel est l’effet du Vigabatrin?
Inhibiteur de la GABA aminotransferase = agit comme anticonvulsivant
Quel est le cofacteur essentiel de la GAD?
Le phosphate de pyridoxal
De quoi a-t-on besoin pour la synthèse du phosphate pyridoxal?
vitamine B6
Vrai ou faux :
Les actions du GABA sont toujours inhibitrices
Faux
c’est excitateur pendant la vie intra-utérine ou selon le niveau de Cl-
Vrai ou faux :
Les récepteurs GABA responsables des courants toniques sont extrasynaptiques et contiennent la sous-unité alpha-5
Vrai.
Les GABAr réguliers contiennent la sous-unité alpha-1
Vrai ou faux :
Les récepteurs GABA à sous-unités alpha-5 sont moins sensibles au GABA car ils servent à indiquer une très grande neurotransmission GABAergique
Faux, ils sont beaucoup plus sensibles et sont ouverts à de plus petites concentrations de GABA.
Dans quelle structure cérébrale peut-on retrouver les récepteurs GABA extrinsèques?
Dans l’Hippocampe
Quelles sont les propriétés des anesthésiques généraux?
- blocage de la mémoire
- analgésie
- immobilité
- inconscience
Sur quels phénomènes se base l’anesthésie?
- augmentation de l’inhibition par les récepteurs GABA-A
- diminution de la transmission glutamatergique
- modification de la plasticité synaptique
Quels sont les risques cognitifs d’une exposition à un anesthésique? Citez un facteur de risque
Déficits de mémoire rétrograde et antérograde.
Les personnes âgées sont plus susceptibles d’être touchées.
Citez plusieurs anesthésiques locaux.
Quelle est leur cible?
- Propofol
- midazolam
- etomidate
- gaboxadol
Ciblent les récepteurs GABAa
D’où vient le blocage de la mémoire pars les anesthésiques?
Par un ciblage des récepteurs GABAa à sous-unité alpha-5.
Etant donné que ceux-ci sont situés dans l’hippocampe, une inhibition tonique serait responsable de la perte de mémoire.
Vrai ou faux :
Les anesthésiques peuvent agir sur les récepteurs GABAa extrasynaptiques
Vrai, c’est d’ailleurs ce qui pourrait être responsable de la perte de mémoire car les récepteurs GABA tonique alpha5 de l’hippocampe sont ciblés par les anesthésiques
Quel est l’effet de l’éthomidate ?
C’est un anesthésique très utilisé chez l’Homme.
On remarque une augmentation de l’expression de la s-u alpha5 pendant 24h à 1 semaine.
Cela augmente l’inhibition tonique
en activant les récepteurs à s-u alpha5 cela élimine l’induction de la potentialisation à long terme.
Que se passe-t-il si on associe de l’étomidate avec du L655,708 ?
L655,708 est un agoniste inverse des récepteurs à s-u alpha5.
Après une anesthésie par ethomidate avec cette substance il n’y a pas de problème de mémoire (car ces récepteurs toniques sont bloqués )
Cela conserve aussi la LTP
Quelles sont les monoamines principales?
- 3 catécholamines ( dopamine, noradrénaline, adrénaline)
- sérotonine
- histamine
Quel est le précurseur des catécholamines?
La tyrosine
Comment est régulée la biosynthèse des catécholamines (enzyme limitante et son niveau de régulation)
Tyrosine hydroxylase régulée au niveau post-traductionnel par phosphorylation (augmente l’activité de l’enzyme, se fait grâce à l’AMPc)
Comment sont éliminées la catécholamines?
Par des enzymes de dégradation :
- Monoamine oxidase (MAO)
- COMT ( Catechol O-methyltransferase)
Où sont situées les enzymes de dégradation des catécholamines?
MAO : mitochondries
COMT : cytoplasme
Quelle est l’action de la tyrosine hydroxylase?
transforme la tyrosine en L-DOPA (dihydroxyphénylalaline)
Qu’est-ce qui détermine le type de neurone catécholaminergique?
Les enzymes exprimées par ceux-ci.
Par exemple les neurones dopaminergique n’expriment pas la dopamine-B-hydroxylase car cette enzyme transformerait la dopamine en noradrénaline
Quelle est la cause de la maladie de Parkinson?
Dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire
Quelle mutation pourrait être à l’origine de la maladie de Parkinson early-onset?
Gène codant pour le DAT (transporteur recapturant la dopamine dans la cellule pré-synaptique pour la recycler)
Comment la cocaïne agit-elle?
En bloquant le DAT, de fait la dopamine reste plus longtemps dans la fente synaptique ce qui augmente son effet de récompense.
Où est principalement produite la noradrénaline?
- Locus coeruleus
- Cellules postganglionnaires du système végétatif sympathique
Comment sont les projections noradrénergiques?
Fines et très diffuses ce qui rend leur étude difficile
Quels sont les effets des amphétamines?
Inhibition du DAT et du NET ( transporteurs respectifs de la dopamine et de la noradrénaline)
Et agissent à d’autres niveau dans les voies de ces neurotransmetteurs
Où sont situés les neurones libérant l’adrénaline?
Dans le système tegmental latéral et dans le bulbe.
Ces neurones sont moins nombreux, le taux d’adrénaline est plus faible que les autres catécholamines.
à partir de quel aa est synthétisée la sérotonine?
Tryptophane
Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de la 5HT?
Tryptophane hydroxylase
Quels sont les mécanismes d’élimination de la 5HT?
- Transporteurs spécifiques (SERT)
- MAO
Comment peut se faire la relâche de la sérotonine?
Relâche paracrine
Vers où projettent les neurones sérotoninergiques?
Sur tout le télencéphale et diencéphale
Quelle est la cible des antidépresseurs IRSS?
Ils ciblent sélectivement la recapture de sérotonine (et parfois de noradrénaline également)
à partir de quoi l’histamine est-elle synthétisée?
à partir de l’histidine
Quelle est l’enzyme limitante de la biosynthèse de l’histamine?
Histidine décarboxylase
Par quel moyen l’histamine est transportée dans les vésicules?
Par le transporteur commun des catécholamines.
Comment l’histamine est-elle dégradée?
On ne connait pas sont transporteur membranaire.
Dégradation par l’histamine methyltransférase et la MAO
Dans quels neurones l’histamine est-elle présente? Comment sont les projections.
Neurones de l’hypothalamus.
Rares et diffuses dans toutes les régions du cerveau et de la moelle.
Quelles autres cellules peuvent libérer de l’histamine?
Les mastocytes pendants les réactions allergiques et lésions tissulaires
Quelles sont les principales classes d’antidépresseurs?
- IMAO
- Antidépresseurs tricycliques
- IRSS
Quelles sont les étapes de synthèse des neuropeptides?
- pré-propetides synthétisés dans le RER
- passage dans l’appareil de Golgi (vésicules du réseau trans)
- maturation finale dans les vésicules
Comment sont dégradés les peptides après leur exocytose?
Par des peptidases
Où sont situés les peptidases?
Sur la face extracellulaire de la membrane plasmique.
Que font les vésicules à centre dense après l’exocytose?
Elles remontent au corps cellulaire pour être dégradées ou réutilisées
Vrai ou faux :
Un propeptide précurseur est propre à un seul neuropeptide
Faux, un même propeptide précurseur peut donner différent neuropeptides.
Les précurseurs sont plus grand que le peptide mature final.
Dans quoi sont impliqués les neuropeptides?
- modulation des émotions
- perception de la douleur
- régulation des réponses complexes au stress
Donnez deux exemples de neurotransmetteurs atypiques et pourquoi le sont-ils
- Endocannabinoides (car stockés dans la membrane post-synaptique)
- Monoxyde d’azote (gaz)
Quel est généralement l’intérêt des neurotransmetteurs atypiques?
Comme ils sont généralement stockés dans la cellule post-synaptique ils permettent les signaux rétrogrades.
