cours 1-2- Flashcards
C’est quoi la différence entre la galénique (physicochimique) et la galénique formulation
galénique (physicochimique): compréhension des principes physicochimie pour fabriquer un médicament
galénique (formulation): conception et composition des médicaments
C’est quoi la différence entre la technologie pharmaceutique et la fabrication magistrale
technologie pharmaceutique: production médicament à grande échelle
fabrication magistrale : petite échelle
Quel endroit a le pH le plus acide et pourquoi?
estomac (pH 1 -3) à cause qu’il sécrète de l’acide chlorhydrique
le temps de résidence le plus lent c’est où dans le corps
colon (moyenne 40 heures)
C’est à quel endroit qu’on retrouve une plus grande surface d’absorption
-intestin grêle à cause des microvillosités et les villosités
à quel endroit on retrouve une plus grande colonisation de bactéries
- colon car il y a des enzymes bactériennes
- pH un peu plus bas que l’intestin grêle
- responsable de fabrications des vitamines comme B9-B12 et K et fermentation de certains glucides
- libération de gaz malodorants
parle moi des 4 mécanismes d’absorption des médicaments
1) diffusion passive : petites molécules lipophiles car elle doit rentrer entre la bicouche lipidique, pas saturable, les grosses molécules peuvent passer
2) transport actif: c’est spécifique pour chaque molécule mais si elle te reconnait elle va te faire passe r vite jusqu’à un certain point , sa va devenir passif après. Sa peut être transport actif d’influx (/) ou d’efflux qui se sentir ensuite
3) diffusion paracellulaire: entre les jonctions cellulaire, les molécules hydrophiles et petites peuvent passer (LogP négatif)
4) endocytose
C’est quoi les barrières de l’absorption
1- solubilité
2-stabilité chimique
3-perméabilité
4-métabolisme présystémique (enzymes de l’estomac)
En analysant un médicament (ses propriétés), on remarque que tout les long D sont identiques à tout les pH et le S pour la solubilité. Que peux-tu faire?
Si le log D est le même pour tout les pH sa vx dire qu’il est non-ionisable, on a besoin qu’il soit imposable pour qu’il sois dissous et absorbé car on a seulement 3h30 pour maximiser la solubilité. On pourrait faire des nano et microparticules car plus qu’on augmente la surface de contact plus quant pourrait augmenter la vitesse de dissolution
Si t’analyse un médicament et tu remarque qu’il a un très court temps de demi vie à pH 2 (estomac ) . Que fais-tu?
-enrobage pour qu’elle passe dans tous les barrières avant qu’elle soit dégradé
Tu es entrain d’étudier les propriétés de la morphine et tu remarque un logD entre 0 et -1. Que fais-tu
Log D entre 0 et -1 vx nécessairement dire qu’elle es hydrophile donc en IV c’est mieux
C’est quoi l’équation de fick dq/dt= D * A * DELTAC/ h
dq/dt= vitesse de flux de matière en fonction du temps D: coefficient de diffusion A: surface de la membrane delta C: gradient de concentration h = épaisseur de la membrane
à quoi sert l’équation de fick
S’applique pour la membrane intestinale elle explique la cinétique de diffusion d’un soluté à travers la membrane. A et H sont constant et D dépend de chaque médicament . Puisque la concentration dans l’intestin est généralement très supérieure à celle de la circulation sanguine. On peut simplifier l’équation DQ/DT= Kcint
C’est quoi l’équation de Noyes Whitney
Une particule (médicament) se dissout à partir de sa surface, ça va former une couche stationnaire à sa surface. La concentration de cette couche stationnaire est supérieur que celle plus loins dans le vrac. La dissolution correspond au passage des molécules au-travers de la couche de diffusion stationnaire
V/F en utilisant un sel au lieu d’un médicament non-ionisé on pourrait augmenter la solubilité
Faux, il faudrait augmenter le pH si on voulait augmenter la solublité totale. C’est une propriété extrinsèque d’une molécule. En utilisant un sel , on augmente la vitesse de dissolution
a) ACIDE DANS UN MILIEU BASIQUE = ?
b) ACIDE DANS UN MILIEU ACIDE = ?
a) pas dissous donc pas absorbé
b) dissous donc absorbé
Pourquoi le sel augmente la vitesse de dissolution?
Le sel deviens ionisé, lorsqu’il va être sous sa forme stationnaire (autour de la particule), le Na+ qui est ionisé va augmenter le pH de la phase stationnaire, si le pH augmente, l’acide va être sous forme ionisé (plus solubilité), la concentration dans la phase stationnaire va augmenter et la vitesse de dissolution. MAIS ICI ON PARLE JUSTE AUTOUR DE LA PARTICULE. Cependant, dans le vrac qui est le fluide gastrique, le pH change pas donc les molécules vont se reprécipiter sous forme de fines particules et se redissoudre
C’est quel pH qui contrôle l’état d’ionisation du médicament dissous
C’est le pH du milieu de dissolution (vrac) qui contrôle l’état d’ionisation du médicament
Quels sont les différentes techniques pour augmenter la vitesse de dissolution
1) utiliser un sel (augmenter Cs, gradient, V dissolution )
2) réduire la taille (plus de surface exposé)
3) utiliser un polymorphe
Pourquoi on augmente la vitesse de dissolution avec un polymorphe
forme amorphe ou un solvate sur aune énergie de liaison plus faible. Si les liens se brisent facilement, il se dissout plus vite. Il se forme une solution sursaturée à la surface de la particule
V/F le nombre d’étapes requis pour dissoudre le médicament dans les fluides intestinaux varie selon la forme pharmaceutique
vrai
parle moi des solutions aqueuses:
- doit être soluble et stable
- forme plus disponible
- composition ou le pH px le faire précipiter et deviens moins biodisponible
- pour augmenter la solubilité: sursautant, consolants et complexes d’inclusions
parle moi des suspensions aqueuses
;
- si la solubilité ne permet pas de préparer une solution ,on fait des suspensions bien formulée pour une meilleure fdissoltion
- stabilité chimique , physique et uniformité du contenu
- taille des particules, forme cristallines et sel utilisé ont un impact sur la vitesse de dissolution
C’est quoi le processus d’absorption des lipides (capsules liquides)
entré->émulsification->micellisation-> diffusion/transport
parle moi des capsules traditionnelles (gélatine dure)
- contiennent juste des particules hydrophobes ou hydrophobe et hydrophile
- si c’est juste hydrophobe, seulement dissolution à la surface
- pilules qui contiennent hydrophobes et hydrophiles vont permettre à l’eau de rentrer, ce qui laisse aux fluides gastro-intestinales de rentrer et augmenter la dissolution
C’est quoi les étapes d’absorption d’un comprimé
-entré->désintégration->dissolution->diffusion / transport-> sortie
Parle moi des comprimés enrobés:
- sa peut être pour des raison esthétique ou d’identification , masquer un mauvais gout
- sa px aussi être pour prolonger la stabilité
- ou pour protéger contre la photodégradation,hydrolyse ou oxydation
C’est quoi les trois calculs qu’on pourrait faire afin d’étudier la corrélation entre la dissolution in vitro et la biodisponibilité in vivo
1) nombre de dose (Do)
2) Nombre de dissolution (Dn)
3) Nombre d’absorption (An)
Parle moi de la formule qui permet d’étudier le nombre de dose
(Do)
- D0=( M0/Vo)/ cs
Mo= dose du médicament administré (mg)
Vo= volume de fluides disponible pour dissoudre la dose (250 ml FIXE)
Cs= solubilité du médicaments dans les fluides disponibles (mg/ml)
Parle moi des différents résultats qu’on pourrait recevoir pour le nombre de dose (Do)
- Si D0>1 solubilité du médicament ne permet pas une dissolution complète du médicament , fraction non dissoutes pas absorbé
- Si D0<1 solubilité du médicament est assez pour dissoudre le médicament , donc la solubilité n’est pas un facteur limitant pour l’absorption
Parle moi de la formule du nombre de dissolution (Dn)
Dn= T res/ T diss
T res = temps de résidence dans le petit intesitn (180 min ) FIXE
T diss= temps requis pour dissoudre le médicament
Parle moi des différents résultats qui peuvent être calculé pour le nombre de dissolution
- Si Dn>1 dissolution est assez rapide pour ne pas limiter l’absorption
- Si Dn< 1 c’est pas toute la dose qui va être dissoute sa va prendre trop de temps
Sur quel paramètre clé le formateur peut-il influer
Dn (nombre de dissolution)
Parle moi de la formule du nombre d’absorption (An)
T res; temps de résidence dans le petit intestin (180 min ) FIXE
T abs: temps requis pour absorber le médicament (min)
P effet : perméabilité effective du médicament (cm/min)
R; rayon du petit intestin (1 cm)
An= T res/ T abs = T res/ R/ Peff
Parle moi des différents résultats qu’on pourrait avoir en calculant le nombre d’absorption An
= An > 1 ; absorption complète
= An < 1 : absorption incomplète
Parle moi le plus possible de BCS CLASS 1
- bonne solubilité bonne perméabilité
- D0 <1 An> 1
- forme biopharmaceutique se dissout rapidement alors la biodisponibilté ne sera pas un problème (facile pour le formateur)
parle moi le plus possible de BCS classe 2
- mauvaise solubilité bonne perméabilité
- D0>1 An>1
- vitesse de dissolution est critique, car c’est le facteur limitant de l’absorption : c’est un défi pour le formulateur
Parle moi du BCS classe 3
- bonne solubilité mauvaise perméabilité
- D0<1 An <1
- il faut s’assurer d’avoir une dissolution rapide mais le facteur limitant de l’absorption sera la perméabilité (purgatoire du formulateur)
- on y va vite vers une bioD insuffisante
Parle moi de BCS de classe 4
- Mauvaise solubilité , mauvaise perméabilité
- D0>1 An<1
- Absorption sera à la fois limité par la vitesse de dissolution et la perméabilité (enfer pour le formulateur)
Pourquoi préfère-ton d’utiliser les règles de lipinski au lieu de BCS
Des fois c’est plus facile, juste avec la forme de la molécule on pourrait évaluer les chances qu’elle soit biodisponibible
C’est quoi les 5 règles de lipinski
1) donneurs de liens d’hydrogènes OH et NH (5 ou moins)
2) Accepteurs de liens hydrogènes (O et N) 10 et moins
3) masse molaire moins que 500 g/mol
4) logo<5
5) les règles de Lipinki sont valides dans les cas de diffusion passive seulement (si il y a transport actif on oublie)
Pourquoi nous avons les règles de Veber?
la flexibilité moléculaire permet à une molécule de se placer dans une conformation hydrophile lorsqu’elle est dissoute dans l’eau . Il y a un cout énergétique associé à ce changement de conformation
C’est quoi les deux règles de weber
1) nombre de liaison de libre rotation moins ou égales à 10
- simple
- hors cycle
- liaison atome lourd (pas hydorgène)
- exclus des liaisons avec atomes azotes
2) accepteurs hydorgen1es O et N moins que 12
Comment peut-on évaluer l’absorption
LogP: coefficient de partage octanol: eau de la forme non-ionisé , pas influencé par le pH (tiens juste en compte de la forme non-ionisé)
LogD: coefficient de distribution , doit être mesuré à un pH donné et tient compte à la fois de la forme ionisée et non-ionisée
Parle moi des différents graphiques pour log D log P et la solubilité
- graphique logP stable selon tous les pH, car elle tiens compte de la forme non-ionisé
- graphique log D vs pH
log D grand milieu non ionisé (acide dans petit pH ou base dans grand pH) - graphique fraction ionisé : base dans un petit ph GRANDE FRACTION IONISÉ rt vice versa
Comment calcule-t-on le logD
- calcule D avec la concentration octanol sur concentration water
- après on fait logD
- Si le Cw est proche de 1 (totalement soluble)
- Si le Co est proche de 1 forme non ionisé (pas soluble)
Nomme moi les différentes façons qu’on pourrait étudier la perméabilité
1) perméabilité avec des membranes artificielles immobilisés (IAM)
2) perméabilité avec des membranes artificielles (PAMPA)
3) perméabilité avec des membranes cellulaires (caco-2)
4) modèles de perméabilité ex vivo
5) modèle animaux de perméabilité
Parle moi un peu plus de l’étude de la perméabilité avec des membranes artificielles immobilisées (IAM)
- corrélation entre le temps de rétention avec absorption
- HPLC avec phase stationnaire contenant phospholipides ou octanol
- lipophile sont plus retenues sur la colonne
C’est quoi la différence entre la perméabilité avec des membranes artificielles immobilisées (IAM) et la perméabilité avec des membranes artificielles (PAMPA)
IAM permet pas de vraiment calculer la perméabilité, il permet juste de mesurer la diffusion passive d’un médicament en solution à travers une membrane lipidique. L’autre ta besoin d’une culture cellulaire et permet de calculer un vrai perméabilité en cm/s
Comment effectue-t-on l’étude de perméabilité avec des membranes cellulaires
- on utilise les cellules Caco-2 qui sont des cellules humaines immortelles (provient d’adénocarcinome du colon)
- leur avantage c’est qu’ils possèdent des transporteurs actifs présents dans l’intestin
- on met le médicament dans le compartiment apical (intérieur de l’intestin) , traverse la membrane (cellules caco-2) et se dirige vers le compartiment basolatéral (accepteur) qui est le côté sanguin
Comment peut-on évaluer l’intégrité de la membrane cellule des caco-2
- on effectue un test en présence de mannitol (connu pour être absorbé par voie para cellulaire). On pourrait évaluer l’intégrité en mesurant la résistance entre les deux compartiments
C’est quoi les deux façons pour étudier la perméabilité ex vivo
- muqueuse perfusée
- anneaux éversés
Comment évalue-t-on la perméabilité avec des modèles animaux de perméabilité
- on pourrait perfuser une section intestinal un animal vivant anesthésié
- on peut mesurer la différence de concentration entre l’entré et la sortie pour calculer la perméabilité de ce composé
C’est quoi les buts des études de l’évaluation de la stabilité
- intéractions médicamenteuse (DDI)
- induction/inhibition des p450s
- altération génétiques: métaboliser lents et rapides
Parle moi de la fraction S9
- contient les microsomes et le cytosol des hépatocytes
- moins complet que les hépatocytes mais plus complet que les microsomes
- enzymes NADPH rct P1 (microsomes)
- enzymes UDPGA rct P2 (cytosol)
Pourquoi les fractions S9 sont moins utilisés que les microsomes
l’activité des enzymes est réduite dans ce système ce qui diminue la sensibilité de l’essai
Parle moi des microsomes
- essai le plus utilisé
- criblage à haut débit comparé aux hépatocytes
- largemrnt disponible commercialement et peu dispendieux
- on px étudier les population :mélanges de plusieurs donneurs ou un seul genre : mâles ou femelles
parle moi des hépatocytes
- système le plus complet pour l’évaluation du métabolisme
- dispendieux et rare
- on peut retrouver des hépatocytes cryoconservés mais très cher aussi
C’est quoi les deuux essais de stabilité in vitro
1) clairance intrinsèque du foie
2) pourcentage restant du parent (%PR)
comment la clairance in vitro est relié à la clairance in vivo
in vitro : uL/min/10 6 volume de médicament éliminé en fonction du temps du nombre d’hépatocytes
in vivo:ml/min/kg volume de médicaments éliminé en fonction du temps en fonction d cela masse du foie
C’est quoi les paramètres qu’il faut prendre en considération lors de l’évaluation de la liaison aux protéines plasmatiques
1) pH: changement de conformation des protéines (changement AAG ou albumine , mettre 5% de CO2 dans l’incubateur)
2) température: 37 degré, influence la viscosité du plasma et du tampon , si la température diminue, plus c’est visqueux, plus transport ds molécules est lent
3) équilibre (minimum 6H d’incubation , équilibre entre les deux compartiments)
4) dilution du plasma : nécessaire lorsque le médicament est grandement lié aux protéines
