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TP de pharmacodynamic > Cours 2 > Flashcards

Cours 2 Flashcards

1
Q

Qu’est ce que l’endocytose?

A

de l’extérieur de la cellule à l’intérieur

-mecanisme de trasnport des molécules et m’articules vers l’interieur de la cellule
-partie de la membrane s’Invagine pour former une vésicule

Phagocytose (manger)

Pinocytose (eau)

Endocytose médiée par récepteur (SPÉCIFIQUE)

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Q

Décris le processus de formation d’une vésicule de clathrine? EXAMEN

A

Cytoplasme
1) Préactivation: recrutement à la MP

recptrs à la surface lient molécules spécifiques à internaliser

2) Capture des cargos: Activation

proteines ACTIVATRICES ( AP-2) se lient aux rcptrs chargés de cargaison et recrutent
des molecules de clathrine à la membrane plasmique

Milieu intracellulaire

3) Assemblage du manteau
les molé de clathrine s’assemblent en manteau autour du bourgeonnement ( forme une cage qui courbe la membrane plasmique )

4) Etranglement

DYNAMINE et AMPHIPHYSINE ( proteine GTPase) forme une spirale autour du col de la vésicule et grace à l’hydrolyse du GTP contracte pour couper le vésicules de la membrane

5) Désassemblage du manteau

après la separation , vésicule perd manteau de clathrine garce a des protéines Hsc70 et cofacteurs AUXILINE

les composants de la clathrine sont recyclés pour nouvelle vésicule

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3
Q

Quels sont les différents aspects de la voie de formation d’une vésicule de clathrine?

A

responsable de l’internalisation spécifique dépendante des récepteurs a la surface

( Clathrine: seule voie capable de choisir quel récepteur il va internaliser)

  • Dans toutes les cellules mais ++ dans les fibroblastes
  • Internalisation non selective des molecules solubles
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4
Q

Dessine le mécanisme d’action?

EXAMEN

A

p.12

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5
Q

Qu’est ce qui permet la formation de vésicules pour le transport entre les endosomes et le golgi? Explique le phénomène?

A
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6
Q

Qu’est ce que l’endocytose médiée par les récepteurs à la surface cellulaire? Donne des exemples

A

processus par lequel les cellules internalisent des molécules spécifiques depuis leur environnement en utilisant des récepteurs situés à leur surface

-PRECIS

  • Exemple: recepteur au LDL/ EGFR et GPCR
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7
Q

Fais un schema de l’endocytose médiée par les récepteurs à la surface cellulaire: du recepteur aux LDL

A

p.55

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8
Q

Qu’est ce que le triage endosomal? Décris le concept?

A
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9
Q

Decris le concept d’endosmose de recyclage te le triage vers la surface cellulaire

A
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10
Q

Quel est le mecanisme d’arrêt de signalisation des GPCR? EXAMEN

A

1) Découplage des GPCR et protéines de signalisation
2) Internalisation des récepteurs
3) Dégradation des récepteurs
4) Recapture ou dégradation des ligands

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11
Q

explique l’exemple du récepteur au cholesterol et des GPCR

A
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12
Q

Quelles sont les étapes du mecanisme de triage vers les lysosomes ( EXAMEN)?

A

p.59
1) ETAPE 1: mono-ubiqitination du recepteur

ajout d’ ubiquitines se fixe sur résidu lysine du recptr ( ATP dépendante) —–controlée par cascade d’enzyme (E1, E2, E3)

2) ETAPE 2 : Reconnaissance et triage dans les corps multivésiculaires (MVB)

-ubiquitination du rcptr à la MP

  • reconnaissance du rcptr ub. par la machinerie ESCRT sur les endosmose precoces

-Triage du des rcptr par ESCRT vers vésicules intraluminales des MVB ( corps multivésiculaires)

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13
Q

quelle est la machinerie derriere la voie de triage vers les lysosomes: ESCRT

A
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14
Q

Que sont les corps multivésiculaires?

A

organites endosomaux qui trient et dégradent les protéines membranaires en encapsulant celles-ci dans des vésicules internes, régulant ainsi la signalisation cellulaire et la communication intercellulaire.

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15
Q

Decris les EGFR et GPCR?

A
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16
Q

quels sont les mécanismes d’arrêt de la signalisation des GPCR?

A

Beta arrestine

Etapes:

1) Activation du récepteur GPCR: Le ligand se lie au récepteur, activant ainsi sa fonction. ( cascade de signalisation)

2) Recrutement de la beta-arrestine: La beta-arrestine se fixe au récepteur activé. ( ce qui interrompt interaction avec protéine G et inactive la signalisation)

3) Internalisation: Le complexe récepteur-beta-arrestine est internalisé dans la cellule.

4) Ubiquitinylation: Le récepteur est marqué avec des ubiquitines.

5) Dégradation ou recyclage: Le récepteur est dégradé par le protéasome ou recyclé vers la membrane plasmique.

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17
Q

explique en detail le concept de signalisation endosomale

A
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18
Q

explique en detail le concept de signalisation biaisée?

A

capacité de ces récepteurs à activer différentes voies de signalisation intracellulaire en réponse à un ligand donné, permettant une diversité fonctionnelle des réponses cellulaires.

en ce qui concerne les agonistes

agoniste biaisé:

avorise sélectivement certaines voies de signalisation par rapport à d’autres, ce qui peut conduire à des réponses cellulaires différentes

agoniste non biaisé:

active toutes les voies de signalisation associées à un récepteur donné

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19
Q

A quoi sert la protéine RAb5?

A

La présence de Rab5 sur les membranes des endosomes précoces en fait un marqueur spécifique et distinctif de ces compartiments

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20
Q

Quel est le role de RAB5 dans la regulation des endosomes?

A

joue un rôle crucial dans le tri et la fusion des vésicules endocytiques avec les endosomes précoces. Il est impliqué dans la formation des endosomes précoces à partir des vésicules d’endocytose.

21
Q

Quels sont les différents types d’endocytose et les details

A

1) PHAGOCYTOSE (manger)

-particules ingérées via grands vésicules ( phagosomes)

-seulement dans cellules spécialisées

2) PINOCYTOSE (boire)
-fluides ingérées par vésicules
-Ubiquitaire ( fait dans tout type de cellule)

Endocytose peut se faire par fluide ( du milieu intracellulaire) ou Endocytose par récepteur (internalisation des substances précises grace a des récepteurs membranaires)

a) Macropinocytose ( 1 um de diametre)

b) Micropinocytose ( 80 nm de diametre)

-Depend de la CLATHRINE
-Depend de la CAVEOLINE
-Indépendante de la clathrine et caveoline

22
Q

Nomme les différents complexes AP chez les mammifères et lequel est utilisé dans les vésicules à clathrine? EXAMEN

A

1) AP1: Transport Golgi endosome

2) AP2: Membrane plasmique
( ENDOCYTOSE) clathrine

3) AP3: transport vers les lysosomes

4) AP4: Fonctions inconnus

23
Q

Donne un description des adaptateurs AP2: p.16

A

-constitué de 4 proteines ( sous unité adaptées)

1) Sous unité alpha (adaptante alpha)

se lie au PI(4,5) P2 enrichie à la membrane

2) sous unité beta (adaptante beta)
se lie a la clathrine

3) sous unité mu ( légèrement(
se lit au rcpt
se lie au PI(4,5) P2 enrichie à la membrane

4) sous unité sigma ( moyenne)
se lie au recepteur

p. 16

24
Q

Nomme les étapes d’activation des AP2 pour lui permettre de recruter de la clathrine?

A

1) interaction avec PI(4,5)P2 enrichie à la membrane plasmique
-libere les regions des sous unités permettant la liaison des cargos
-passe de conf. fermé à ouverte

2) interaction avec le recptr cargo ( permet interaction complète)

  • CHANGEMENT CONFORMATIONEL : sous unité beta libéré permettant la liaison à la clathrine
25
Q

Que sont les domaines protéiques s et comment est ce qu’elles permettent la reconnaissance spécifique de protéines à la membrane. Donne l’exemple de la dynamine?

A

domaines reconnaissant spécifiquement les différentes formes de PIP

on a plusieurs domaines spécifiques
interagissant avec les PIPS

ROLE: RECONNAISSANCE SPECIFIQUE

permettent de former des interactions permettent aux protéines d’être recrutées de manière précise et temporaire à leurs sites d’action sur les membranes cellulaires ( regulation)

26
Q

comment est ce que la dynamine pour se lier de manière spécifique au domaine trasnmembranaire lors de la fission des vésicules pendant l’endocytose?

A

phenomena de RECONNAISSANCE SPÉCIFIQUE

dynamine utilise son domaine PH pour se lier à PI (4, 5)P2 sur les membranes

impliquée dans transport vésiculaire et recrutement sélectif

27
Q

Comment est ce que l’ESCRT fait pour se lier de manière spécifique au domaine trasnmembranaire lors de la fission des vésicules pendant l’endocytose?

A

utilise son domaine FYVE et PX qui reconnait et peut se lier spécifiquement au PI(3)P

28
Q

Decris la structure de la clathrine?

A

forme de triskelion

3 chaines lourdes
( AP2 lie domaine globulaire de la chaine lourde)

3 chaines légères

-permet de former une structure de cage qui déforme la membrane

29
Q

Qu’est ce qui induit la courbure de la membrane et aide au recrutement de la dynamine?

A

-L’amphiphysine

-Utilise son domaine N-BAR pour detecter et induire une courbure de la membrane

30
Q

Quel est le role du domaine bar de l’amphiphysine (examen)?

A

-induit courbure de la membrane

-helice amphipathique ( hydrophile et hydrophobe)

31
Q

Quels sont les deux parties importantes de la dynamine permettant de jouer un role clé dans la formation de vésicule de clathrine?

A

structure de la dynamite : plusieurs domaines dont 2 tres importants

-Domaine PH: recrutant PI(4,5)P2

-Domaine GTPase permet la constriction de la membrane et libération de la vésicule

32
Q

Dessine le mecanisme de constriction par la dynamine?

A
33
Q

Décris le mecanisme de démantelement de la cage de clathrine? Comment est ce que les vésicules sont libérés p.38

A

liaison nécessaire entre Hsc70 (proteines chaperonnes) et auxiline ( cofacteur)

mécanisme:

Fission: Dynamite + GTP—– liberation de la vesicule

Démantelement: Auxiline + Hsc70 + ATP–
—- Dissociation de la clathrine ( chang de conf. des triskelion)

34
Q

Que sont les enzymes lysosomales?

A

Enzymes digestives contenues dans lysosomes, actives à un PH acide permettant la dégradation des matériaux cellulaires

35
Q

Decris le phénomène de synthèse, transports des enzymes lysosomales aux endosomes? (examen)

A

1) RE: on a hydrolase lysosomales qui sont crées

2) GOLGI on ajoute un marqueur spécifique au hydrolases en 2 étapes

a) ajoit de P-GlcNAc
b) ajout de M6P

3) Trans-GOLGI: es hydrolyses avec le marqueur M6p détectent récepteurs M6P et se lient

4) Les enzymes/recepteurs sont mis dans des vésicules provenant du bourgeonnement de protéines GGA et AP1 (lie la clathrine)

5) Vésicules sont recouvertes de clathrine—-transport vers les endosomes

36
Q

Decris le phénomène de fusion et maturation desenzymes aux endosomes et leur transport vers les lysosomes: EXAMEN

A

1) fusion des vésicules avec endosmose précoce

2) PH acide des endosomes précoce dissocie les hydrolases au recptr M6P

3) Phosphate des hydrolase est enlevé ce qui empêche les hydrobases de retourner au golgi

4) rcptrs M6P recyclés au Golgi à l’aide vésicules couverts de manteau RETROMERE

5) hydrolases lysosomales transportés au lysosome ou elles jouent leurs roles de degradation

37
Q

Quelle est l’étiquette ou signal d’adressage utilisée sur les enzymes lysonsomales dans le trans-golgi?

A

M6P ( mannose-6-phosphate)

38
Q

Donne les caractéristiques de la structure de la protéine AP1. Fais un schema.

A

-sous unité u et a : liant les RECEPTEURS CARGOS

-Domaine trunk des sous unités B et Y: site de liaison pour ARF1 et P14P

-Domaine HINGE des sous unités y et b: lient la CLATHRINE

39
Q

Donne les caractéristiques de la structure de la protéine GGA. Fais un schema.

A

Domaine VHS: lient les récepteurs cargos

Domaine GAT: lient ARF1 et PI4P

Domaine HINGE: lient la CLATHRINE

40
Q

comment est ce que le manteau de clathrine et dissociée dans l’endosome précoce? Qu’est ce que qui régule l’activation de L’AP1

A

dans la formation des vésicules recouverts de clathrine, ARF1 se lie au GTP ce qui permet de recruter AP1 activé et donc la clathrine

lors de la dissociation: ARF1 hydrolyse son GTP en GDP par GAP, ce qui entraîne sa dissociation du manteau

41
Q

Quel sont les roles des retromeres?

A

transport retrograde de l’endosome au TG
des récepteurs M6P (recyclage)

42
Q

Etapes de l’endocytose médiée par les récepteurs au LDL?

A

1) liaison spécifique du ligand (LDL) aux recptrs à la surface de la cellule

2) Formation du vesicle

-membrane plasmique s’invagine autour du complexe ligand-recptr

-recouverte de clathrine

3) Internalisation

a lieu seulement si les binding sites de la clathrine sur les récepteurs sont intacts

vesicles bourgeonnent vers l’intérieur de la cellule

4) Fusion des vésicules avec les endosomes précoces (ligands relâchés à cause du PH acide)

-Possible grace à RAB5

5) Recyclage

recptrs LDL sont triés vers la voie de recyclage pour se rendre à la membrane plasmique —-RAB4 et RAB11

5) Triage vers voie de degradation: RAB7 ligands envoyés vers lysosomes pour degradation

43
Q

Decris le concept de désensibilisation des récepteurs après la liaison à leurs ligands?

A

se produit lorsque les récepteurs, après avoir été activés par leurs ligands, sont internalisés et temporairement retirés de la membrane plasmique, réduisant ainsi la sensibilité de la cellule aux stimuli externes

  • permet à la cellule de réguler intensité de durée des réponses
44
Q

Donne les deux étapes clés qui assurent le triage et la degradation efficace des récepteurs EGFR? Qu’est ce qui permets de réguler la durée et l’intensité de la signalisation induite par EGF?

A

1) UBIQUINATION DU RECPTR à la membrane plasmique

quand ligand + recepteur—-autophosphorylation du rcptr

ce qui entraine —-recrutement de protéines ubiquitine qui ajoutent des chaines d’ubiquitine à EGFR

ubiquitination de EGFR—-signal d’internalisation par des vésicules de clarines

2) CASCADE DE MACHINERIE ESCRT pour le triage des corps multivesiculaire

EGFR + ubiquitine—reconnu par ESCRT sur endosmose

ESCR0 ( premier) de la machine: lie ubiquitines à EGFR et regroupe dans microdomaines de la membrane de l’endosome

ESCR1 et ESCRII: sont recrutés, facilitent bourgeonnement de la membrane de l’endosome vers l’intérieur pour faire des vésicules

ESCRT-III: catalyse scission des vésicules intraluminales et forment des MVB ( corps multivésiculaires)

fusion des MVB avec lysosomes et les vésicules contenant EGFR sont dégradés par enzymes

degradation regule la signalisation de EGFR et empêche une activation prolongée

45
Q

Quels sont les roles des lysosomes?

A

-digestion intracellulaire

  • contient enzymes responsables de la digestion

-milieu acide ( activant des enzymes)

  • stores H+ ions ( pompe H+ atpase utilise ATP pour faire rentrer les H+ et maintenir le PH acide)
45
Q

Quelle est l’importance des motifs de liaison au PI3P et à l’ubiquitine dans le recrutement séquentiel et coordonné des complexes ESCRT sur la membrane des endosomes, et comment l’ATPase Vps4 contribue-t-elle à la désassemblage du complexe ESCRT-III?

A

Motifs de liaison au PI3P sont essentiels pour recrutement initial des complexes ESCRT sur la membrane des endosomes :
en les ancrant à cette localisation spécifique

les motifs de liaison à l’ubiquitine permettent la reconnaissance des cargos à trier.

L’ATPase Vps4 joue un rôle crucial en désassemblant le complexe ESCRT-III après la formation des vésicules intraluminales, permettant ainsi la libération et le recyclage des composants ESCRT pour d’autres cycles de tri.

46
Q

Nomme deux des 4 famille des arrestines qui sont ubiquitaires?

A

Beta arrestine 1 et 2

47
Q

Quels sont les 3 roles de la B-arrestine?

A

1) DESENSIBILISATION ( découplage des proteines G hétérotrimeriques)

bloque protéine G

2) ENDOCYTOSE ( internalisation: recyclage ou degradation)

b arrestine : pas de signalisation car recepteur est désensibilise

inhibe internalisation

3) SIGNALISATION ( activation de la voie de signalisation ERK)

TP de pharmacodynamic (2 decks)

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