Cours 12 - Inhibitions et inductions Flashcards by Mathilde Garon

Nommez les trois façons dont les réactions de biotransformation peuvent influencer l’activité pharmacologique d’un médicament.

Inactivation
Activation
Potentialisation

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Lorsque la biotransformation inactive un médicament, on dit que c’est une voie d’__________.

élimination

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Comment appelle-t-on un médicament qui est activé par biotransformation?

pro-médicament

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Qu’est-ce que l’effet de potentialisation en biotransformation?

Lorsqu’un médicament possède déjà une activité pharmacologique et que son (ou ses) métabolite (s) possèdent également une activité pharmacologique (actif).

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Lors d’un effet de potentialisation, le métabolite actif possède-t-il une activité pharmacologique égale, supérieure ou inférieure à la molécule mère?

CA DÉPEND.

Le métabolite peut avoir la même activité ou une activité différente.

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Comment nomme-t-on le processus au cours duquel le métabolite formé est moins toxique que la molécule mère?

Processus de détoxication

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Lors d’un processus de détoxication, le métabolite formé est-il “MOINS toxique” ou “PAS toxique”?

Moins toxique

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Comment nomme-t-on le processus au cours duquel le métabolite formé est plus toxique que la molécule mère?

Réactivation / augmentation de la toxicité

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Quelle est la caractéristique principale qui permet à un médicament d’être métabolisé?

Il doit être liposoluble

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Bien que les réactions de biotransformations modifient toutes les propriétés physicochimiques d’un médicament, lesquelles (2) ont le plus d’importance dans la pharmacocinétique du médicament?

2. Solubilité

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Complète la phrase.

Généralement, lors d’une biotransformation, la modification du pKa est faite de façon à promouvoir l’_______ de la molécule à un pH physiologique.

l’ionisation

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Dans la majorité des cas, les métabolites formés sont-ils plus ou moins polaires que le médicament?

Pourquoi?

plus polaires (donc moins liposolubles)

- Ceci favorise l’excrétion urinaire du métabolite

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Complète la phrase.

Après les réactions de phase II, les métabolites sont habituellement _________.

Inactifs

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Au niveau de quel organelle de la cellule trouve-t-on la majorité des enzymes responsables des biotransformations médicamenteuses?

Réticulum endoplasmique lisse

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Vrai ou faux?

La lumière du REL est liposoluble tandis que sa membrane est hydrosoluble, ce qui permet aux molécules liposolubles de voyager directement vers les CYP450.

Faux.

La lumière est HYDROSOLUBLE et la membrane est LIPOSOLUBLE, ce qui permet aux molécules liposolubles de voyager directement vers les CYP450 qui sont intégrés dans la membrane.

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Pourquoi est-ce que les molécules liposolubles qui sont biotransformées sont ensuite rejetées dans la lumière du REL ou dans le cytoplasme?

Car en les biotransformant, les deviennent hydrosolubles et la lumière du REL et le cytoplasme sont hydrosolubles

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Quel atome constitue le site actif, sur lequel sont situés le(s) site(s) de fixation, du CYP450?

Fer

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Comment-ce que l’atome central du CYP450 permet de catalyser l’oxydation ou la réduction du substrat?

Le fer a la capacité de perdre ou gagner des électrons

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Nommez les partenaires REDOX des CYP450?. (2)

P450 oxydoréductase (POR)

2. Cytochrome b5

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Qu’est-ce que le POR fourni au CYP450?

Qu’est-ce que le cytochrome b5 fourni au CYP450?

POR: 2 électrons

cytochrome b5: le 2e électron du cycle catalytique

Nommez les 3 composants du POR.

NADPH
FAD
FMN

Où sont situés le POR et le cytochrome b5?

Il sont intégrés dans la membrane près du CYP450

Quelle est l’étape limitante de la vitesse à laquelle le CYP450 fait sa réaction?

Le 2e électron fourni par le CYP b5

Vrai ou faux?

Une caractéristique importante de ces systèmes enzymatiques est qu’il sont spécifiques envers ces substrats.

Faux.

Il sont non-spécifiques! Le seul critère est la liposolubilité.

Par contre, les enzymes elles seules ont une sélectivité pour un substrat en particulier, selon la configuration du site de fixation.

Qu'est-ce qu'un microsome et que retrouve-t-on à l'intérieur?

Ce sont des particules de réticulum endoplasmiques obtenues par centrifugation dans lesquelles on retrouve la plupart des systèmes enzymatiques qui dégradent les médicaments.

A quoi sert le NADPH?

Il sert à améliorer les réactions de réduction des CYP450

Quels sont les deux éléments nécessaires afin que le CYP450 catalyse des réactions d'oxydation?

1. NADPH (comme cofacteur enzymatique) | 2. oxygène

Vas lire la page 30! cest le mécanisme réactionnel de la monooxygénase du CYP450

Pas obligé d'aller le lire. Pour être honnête je l'ai même pas lu au complet tellement ça m'a emmerdé

Nommez les 2 propriétés physicochimiques qui influencent la biotransformation d'un médicament.

1. Liposolubilité | 2. pKa

Complète la phrase. La ______ _______ d'un médicament détermine la nature des métabolites qui seront formés.

Structure chimique

Vrai ou faux? Deux médicaments stéréoisomères sont métabolisés par la même enzyme.

Faux. Pas nécessairement. La sélectivité d'une enzyme envers un substrat est fonction du site de fixation du substrat et du site actif de l'enzyme, donc, comme deux stéréoisomères n'ont pas le même site de fixation, il ne sont pas nécessairement métabolisés par la même enzyme.

Complète la phrase. L'inhibition est fonction de l'______ et de la ______ de l'inhibiteur

- affinité (pour l'enzyme) | - concentration (au site enzymatique)

En cours, la prof a parlé d'un cas où elle a reçu l'appel d'une pharmacienne d'hôpital lui demandant conseil. Elle avait un patient qui prenait de la cyclosporine bien contrôlée pour éviter un rejet d'organe. Il ne pouvait pas changer de Rx mais le médicament dépassait le budget de l'hôpital. Pourquoi la pharmacienne voulait-elle donner du Diltiazem au patient et est-ce que c'était une bonne idée?

Le Diltiazem inhibe le 3A4, par où passe la cyclosporine. Elle voulait donc donner ce médicament pour avoir besoin de donner une moins grande dose de cyclosporine. La prof a dit que si le patient avait eu besoin de Diltiazem pour une indication quelconque, ca aurait été ok. Par contre, il n'en avait pas besoin. Aussi, l'écart thérapeutique de la cyclosporine est très étroit et comme on ne sait pas précisément de combien on aurait pu diminuer la dose, ce serait pas assez contrôlé (un "peu rock and roll" comme diraient certains). La prof lui a donc répondu de buster son budget et de bien traiter son patient.

L'inhibition réversible est-elle plus courante que l'inhibition irréversible?

oui

Après combien de temps une inhibition enzymatique réversible revient-elle à la normale?

Après 5-7 demi-vies de l'inhibiteur, donc lorsqu'il sera éliminé

Habituellement, les symtômes d'une inhibition apparaîssent ______ et disparaîssent ______.

- rapidement | - rapidement

Que signifie un Ki faible? En dessous/au dessus de quelle valeur de Ki est-ce qu'on peut considérer la molécule comme un inhibiteur puissant?

- Ki faible = inhibiteur puissant | - En dessous de 2 uM

Quelle est la différence entre une inhibition compétitive et non-compétitive?

- compétitive: les 2 Rx sont en compétition pour se lier au site d'actif. - non-compétitive: l'inhibiteur se lie à un site allostérique, ce qui fait changer le site d'actif. Ainsi le Rx ne peut plus se lier au site d'actif.

Vrai ou faux? Lors d'une induction enzymatique, la capacité intrinsèque de l'enzyme à métaboliser reste la même.

Vrai. C'est le "nombre de joueurs" qui augmente et non la performance de l'enzyme.

Choix de réponse. L'induction enzymatique prend combien de temps à apparaître? Et à disparaître? a. Quelques minutes à quelques heures b. Quelques jours à quelques semaines * Quelle est l'exception à cette règle?

b. Quelques jours à quelques semaines (pour apparaître et disparaître) *Si le patient prend déjà l'inducteur depuis quelques temps et qu'on lui rajoute un Rx qui passe par l'enzyme induite, ce sera plus vite.

Complète la phrase. La cinétique enzymatique considère généralement que ____ mole(s) de médicament va interagir avec ____ mole(s) d’enzyme.

1 mole et 1 mole

Que signifie la constante Km?

Km (constante de Michaelis): | C'est la concentration de médicament à laquelle la vitesse de la réaction est à la moitié de la vitesse maximale

Complète la phrase. Le Vmax est directement proportionnel à la _______________.

Concentration totale d'enzymes

Complète la phrase. Le Km est la _______ de l’affinité du médicament pour l’enzyme.

Fonction inverse

Quelle est l'équation qui relie la CLint au Vmax et au Km?

CLint = Vmax/Km

Lors d'une inhibition compétitive, quel changement peut-on observer sur: 1. Le Km? 2. La Vmax?

1. Km : augmente | 2. Vmax: aucun changement

Lors d'une inhibition non-compétitive, quel changement peut-on observer sur: 1. Le Km? 2. La Vmax?

1. Km : aucun changement | 2. Vmax: diminue

Lors d'une induction, quel changement peut-on observer sur: 1. Le Km? 2. La Vmax?

1. Km : aucun changement | 2. Vmax: augmente

Lors d'une étude, le Km d'une enzyme est augmenté du double alors que la Vmax ne change pas. 1. Quel est le type d’inhibition? 2. Quelle est la conséquence sur la CLint de ce médicament? 3. Y’a-t-il des changements au point de vue de la demi-vie du médicament et des concentrations plasmatiques?

1. Compétitive 2. CLint diminue (car le Km est doublé et est au dénominateur) 3. Cela dépend si le médicament a un E faible ou élevé. E faible: CL = FLp x CL int Donc le temps de demi-vie sera augmenté, tout comme les concentrations plasmatiques. (changements sont lents) E élevé: CL = DS x E Donc le temps de demi-vie ne sera pas changé, mais les concentrations plasmatiques seront augmentées (changements rapides)