Cours 2 : La tumeur et son milieu Flashcards
Décrire généralement le processus de dissémination tumorale ( 3 étapes)
Débute par Envahissement local jusqu’à ce qu’elle rencontre un vaisseau sanguin
Embolie : dans le sang/vaisseaux lymphatiques et peut passer la barrière pour s’établir dans un autre organe
Métastase : microenvironnement qui favorise la survie de la cellule dans un autre tissu = production de métastase
Quelles sont les 3 voies de dissémination
Ensemencement direct (cavité ou surface), Voie lymphatique, Voie hématogène
Qu’est ce que l’ensemencement ?
Tumeurs malignes directement **en contact avec un espace ouvert comme **Cavité thoracique, péritonéale, péricardique, articulaire
Quelles tumeurs ont tendance à ensemencement ?
Surtout Carcinomes gastriques/intestinaux/ ovariens
«Carcinomatose » : processus de dissémination , exemple cavité cœlomique présente des petites masses avec un cancer des ovaires (carcinomatose coelomique)
Pourquoi la voie lymphatique est souvent emprunté par les carcinomes ?
Les vaisseaux lymphatiques sont partout autour et ont une paroi plus fragile (pas de jonction, péricite)
À l’intérieur la pression est basse = pas bcp de force de cisaillement ( carcinome = grosse cellule ne survie pas au flow élevé)
Remplir les trous
Lors de cancer mammaire , on peut voir apparaitre une …. de taille des noeuds lymphatiques …. qui les drainent . Le traitement de choix est le ……. suivi d’une ….
augmentation
Régionaux
Retrait chirurgicale
Biopsie
Vrai ou Faux
L’envahissemnt de la voie lymphatique peut causer une entrée vers la voie hématogène
VRAI
Envahissement du canal thoracique : fin de la voie lymphatique puis communique avec la voie veineuse thoracique = les tumeurs terminent dans la voie sanguine
VRAI OU FAUX
La voie hématogène est emprunté par les sarcomes et les carcinomes
FAUX
Davantage emprunté par les sarcomes car les cellules mésenchymateuse sont plus robustes, plus grande facilité à envahir les tissus donc plus facile de disséminer via la voie veineuse
Si la veine porte est envahie les métastases vont se retoruver …
métastases au foie
Si la veine cave est envahie les métastases vont ..
Aux poumons
Vrai ou Faux
une fois les métastases dans la circulation sanguine , la majorité vont être capable de s’installer dans un nouveau tissu
FAUX
* Pour 1g de tumeur primaire (1 x109 ) : O.004% (4 x 106 ) cellules/jour qui envahissent la circulation et 0.01% (40 000) des cellules malignes circulantes ont le pouvoir de s’établir dans un autre tissu
- Un très faible pourcentage des cellules malignes en circulation vont créer une métastase (heureusement!)
Quels sont les 4 étapes d’invasion et de dissémination des cellules tumorales ?
- Détachement et invasion de la matrice extracellulaire : survivre à l’hypoxie !
- Envahissement de la paroi vasculaire : capacité de s’accrocher ?
- Survie dans le flot sanguin/lymphatique
- Extravasation de la paroi vasculaire au site de la métastase : Maitriser l’inflammation du tissu
Quelle est la première étape de l’invasion
Perte de l’adhésion
Quelles sont les 2 mécanismes qui permettent la perte d’adhésion ?
Les cellules cancéreuses doivent pouvoir se détacher les unes des autres : Perte des jonctions intercellulaires ainsi que des desmosomes (briser). E Cathérine
Les cellules cancéreuses doivent ensuite se détacher de la membrane basale : Perte des hémidesmosomes
Les tumeurs malignes développent la capacité d’envahir la matrice extracellulaire grâce à des ……. pour différentes protéines et des ….
Récepteurs de surface
Protéases
Déterminer le rôle des récepteurs de surface pour différentes protéines dans l’invasion
Récepteur de surface qui lie ses protéines pour permettre de **s’ancrer dans la matrice **
Fibronectine, laminine, collagène, vitronectine etc
Déterminer le rôle des protéases
Collagénases, métalloprotéinases matricielle, urokinases = digérer la matrice extracellulaire pour produire un chemin
Lors de la migration , les cellules tumorales s’attachent à la paroi endothéliale avec des … puis subissent une altération ……. dans le but d’acquérir une …
Intégrine
Du cytosquelette
Mobilité
Les cellules volumineuses et carrés deviennent …. ce qui correspond à uen transition d’une cellule épithéliale à …..
Fusiforme
Mésenchymateuse
La motilité est stimulé par des …….
Facteurs de croissance
Donnez deux exemples de facteurs de croissance pour la motilité tumorale
Hepatocyte growth factor (HGF) et son récepteur tyrosine kinase
MET: Autocrine motility factor (AMF) : developer par la cellule et agit sur la cellule
Définir embole vasculaire tumorale
la cellule se retrouve dans le flow sanguin et elle est organisée(s) en agrégats et recouverte(s) de plaquettes = permet isolement du système immunitaire
Qu’est-ce qui détermine l’endroit où les cellules tumorales vont sortir des vaisseaux?
Le patron de vascularisation de l’organe (capillaires pulmonaires) : favorise la transmigration de certaines cellules plus que d’autres
Interaction avec les molécules d’adhésion : acquise par les cellules pour s’agripper à l’endothélium des vaisseaux
Qu’est-ce qui détermine la survie des cellules tumorales?
Il faut que le milieu correspondre aux besoins des cellules tumorales
Donc dissémine partout mais n’y survive pas
Exemple : carcinome prostatique se dissémine partout mais survie surtout dans les os !
Qu’est ce qui donne la capacité à une cellule tumorale de métastasier?
Acquisition de mutations génétiques : clones
Donnez 3 exemples de capacités acquise par mutation des cellules tumorales
Perte de E-cadhérine dans les jonctions cellulaires
Sécrétion d’enzymes
Acquisition du pouvoir de migration
Survie dans un environnement hypoxique
Capacité de division illimitée
Évitement du système immunitaire
La cellule tumorale est composé d’un …. et d’un ….
Parenchyme (Cellules néoplasiques)
Stroma (microenvironnement tumoral)
Que comprend le stroma ?
cellule non néoplasique sous le contrôle tumorale ( manipuler avec chimiokines )
Fibroblastes (CAF)
Matrice de collagène
Vaisseaux sanguins
Cellules inflammatoires
Macrophages (TAM)/lymphocytes : fournit un bon pronostic
Quel est le rôle du stroma
Support, nutrition, oxygénation, protection
Contribue à la malignité de la tumeur
Fibroblastes associés aux tumeurs = Cancer-Associated Fibroblastes (CAF)
Quels sont les rôles des CAF
CAF : Constamment activés
Participent au remodelage de la matrice (ECM)
Stimulent la prolifération des cellules tumorales
Promeuvent l’angiogenèse
Sécrètent HGF et AMF : favorisent la migration des cellules tumorales
Les tumeurs peuvent être sévèrement infiltrées par des cellules ……: Macrophages, ….., neutrophiles, ……, mastocytes etc
Inflammatoire
Lymphocyte
Éisonophile
À propos de la progression tumorale
L’inflammation aiguë a des fonctions …. grâce à la grande quantité de ….
Inhibtrice
LT CD8+ cytotoxiques (++ est associée à un meilleur pronostic)
L’Inflammation chronique a des fonctions … grace à la Production de … qui vont promouvoir les dommages à l’ADN et les ….
Facilitatrice
DRO
Mutations
Quelle est le rôle des macrophages lors de cancer
Anti-inflammatoire, angiogenèse, favorisent la survie des cellules tumorales
Nommez deux conditions inflammatoires chroniques associées à des tumeurs
Gastrite chronique avec Hélicobacter pylori (humain)
Sacomes post-vaccinaux chez le chat : ++ fibrosarcome
Maladie de Crohn et colite ulcérative (humain)
Différencier angiogénèse et vasculogénèse
Angiogénèse : Recrutement de cellules endothéliales à partir de vaisseaux préexistants
Vasculogénèse = à partir de rien
Pourquoi la tumeur doit engendrer de l’angiogénèse dans les tissus ?
Doit se nourrir et se débarasser des déchets : Sans angiogenèse, la tumeur est limitée à un diamètre de 1 à 2 mm
Comment les cellules tumorales active l’angiogénèse ?
Production de facteurs de croissance VEGF, FGF (les plus importants)
Il faut un Équilibre entre des facteurs pro angiogéniques et anti angiogéniques pour produire une tissu
VRAI OU FAUX
Les vaisseux tumorales nouvellement formés sont bien organisés , stable et non perméable
Faux ils sont
désorganisé , instable(hémorragie) , perméable à toute substances (leaky) avec des péricyte désorganisé et multifocaux (invasion des vaisseaux)
Quelles sont les rôles des nouveaux vaisseaux ?
Oxygénation de la tumeur
Apport de nutriments
Élimination des déchets
Relâche de fibrine : promotion de la matrice extracellulaire
Relâche de cytokines : promotion de la croissance tumorale
Favoriseront l’embolisation de cellules tumorales et la formation de métastases
Les tumeurs expriment une grande variété d’…… comme des Protéines, glycoprotéines, glycolipides, hydrates de carbone etc
Antigènes
Quels sont les deux grandes catégories d’antigène tumoraux
Antigènes associés aux tumeurs (TAA) : pas nécessairement spécifique aux tumeurs
Antigènes tumoraux spécifiques (TSA)
Quelle est l’utilité clinique des antigènes tumoraux
Recherche de biomarqueurs sanguins ou cibles thérapeutiques
Quelles sont les catégories d’antigènes associés aux tumeurs (TAA)
Protéines normales surexprimées
Protéines normales avec une expression aberrante
Antigènes de différenciation (sans mutation)
Antigènes d’origine embryonnaire (oncofétaux)
Donnez des exemples de Protéines normales surexprimées
HER2/neu (cancer sein) , PSA (prostate , biomarqueur sanguin), tyrosinase ( mélanome) etc
Donnez des exemples de protéines aberrantes
Protéines de la famille MAGE (Melanoma antigen gene) : parfois dans les ovaires mais exprimé ++ tumeurs
Télomérase : normalement dans pluripotente mais aussi réexprimé dan plusieurs cancers
Donnez des exemples d’antigènes de différenciation
(sans mutation) : Melan A/MART-1/ CD20/CD3
Donnez des exemples d’antigènes d’origine embryonnaire (oncofétaux
NORMALEMENT pas dans cellules adultes comme α-fétoprotéine (AFP) ou Antigène carcinoembryonnaire (CAE)
Quels sont les antigène tumoraux spécifiques (TSA)
Antigènes provenant de virus oncogènes : HPV E6/E7
Oncogènes ou suppresseurs tumoraux mutés (protéines anormales) : RAS, p53, BRCA1/2
Le concept de surveillance immunitaire origine de …
l’étude des personnes immunosupprimées (HIV) = tendance à développer certains types de cancer : sarcome capusi , lymphome type B et cancer col de l’utérus ( AID)
Le type de réponse immunitaire est déterminé par … (2)
Efficacité du système immunitaire
Caractéristiques des antigènes tumoraux
La surveillance immunitaire :
implique la réponse immunitaire … avec les …. et les macrophages
Implique la réponse immunitaire … avec les …..
Innée
Cellules NK
Acquise
Lymphocytes T et B
Quelle est le rôle des cellules principales de la surveillance immunitaire
Cellules NK ( large granular lymphocytes (LGL))
Rôle complémentaire au LT CD8+ et particulièrement importantes pour les cellules infectées par un virus
VRAI OU FAUX
Les cellules NK présentent les antigènes sur un CMH-1 (dépend du CMH)
FAUX
Né dépende pas du CMH 1 car possède le récepteur FcγR = capable de lier des ac à la surface de la cellule et détruire avec le ADCC
Quels sont les 2 récepteurs sur les cellules NK
Récepteur inhibiteur (KIR) : Évalue la présence du MHC class I sur une cellule et empêche sa destruction
Récepteur activateur (KAR) : Lie les molécules de stress cellulaire à la surface des cellules stressé ou infecté par un virus (moins de CMH 1 et plus de stress !) = Tue la cellule par apoptose
Les cellules NK sont attiré par l’…. et détruisent les cellules présentant un ….. en sécrétant des ….. ( synapse immunologique)
IL-2
Stress induced Ligand
Perforine Granzymes
Les cellules NK font l’ADCC attiré par des …. liés à l’antigène …..en sécrétant des …..
Anticorps (FcγR)
Tumorale
perforines granzymes
VRAI OU FAUX
Les macrophages contrairement aux cellules NK ne font pas d’ADCC
Faux
Même étape donc possède le récepteur FcγR pour le ADCC mais sécrètent des DRO, du NO, TNF-α
Les macrophages répondent à l’…. sécrété par … et Lymphocytes T puis s’attache à la membrane de la cellule tumorale et sécrète …… pour la détruire
IFN-γ
NK
des DRO, du NO, TNF-α
Vrai ou Faux
Les macrophages sont indépendants des CMH, TSA, et du type de cellules
VRAI !
Donc réponse pas spécifique !
Quelles cellules sont inclus dans les : Système phagocytaire mononucléé (MPS)
Monocytes, macrophages tissulaires, cellules dendritiques
Quels sont les mécanismes d’invasion du système immunitaire (2)
Camouflage antigénique
Tolérance et immunosuppression
Camouflage antigénique
Comment fonctionne la perte d’antigène
Perte d’antigènes :
Certains clones tumoraux auront peu d’antigènes = favorable
Camouflage avec des protéoglycans, de la fibrine ou des anticorps.
Camouflage antigénique
Comment fonctionne la mutation dans les gènes nécessaire à la présentation d’AG
Mutations dans les gènes nécessaires à la présentation des Ag. Ex : CMH 1
Perte des molécules co-stimulatrices
Quels sont les 3 mécanismes de tolérance et immunosupression
**Production de TGF-β **: Inhibe l’activité cytotoxique des LT CD8+ + les lymphocytes et macrophages
Production du ligand FAS par les cellules tumorales : Apoptose des lymphocytes non tumoraux
Promotion des TAM et des cellules T régulatrices : Immunosuppression
Quelle est le but de l’immunothérapie
Cibler les cellules cancéreuses en utilisant le système immunitaire
Quelles sont les 2 façons d’effectuer l’immunothérapie ?
- Stimuler Immunothérapie passive : fournir des cellules effectrices ou des Ac contre les cellules tumorales
- Stimuler l’immunité active : Injection de cytokines (ex. Il-2) ou Injection de substances proinflammatoires (produits bactériens)
Quelles sont les vaccins développer avec l’immunité active
Vaccin pour les mélanomes canins et équins
Qu’est ce qui rend le patient cancéreux malade?
Effets directs + Effets indirecte (syndrome paranéoplasique)
Quels sont les effets directs de la tumeur sur l’hôte ?
Effets directs de la tumeur sur l’hôte : signes et symptômes directement associés avec la présence (physique) de la tumeur
- Compression des tissus normaux
- Remplacement des tissus normaux
- Limitation du mouvement
- Anémie causée par des hémorragies
Donnez un exemple de tumeur faisant la compression des tissus normaux
Tumeur bénigne a/n du cerveau
Donnez un exemple de tumeur faisant le remplacement des tissus normaux
Envahissement et remplacement de la moelle osseuse par un sarcome histiocytaire = pancytopénie et leucopénie
Donnez des exemples de tumeurs causant de la limitation dans les mouvement
Ostéosarcome affectant l’articulation huméroradiale = modifie amplitude
Hémangiosarcome de l’oreillette droite et tamponnade cardiaque : empêche mvt cœur droit. Rupture = hémorragie = pression = diminue mouvement myocarde
Donnez un exemple de tumeur menant à L’anémie causée par des hémorragies
Hémangiosarcome de la rate
Qu’est ce que le syndrome paranéoplasique
Ensemble de signes et symptômes qui affectent le patient cancéreux qui ne peuvent pas être expliqués par les effets directs de la tumeur, les effets de sa dissémination locale ou de ses métastases.
Les syndromes paranéoplasiques sont secondaires à la production de …
Substances biologiques actives ou de leurs précurseurs : Hormones/cytokines
À la réponse du système immunitaire contre la tumeur
Quels sont les types de syndromes néoplasiques
Les endocrinopathies
Cachexie cancéreuse
Syndromes squelettiques
Syndromes vasculaires et hématologiques
Syndromes neurologiques
Syndromes cutanés
Endocrinopathie
Donnez un exemple d’hypercalcémie humoral de malignité
Lymphomes à cellules T et Carcinomes des glandes apocrines des sacs anaux produisent PTHrp
Stimule la résorption osseuse et la réabsorption rénale de Ca 2+
Effet net est une hypercalcémie
Endocrinopathie
Donnez un exemple d’hypoglycémie
Insulinome pancréatique (tumeurs des cellules β des îlots de Langerhans)
Sécrétion d’insuline ++
Effet net est une hypoglycémie sévère (en deçà de 60 mg/dl)
Endocrinopathie
Donnez un exemple d’hypereostrogénisme
Hyperoestrogénisme : Surproduction d’estrogène par certaines tumeurs des cellules de Sertoli ou de Leydig
Alopécie bilatérale
Hyperplasie mammaire
Hyperpigmentation
Aplasie de la moelle osseuse
Qu’est-ce que la cachexie cancereuse
Anorexie et perte de poids, perte de tissu musculaire et de tissu adipeux
Associé à un dérèglement du métabolisme des protéines, du gras et des hydrates de carbone
Métabolisme normal ou augmenté
Quels sont les causes de la cachexie cancereuse
La tumeur croit au dépend de l’hôte
Néoglucogenèse à partir des acides aminés : tumeur se nourrit de glucose et veut augmenter sa production = perte masse musculaire car dégradation protéique
Production d’ATP partir de la glycolyse aérobie (effet Warburg) = production de lactate pour former nouvelles cellules cancéreuses
Troubles digestifs : Vomissements, anorexie, troubles de l’absorption
Balance énergétique négative = Lipolyse
Quels sont les facteurs procachexiques
TNF-α (cachexine) :Induction de la néoglucogenèse, lipolyse, protéolyse et diminution de la synthèse des protéines, lipides et du glycogène
Il-6 Il-1
Sécrétés par les cellules tumorales mais aussi par les cellules inflammatoires entourant la tumeur
Définir le syndrome squelettique numéro 1
Ostéoarthropathie hypertrophique pulmonaire
Prolifération corticale affectant les os longs des membres et évolue distalement
Avec quelles tumeurs sont associés les syndromes squelettiques
Associé avec Tumeur pulmonaire/métastases pulmonaires
Ostéosarcome/carcinome
Quels sont les causes du syndrome squelettiques
Causes : mal compris on pense qu’il y a une production de substances vasoactives ou stimulation neurogénique qui active le périoste
Différencier les 2 types de Syndromes vasculaires et hématologiques
Anémie hémolytique à médiation immunitaire (AHMI) : Réaction croisée entre les ac dirigés contre les ag tumorales et les antigènes des érythrocytes
Thrombocytopénie à médiation immunitaire : Réaction croisée entre les ac dirigés contre les ag tumoraux (ex. lymphome) et les plaquettes
Donnez un exemple de syndrome neurologique
Peu fréquent en médecine vétérinaire
**Myasthénie grave **: Ac contre les cellules tumorales vont avoir une réaction croisée contre les récepteurs à l’acétylcholine (AchR)
Quels sont les symptômes de la myasthénie grave
Faiblesse généralisée
Mégaoesophage
Associé au thymome (chien/chat)
Ac contre AchR élevés
