Cours 1-Historique et principes pharmacogénétique (1/3) Flashcards
l’approche ‘‘la même poslogie pour tous’’ n’est pas idéal pour tous les patients. quelle peut être une alternative possible à cette approche?
ajustement du tx en fonction de la génétique du patient = médecine personnalisée
quels sont les risques pour le développement d’un tx dont tous les patients ont le même diagnostic?
puisque chq patient a un profil génétique différent, chq peuvent y avoir un bénéfice, d’autres des signes de toxicité, desfois c’est inefficace, non toxique, ou bien l’un ou l’autre. nous voulons s’assurer que le tx est non toxique ET bénéfique pour le patient
quel est le but ultime de la pharmacogénétique (pgx) ?
réduire la variabilité de la réponse au tx en adaptant une thérapie personnalisée selon le profil génétique du patient (maximiser l’efficacité et minimiser la toxicité associée)
décrire le schéma d’un tx individualisé
analyse pgx
choix du tx basé sur le profil pgx
ajustement de la dose en fonction du profil pgx (hausse, baisse)
(ajustement poso)
on veut maximiser une réponse qui sera favorable au pt (maximiser l’efficacité, limiter la tox)
quel CYP présente beaucoup de variations génétiques (polymorphismes) ?
CYP2D6, enzyme qui métabolise bcp de tx
le fait que CYP2D6 présente des polymorphismes cause quoi quant à l’efficacité d’un tx?
-ca affecte premièrement la capacité à l’enzyme de métaboliser le tx en question
-ca peut mener a des conséquences médicale car le CYP2D6 peut activer/inactiver le tx
-ca peut directement affecter l’efficacité/la toxicité du tx qui dépendent de cette enzyme pour être métabolisés
que peut causer le manque d’activité enzymatique de CYP2D6 du aux polymorphismes? pour un métabolisateur LENT*
cela peut causer une accumulation des meds = réponse excessive = toxicité
du au manque d’inactivation
-cela peut aussi causer un réponse insuffisante d’une pro drogue qui a besoin de l’enzyme pour être métabolisé puis activé et maximiser son efficacité (codéine)
– toxicité accrue (augmentation des concentrations
– inefficacité des pro drogues (réponse insuffisante)
codéine: que se passe-t-il si, sous l’influence des polymorphismes, le CYP2D6 est un métabolisateur lent (MP) ?
codéine est une prodrogue qui a besoin d’être métabolisée par CYP2D6 pour être activée et ainsi être efficace pour le tx
par contre, si l’enzyme est un métaboliseur lent, cela ne sera pas suffisant pour bien activer la pro drogue en morphine, faisant que le tx sera inefficace (pas d’effet analgésique optimal de la codéine)
codéine: que se passe-t-il si, sous l’influence des polymorphismes, le CYP2D6 est un métabolisateur ultrarapide ?
la pro drogue sera rapidement métabolisée et active mais cela peut causer l’accumulation accru des concentrations plasmatiques de morphine = toxicité accrue
que sont des polymorphismes
variations génétiques pouvant ainsi affecter le phénotype
par quoi l’activité de CYP2D6 est influencée notamment ?
polymorphismes
quels sont les critères regardés pour le dépistage pharmacogénomique? (4)
-est ce qu’il y a une variabilité dans les effets du tx
-est ce qu’il y a une index thérapeutique large
est ce la plupart de la variabilité observée peut etre expliquée par les variables typiques (sexe, âge, poids, interax…)
-est ce que la susceptibilité aux EI/aux réponses insuffisantes est transmissible (hérités des parents…)
dans les criteres observés pour le depistage Pgx, pourquoi on verifie si l’index therapeutique est assez large?
si cest assez large les variations génétiques peuvent ne pas avoir un gros impact significatif sur l’efficacité/innocuité du tx
alors que si l’index est trop etroit, cela peut faire que meme de petites variations peuvent jouer sur l’efficacité/l’innocuité (toxicité accrue, inefficacité)
vrai ou faux. un index thérapeutique étroit est meilleur lorsqu’on fait un dépistage PGX
VRAI. plus c’est étroit, plus la moindre variation va mener à des changements significatifs dans la toxicité/efficacité du tx (plus toxique, moins efficace)
alors que si c’est assez large, la présence de certaines variations peut être négligeable,
– avec un index étroit, on peut mieux voir c’est où qu’on doit faire des ajustements précis pour améliorer l’efficacité/minimiser la tox
dans les criteres observés pour le depistage Pgx, pourquoi on verifie si la susceptibilité aux EI/aux réponses insuffisantes est transmissible ? (pense au pt ozempic avec les quinolones et le cancer!!)
pour voir s’il y a des risques relatifs à l’héritage génétique familial
ainsi on peut s’assurer de développer une approche préventive pour un pt qui serait plus susceptible au risque/inefficacité d’un tx
quels sont les facteurs qui influencent les tests Pgx
notre connaissance des variations du genome
notre connaissance de la corrélation génotype/phénotype (which we know less about)
information divulguée entre différentes populations
un exemple connu: Pourquoi les thiopurines, comme la 6-mercaptopurine, causent-elles une myélosuppression chez certains patients?
la myélosuppression est due a la formation excessive du métabolite actif TGN dans le métabolisme de 6-MP. due aux polymorphismes, l’activité de TPMT est réduite faisant qu’elle catalyse moins bien la rxn, résultant en une augmentation/excès du métabolite actif TGN, d’où la toxicité accrue
-et l’accumulation de TGN, non seulement est-elle toxique mais contribue à inhiber la production de cellules sanguines = myelosuppression
Une personne sur 300 a deux allèles variantes de TPMT; ces gens ont besoin de seulement 10 % de la dose standard du médicament, et, si traités avec la dose pleine, développeront une myélosuppression sévère. Pourquoi on dit ca?
les pts avec le polymorphisme de TPMT fait que TPMT a une activité métabolique réduite et mène ultimement à de la toxicité (accumulation de métabolite actif TGN = myelosuppression). ainsi, si on donne une dose moindre de la dose standard on peut éviter cette toxicité que si on donne the full dose
Quels sont les gènes analysés par le test AmpliChip pour le génotypage des enzymes du métabolisme des médicaments ?
CYP2D6 et CYP2C19
Par le test AmpliChip pourquoi on génotype les polymorphismes de CYP2D6 et CYP2C19 ?
car ce sont des gènes qui codent pour des enzymes qui métabolisent bcp de médicaments
en les génotypant on peut améliorer les tx (efficacité/innocuité)
à quoi servirait la pgx concernant le choix des répondeurs pour les essais cliniques subséquentes?
ca peut enrichir le nbre d’individus susceptibles de répondre au tx
quel autre avantage a la pgx, mis à part que cela peut augmenter le nbre d’individus susceptibles de répondre au tx
diminution des coûts et de la taille de pop
vrai ou faux. les études pgx n’empêchent pas l’exposition de pts génétiquement vulnérables
FAUX. cela peut empêcher si on choisit bien les répondeurs et enrichit ainsi le nbre d’individus qui seraient susceptibles au tx (y répondre safely et efficacement)
vrai ou faux. la plupart des variantes de gènes étudiées sont faites rétrospectivement
VRAI. il y a peu de variantes de gènes qui ont été étudiées prospectivement. rétrospectivement, cela permet justement d’évaluer en fonction des résultats passées et ainsi d’établir les relations entre la réponse au tx et la variante(s) génétique (polymorphismes)
