Cours 1 - La recherche et essais cliniques Flashcards
Qu’est-ce que la recherche?
- Démarche qui vise le développement de connaissances.
- Basé sur des connaissances ou littérature
- À travers un protocole
Qu’est-ce qui caractérise une recherche sur les humains?
- Des observations
- Une collecte/entreposage de l’information
- Intervention physique ou psychologique
Quel est le but principal d’une recherche?
Répondre à une question pour l’avancement du savoir
Quels sont les 2 paliers principaux de la recherche chez l’humain?
- Recherche fondamentale
2. Recherche clinique
À quoi sert la recherche fondamentale?
Cette recherche sert à mieux comprendre:
- Le corps humain et ses maladies
- Les systèmes et fonctionnement du corps
- Le fonctionnement des substances pharmacologiques
Définir la recherche clinique.
Recherches appliquées à l’humain pour améliorer la santé ET résoudre des problèmes d’usages pratiques
Quelles sont les variantes de la recherche cliniques (voies de recherches)?
- Traitements
- Interventions chirurgicales
- Appareils médicaux
- Nouveaux médicaments
- Recherches dans d’autres domaines
- Banques de données
Quelle est la différence entre la recherche fondamentale et la recherche clinique?
En fondamentale, il n’y a pas d’application clinique économique directe (molécule sur le corps) et elle dirige les études cliniques
Pourquoi faire un essai clinique d’observation?
Afin de collecter des données de patients qui ont un tel Rx de prescrit et d’observer celui-ci pour trouver les effets secondaires indésirables rares.
En quelle phase est faite la clinique d’observation?
Phase 4
Qu’est-ce que l’essai clinique d’intervention?
On évalue le rôle d’un médicament (majoritairement) chez les humains ou sur sa santé.
À quelle(s) phase(s) est associé la clinique d’intervention?
Phases 1 à 3
Qu’est-ce qui est évalué lorsqu’on travaille avec un Rx? (3)
- Efficacité
- Sécurité
- Pharmacocinétique
Pourquoi faire une intervention clinique?
Pour évaluer: 1. Efficacité 2. Sécurité 3. Bienfaits 4. Risques du Rx 5. Décision de poursuivre ou non le développement du médicament
VRAI ou FAUX:
Les essais cliniques procurent un bénéfice thérapeutique certain aux sujets enrôlés?
FAUX
Pendant l’étude, certains sujets peuvent être soumis au Tx placebo.
Comment se préparer aux essais cliniques?
Recherches fondamentales
Avoir un brevet
Pré-clinique (animaux)
Quel est le but d’une étude pré-clinique?
Connaitre le comportement et l’interaction d’une molécule avec le vivant en étudiant:
- Toxicologie
- Pharmacocinétique
- Pharmacologie expérimentale (cellules/cultures cellulaires)
- PRÉPARER LA PREMIÈRE DOSE À ADMIN
Qu’est-ce que le PK?
Quelles sont les informations que ce paramètre amène?
Ce que l’organisme fait avec une substance.
- Relation dose-concentration
- ADME
Qu’est-ce que le PD?
Quelles sont les informations que ce paramètre amène?
Ce que la substance fait à l’organisme.
- Dose-effet
- Efficacité préliminaire
Qu’est-ce qui est évalué lors d’études PHARMACOLOGIQUES animales?
- PD
- PK
- Pharmacologie de sécurité (effet le subs au SNC, coeur et poumons)
Qu’est-ce qui est évalué lors d’études TOXICOLOGIQUES animales?
- Profil toxique
- Dose maximale tolérée (MTD)
- Essai sur toutes les voies d’admin
- Escalade de doses - Profil sécuritaire
- Dose NOAEL (Non-Observable-Adverse-Effect-Level = dose sans effet toxique observable) - Carcinogénicité
- Tératogénicité (reproduction)
- Génotoxicité et immunotoxicité
Qu’est-ce que le MRSD?
La Maximal Recommended Starting Dose qui sera injectée à l’humain
Qu’est-ce que le HED?
Le Human Equivalent Dose est la dose NOAEL convertie pour les humains, étant donné qu’une toxicité chez les animaux ne sera pas la même chez les humains.
Sur quoi est basé le HED?
Sur la surface corporelle et les facteurs de conversions qui existent déjà
Comment est calculé le facteur de sécurité lors du choix de la première dose à injecter?
En divisant le HED par 10
Qu’est-ce que le CTA et IND?
C’est un document qui dicte ce qui doit être fait après les études pré-cliniques afin que l’agence accepte le début de la phase 1
Soumission du dossier réglo
Qu’est-ce qui doit être présent dans ce dossier?
Toutes les données obtenues sur la substance (invitro et invivo).
Il peut aussi contenir des recherches déjà menées de la substance sur L’HUMAIN
Est-ce qu’il est possible de commencer un protocole sans encore avoir eu la réponse de l’agence?
NON. Au Canada et en Europe tu dois absolument attendre le go de l’agence.
Quelle est la période d’attente pour commencer les études de phase 1?
7 jours
Quelle est la période d’attente pour commencer les études de phase 2 et 3?
30 jours
Doit-on toujours soumettre le dossier à l’agence avant de commencer une nouvelle phase?
Oui pour les phases 1, 2 et 3. Les phases 0 et pilote ne sont pas obligatoires.
Qui est la cible des études cliniques?
Des humains VOLONTAIRES, sains ou malades, ayant donné leur consentement après avoir étés informés sur la nature de l’étude.
Qu’est-ce que l’étude clinique de phase 1?
Lorsqu’on administre pour la première fois une nouvelle molécule à un humain sain
Monter graduellement la dose.
La phase 1 peut être faite chez des humains malades. Dans quels cas est-ce possible?
C’est possible lorsque…
- Une molécule à une toxicité très élevée (anti-cancéreux, VIH…)
- Un patient cancéreux n’a aucune autre source de Tx et ne répondent pas à la Tx conventionnelle
- Le coefficient Tx est trop étroit, donc l’efficacité du Rx ne peut pas être perçue chez un patient sain
Combien d’humain nécessite la phase 1 et quel doit être leur profil?
20-100 sujets sont nécessaires pour l’étude.
Profil: homme, femme de 18-55 ans. État stable, sans maladies qui sont prêts à être sous surveillance très stricte avec leur environnement contrôlé (nourriture, sommeil, activités et tests)
Combien de temps est la phase 1?
1-2 ans
Quel est le but de l’étude de phase 1?
Évaluer la tolérance et l’innocuité (effets 2nd) et établir la MTD (dose max. tolérable).
Évaluer la PK (ADME, clairance) et PD (dose-rép)
Qu’est-ce qu’une évaluation par dose unique croissante?
On évalue la force d’une dose sur un seul sujet et ensuite il est renvoyé chez lui. Chaque patient reçoit une dose différente
Qu’est-ce qu’une évaluation par dose multiples?
On évalue la force de plusieurs doses graduellement croissantes sur un sujet. Des tests sont effectués à chaque changement de dose
Qu’est-ce qui est évalué après chaque dose testée en phase 1?
- Tolérance des individus
- Comparaison des résultats aux seuils sécuritaires
- Vérifier les métabolites
- Profil PK et PD
Que doivent contenir les protocoles de phase 1?
- Les limites pour le patient test (ligne à ne pas franchir)
- Les critères d’arrêt d’augmentation de dose et d’introduction de nouvelle cohortes
- Niveaux acceptables/innaceptables de toxicité
Qu’est-ce qu’une étude de phase 0?
C’est une étude exploratrice qui injecte des microdoses sous-thérapeutiques sur 10-15 sujets sur une courte durée
On évalue si la substance se comporte comme vu en pré-clinique
Qu’est-ce qu’une étude pilote?
Elles peuvent aider à planifier des études à savoir si ton protocole est bon, se fait bien.
Elles peuvent aussi évaluer la grandeur de l’effet de la molécule pour en générer une moyenne+ÉT qui donne la TAILLE D’UN ÉCHANTILLON d’une étude.
Est-ce qu’une étude pilote se fait avec un échantillon très petit?
Non
Qu’est-ce qui est différent de la phase 2 de la phase 1?
- La phase 2 à une population élargie (200-300 sujets)
- La dose est administrée sur des patients malades ayant la pathologie visée par le Rx
- Le suivi est fait à la maison/unité de recherche)
Quel est le but de la phase 2?
Voir l’efficacité du Rx
Déterminer la posologie et dose
Innocuité (effets 2nd)
Tests génétiques selon la variation de réponses
L’échec de développement d’un nouveau Rx subvient dans quelle phase?
2
Qu’est-ce qu’évalue l’étude de phase 2a?
La dose-réponse pour voir l’efficacité du Rx (est-ce que le Rx rends tes patients encore plus malade ou il marche)
Qu’est-ce qu’évalue l’étude de la phase 2b?
L’efficacité des doses thérapeutiques prescrites (suite à 2a)
Quel genre d’études porte la phase 2b?
Randomnisées
Double-aveugle
Placebo
Doses parallèles
Qu’est-ce qu’un design parallèle?
Plusieurs doses sont testées simultanément
Quel est le but d’une étude de phase 3/étude pivot/AWCT?
De confirmer l’efficacité et l’innocuité du Rx en faisant une évaluation définitive de la dose/fréquence établie en phase 2.
Préciser la relation dose-réponse et explorer l’utilisation du Rx (avec des patients à différents stades de la maladie)
Collecte des dernières info importantes avant la soumission
Combien d’études de phase 3 faut-il pour la soumission du dossier à l’agence?
Au moins 2.
Quelles sont les variantes possibles pour les études AWCT pendant l’exploration de l’utilisation du Rx?
- Populations plus larges
- Patients avec différents stades de la maladie
- Combiner avec un autre Rx
À quoi servent les études AWCT?
À préparer l’étiqutage du produit + monographie
Que doit contenir le dossier soumis à l’agence (NDS) ?
Études pré-cliniques TOUTES
Études cliniques TOUTES
Données de fabrication
Qu’arrive-t-il lorsque le document est approuvé par l’agence?
Il obtient un DIN
Qu’est-ce qu’une étude de phase 3b?
C’est une étude de phase 3 qui permet de continuer à traiter les patients en attendant qui soit sur le marché et d’obtenir des informations additionnelles de sécurité.
Elle débute après la DEMANDE d’approbation
Quel est le but d’une étude de phase 4?
Fournir des données de plus pour la monographie sur les effets indésirables rares.
Qu’est-ce que l’étude de phase 4?
- Une étude post-marketing qui est d’observation uniquement.
- Le patient est consentant que l’on prenne de ses informations
- Ce sont des études non-contrôlées et ouvertes.
- Confirmer l’usage et indication (poso)
- Collectes de données (interactions médicamenteuses, innocuité, effets 2nd rares, avantages du Tx vs autres, etc.)
Qu’est-ce qu’un essai clinique d’observation?
Collecte de données des sujets qui sont sur le Rx étudié, aucune INTERVENTION, uniquement de L’OBSERVATION.
