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Cours 2 - métabolisme des médicaments Flashcards

1
Q

Qu’est-ce qu’une substance xénobiotique?

A

Ce sont des substances organiques, souvent assez hydrophobes, étrangères à l’organisme.
Elles peuvent être naturelles ou de synthèse.

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Q

Vrai ou Faux?
Les substances xénobiotiques sont généralement hydrophiles.

A

Faux.
Elles sont souvent assez hydrophobes. (lipophiles)

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3
Q

Donnez des exemples de xénobiotiques naturels.

A

Des produits de décomposition de matière organique, dans le sol et des sédiments. Avec le temps, ils se transforment en hydrocarbures. (charbon, pétrole)
Peuvent aussi être présents dans les plantes ou les animaux.

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4
Q

Vrai ou Faux?
Des xénobiotiques de synthèses sont des médicaments autant que des produits chimiques.

A

Vrai.
En effet, ils peuvent également être des produits chimiques tels que des pesticides, des additifs alimentaires ainsi que des cosmétiques.

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5
Q

Donnez trois exemples de xénobiotiques de synthèse qui sont des produits chimiques.

A

Les pesticides, les additifs alimentaires ainsi que les cosmétiques.

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6
Q

Quel est l’action à prendre suite à l’ingestion de xénobiotiques, molécules souvent toxiques?

A

Détoxification/excrétion

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7
Q

Quel est le désavantage de l’hydrophobicité des xénobiotiques, lors de l’indigestion d’une de ces molécules toxiques?

A

L’hydrophobicité empêche le transport ordonné dans l’organisme.

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8
Q

Le métabolisme phase I est effectué majoritairement par des protéines spécifique :
- quel type de réactions catalysent-elles?
- à quel % est-il effectué?
- quelles sont les protéines spécifiques?

A
  • EXCLUSIVEMENT des réactions d’xoxydation
  • 70-80%
  • les protéines CYP (p450)
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9
Q

Les composés xénobiotiques sont majoritairement lipophiles/hydrophobiques. À quoi sert principalement le métabolisme de phase 1?

A

À transformer ces toxines lipophiles (non-polaire) un peu plus polaire en modifiant ou ajoutant des groupes fonctionnels, augmente un peu la solubilité. Cela permet aux composées de faciliter leur passage à la phase II ou elles deviendront davantages hydrophiles plus solubles.

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10
Q

Les cytochromes p450 constituent une superfamille de __1__ enzymes qui synthétisent __2___.

A

1) 57
2) des substances endogènes commes des stéroïdes, eicasonoïdes, vitamines, etc.

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11
Q

Dans quel but les cytochromes p450 ont-ils évolués?

A

Pour métaboliser/cataboliser et ainsi détoxifier des xénobiotiques, tels que des toxines naturels végétaux ou environnementaux.

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12
Q

Quelle molécule est utilisée pour métaboliser les xénobitoques?

A

les cytochromes p450 (CYP)

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13
Q

Les 57 enzymes constituant la super famille des cytochromes p450 sont en partie impliquées dans le métabolisme de quel type de substances? Contre quoi protègent-elles l’organisme?

A

elles sont impliquées dans le métabolisme d’un grand nombre de médicaments. Elles jouent aussi un rôle primordiale dans la protection de l’organisme contre les agression chimiques extérieures anthropogènes. (tels que les polluants, pesticides, etc.)

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14
Q

Vrai ou Faux?
Il y a plus de gènes codant pour les CYP chez l’homme que chez la souris ce qui rend le modèle de la souris peu pertinent an pharmacocinétique.

A

Faux.
Il y en a 57 chez l’hommes et 102 chez la souris.
Il est vrai que le modèle de la souris est peu pertinent en pharmacocinétique mais ça n’a pas rapport dans cette question.

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15
Q

Vrai ou Faux?
Les gènes codants pour les CYP chez l’hommes ne varient pas, sinon que très peu.

A

Faux.
Les 57 gènes sont hautement polymorphiques.

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16
Q

Quels types de réactions contrôlent les CYP?

A

Les réactions d’oxydation (mono-oxygénase), le plus souvent des hydroxylations, mais aussi des désaminations et des déalkylations.

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17
Q

Quel est le cofacteur qu’ont besoin les CYP pour fonctionner?

A

une cytochrome P450 réductase

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18
Q

Pourquoi les CYP (p450) jouent-elles un rôle clé dans la pharmacocinétique du médicament?

A

Car elles métabolisent des molécules exogènes et les médicaments en sont.

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19
Q

Quels sont les facteurs composant la pharmacocinétique?

A

L’absorption, la distribution, le métabolisme ainsi que l’excrétion du principe actif et de ses métabolites. (ADME)

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20
Q

La spécificité des CYP pour un substrat donné n’est pas très grande, pourquoi est-ce un avantage?

A
  • Les CYP peuvent catalyser des réactions d’oxydation, hydroxylation, ou détoxification pour une grande variété de molécules.
  • L’organisme n’a pas besoin de développer une enzyme spécifique pour chaque xénobiotique. Les CYP jouent un rôle de « généralistes », assurant une barrière métabolique polyvalente.
  • En gros c’est un avantage évolutif qui leur permet de traiter une grande variété de composés endogènes, xénobiotiques.
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21
Q

Vrai ou Faux?
Un composé hautement métabolisé dans le corps aura une grande biodisponibilité.

A

Faux.
Un composé hautement métabolisé, par exemple dans le foie, aura une faible biodisponibilité.

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22
Q

Comment les CYP (p450) influencent-elles le taux de drogues/métabolites dans le sang?

A

Comme les CYP métabolisent les composés endogènes/xénobiotiques, elles déterminent ainsi leur biodisponibilité. Plus une substance est hautement métabolisée, plus qu’elle aura une faible biodisponibilité. Cela a des implications pour le dosage ainsi que pour la voie d’administration. (oral vs. iv)

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23
Q

Vrai ou Faux?
La cafféine peut agir comme un substrat et également comme un inducteur de la CYP1A2.

A

Faux.
Elle peut agir comme un substrat et également comme un INHIBITEUR.

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24
Q

Vrai ou Faux?
Le tabac est un inducteur de la CYP1A2.

A

Vrai.

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25
Q

Par quoi est en partie régulée l’expression des CYP?
Donnez l’exemple pour CYP1A.

A

Par la régulation transcriptionnelle par le substrat.
CYP1A est régulée par le récepteur AHR, un membre de la famille des récepteurs nucléaires.

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26
Q

Vrai ou Faux?
Les substrats des CYP sont également des ligands du AHR.

A

Vrai.

27
Q

Quel est le fonctionnement général des CYP?
À quel type de réaction ressemble-t-il?

A

Briser le lien O2, afin d’obtenir un seul O pour que la réaction se débarasse du deuxième O sous forme de H2O.
Cela ressemble à la respiration.

28
Q

Vrai ou Faux?
Le mécanisme des CYP ressemble à la respiration.

A

Vrai.

29
Q

Quelle est la “signature” des CYP?
À quoi sert-elle?

A

La présence d’un groupe d’hème de type C. C’est l’atome de fer qui sert comme groupe fonctionnel pour le transfert d’un atome d’oxygène.

30
Q

Quelle est la réaction la plus fréquemment catalysée par les CYP?

A

La mono-oxygénation.

31
Q

Quelles sont les étapes clés de la réaction de mono-oxygénation catalysée par les CYP.

A

1) Liaison d’oxygène fer-hème réduit et formation du hème oxygéné Fe2+ OO ou Fe3+ OO-
2) Réduction de ce complexe au ferri-peroxo : Fe3+OO2- qui lui sera protoné au Fe3+OOH-
3) Deuxième protonation forme un Fe3+OOH2 instable, suivi par la libération d’une molécule d’eau.
4) Formation d’un groupe ferryl-oxo qui est hautement réactif et donne suite à la dernière réaction qui varie selon la CYP.

32
Q

Où a lieu la transformation du composé chimique par les enzymes à cytochromes P450?

A

Sur la surface externe du réticulum endoplasmique où est encrée l’enzyme.

33
Q

Les CYP ne sont pas seulement impliqués dans le métabolisme des xénobiotiques mais aussi dans ________?

A

La synthèse de molécules qui leurs ressemblent mais qui sont produites dans l’organisme, par exemple les hormones stéroïdiennes comme la testostérone, l’estradiol, le cortisol, l’aldostérone, etc.

34
Q

L’hyperplasie congénitale des surrénales :
1) cause ?
2) symptômes?

A

1) Mutation de la CYP21A1 (p450c21) diminuant considérablement son activité.
2) augmentation de la testostérone causant l’androgénisation du fétus féminin, augmentation de l’estradiol et diminution de l’aldostérones et du cortisol.

35
Q

Qu’est-ce qui cause l’excès d’androgène chez les patients atteints de l’hyperplasie congénitale des surrénales?

A

L’excès de testostérone.

36
Q

Quel est le symptôme plus “grave” de l’hyperplasie congénitale?

A

L’absence de minéralocorticoïdes et de cortisol doit être traité rapidement (substitution)

37
Q

Vrai ou Faux?
Un médicament donné est métabolisé par seulement un type de p450.

A

Faux.
Souvent de multiples différentes p450 participent au métabolisme des médicaments absorbés.

38
Q

Quels sont les effets possibles de la métabolisation des médicaments par les p450?

A
  • production de métabolites intermédiaires toxiques (ex: paracétamol)
  • que le médicament absorbé soit inactif et que seule la transformation par les p450 produit le métabolite actif, c’est une prodrogue.
39
Q

Qu’est-ce qu’une prodrogue ?

A

Un médicament qui lorsqu’absorbé est inactif mais qui devient actif lorsque transformé/métabolisé.

40
Q

Vrai ou Faux?
Le métabolisme des drogues permet de déterminer à la fois leur efficacité et leur toxicité.

A

Vrai.

41
Q

Quelles sont les trois voies qui détoxifient le paracétamol dans le sang? Laquelle est la plus dangereuse et pourquoi?

A

La glucuronidation, la sulfanation et la N-hydroxylation effectuée par 2 p450. La N-hydroxylation est la plus dangereuse car un intermédiaires, le NAPQI, en résulte et celui-ci peut être très toxique.

42
Q

Le mécanisme de toxicité du NAPQI semble être associé à quoi, est retrouvé dans quel médicament et est traité de quelle manière?

A
  • à la déplétion de glutathione
  • avec le paracétamol
  • l’intoxication par surdosage accidentelle est traité d’urgence avec du glutathione
43
Q

Vrai ou Faux?
L’irinotécan est une prodrogue qui devient active lorsque métabolisée par les CYP.

A

Faux.
C’est une prodrogue oui, mais elle est inactivée par les CYP au lieu d’être transformée en composée actif (SN-38) par la carboxylestérase.

44
Q

Comment fonctionne l’irinotécan à quoi sert-elle?

A

C’est une prodrogue inactivée par des CYP mais transformée en composé actif (SN-38) par la carboxylestérase. Elle sert d’inhibiteur de la topoisomérase 1 donc peut être un composé anticancéreux.

45
Q

Pourquoi l’activité CYP détermine la dose à utiliser pour l’irinotécan.

A

Car les CYP inactive l’irinotécan.

46
Q

Le tamoxifen :
1) C’est quoi?
2) Comment fonctionne-t-elle?

A

1) C’est un antagoniste du récepteur d’estrogène et il est utilisé pour le traitement des cancer estrogène-dépendants (cancer du sein).
2) C’est une prodrogue peu efficace. Elle doit être transformée en métabolites actifs, suite à l’intervention de plusieurs p450 tels que CYP3A4 et CYP2D6, qui ont une affinité supérieure pour le récepteur d’estrogène.

47
Q

L’activité de quels CYP permet de déterminer la dose utile de tamoxifen?

A

Les CYP3A4 et CYP2D6.

48
Q

Vrai ou Faux?
Le métabolisme des prodrogues par les CYP peut mener à des métabolites actifs ou inactifs.

A

Vrai.
Actif : tamoxifen
Inactif : irinotécan

49
Q

Vrai ou Faux?
Le métabolisme des drogues par CYP peut mener à des métabolites toxiques.

A

Vrai.
Paracétamol

50
Q

À quoi sert l’index thérapeuthique?

A

Il représente l’équilibre entre les effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques)

51
Q

Par quoi est représenté l’équilibre entre les effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques)?

A

L’index thérapeutique

52
Q

Sur un graphique où l’index thérapeutique est observable, que représente les deux courbes et par quoi leur placement est-il déterminé?

A

Une courbe représente la dose-réponse et l’autre la toxicité en axe y et l’axe des x représente la concentration. Leur placement est déterminé par l’activité des CYP.

53
Q

Qu’est-ce que la fenêtre thérapeutique et par quoi est-elle déterminée?

A

L’activité des CYP détermine le placement des deux courbes : dose-réponse et toxicité (en fonction de la concentration, axe des x). La fenêtre thérapeutique permet de donner un intervalle pour lequel la quantité du médicament administré est assez pour avoir l’effet thérapeutique voulu, donc qu’il soit actif sans pour autant être toxique à cause d’une quantité trop grande.

54
Q

Vrai ou Faux?
L’inhibition des CYP peut être irréversible.

A

Vrai.

55
Q

L’activité des CYP est modulé par des drogues? Quel est la conséquence de cela?

A

Comme les drogues modulent leur mécanisme, la prise simultanée de plusieurs médicaments peut donc moduler le métabolisme de chacun parmi eux.

56
Q

Pourquoi est-il important de bien choisir les médicaments et de faire attention lors de la prise simultané de plusieurs médicaments?

A

Car les CYP sont régulés par des drogues, ils sont donc un mécanisme majeur pour des interactions drogue-drogue pouvant ainsi mener soit à l’inactivation d’un des médicaments, soit à des réactions adverses (effets secondaires).

57
Q

Vrai ou Faux?
Des nutriments, retrouvés par exemple dans les jus, peuvent moduler l’activité des CYP.

A

Vrai.
Le pamplemousse.

58
Q

Quel peut être l’impact du jus de pamplemousse sur l’activité des CYP?

A

Le CYP3A4 peut être inhibé par le jus de pamplemousse pour quelques heures. Cela peut augmenter les effet de la codéine, du méthadone, du xanax mais aussi de la warfarine (anti-coagulant)

59
Q

Qu’est-ce que la phytothérapie et quel est son impact?

A

La phytothérapie est une branche de la médecine qui utilise des plantes, des extraits végétaux ou leurs principes actifs pour prévenir, soulager ou traiter diverses affections.
L’activité des CYP peut être modulé par la phytothérapie par exemple l’induction de différents CYP par le millepertuis. Cela peut réduire le taux de médicament dans le sang de >50%.

60
Q

Donnez des effets du haut polymorphisme associé au gènes des CYP.

A

Le polymorphisme a un impact majeur sur l’efficacité enzymatique et donc sur l’activité CYP. Prenons l’exemple de CYP2D6 pour lequel plusieurs variants existent :
- faible activité (poor metabolizer)
- activité intermédiaire
- activité extensive
- activité ultrarapide (non-responder)
Ainsi, cela peut causer qu’un patient pour lequel le polymorphisme lui donne un variant “non-responder” ou “poor metabolizer” ne soit pas bien servis.

61
Q

Vrai ou Faux?
Le nombre d’individu exprimant des variant CYP à faible activité ou activité ultrarapide dû aux polymoprhismes est très peu commun.

A

Faux.
Dépendant des ethnies, les proportions peuvent être importantes.

62
Q

Comment la médecine spécialisée, en lien avec le polymorphisme des gènes CYP, peut-elle être utile?

A

Disons que nous avons une population atteinte du même diagnostique, ils seront traiter avec la même médication. Cependant si des individus expriment un variant “faible activité” ou “activité ultrarapide”, la même médication pourrait soit être toxique ou ne pas fonctionner. Ainsi la médecine spécialisée permet le traitement avec une dose spécialisé ou avec un médicament alternatif tandis que les individus “normaux” prendront le traitement conventionnel.

63
Q
A

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