Corticostéroïdes Topiques Flashcards
Principale source corporelle de catécholamines
La médullosurrénale (adrénaline
et noradrénaline)
Nommez les 3 hormones stéroïdiennes (adrénocorticoïdes)
Synthétisées par la corticosurrénale
- glucocorticoïdes (cortisol) : impliqués dans la régulation du métabolisme glucidique, lipidique et protéique
- minéralocorticoïdes (aldostérone) : mpliqués dans l’équilibre hydro-sodique
- gonadostéroïdes (DHEA et précurseurs des hormones sexuelles)
Nom de l’axe fondamental dans la réponse au stress
CRH-ACTH-cortisol
(La libération du cortisol est déclenchée par l’ACTH, laquelle est sécrétée sous l’effet de la CRH hypothalamique)
- CRH = Hormone cortico-libérine (hypothalamus)
- ACTH = Hormone corticotrope, ou
adrénocorticotrophine (hypophyse)
- Corticostéroïdes + Minéralocorticoïdes (cortex surrénalien)
Effet de la réponse au stress des Minéralocorticoïdes
- Rétention de sodium et d’eau par les reins
- Augmentation du volume sanguin et de la pression artérielle
Effet de la réponse au stress des Glucocorticoïdes
- Hyperglycémie
- Dégradation des protéines et des lipides en vue de la production d’énergie
- Réduction de la réponse inflammatoire
Propriétés générales des hormones stéroïdiennes
• Elles sont biosynthétisées par des
enzymes spécifiques. (biotransformées par les mêmes réactions que les Rx).
• Leur concentration sanguine est très faible (0.001-1 nM);
• Elles sont liposolubles et ont une très forte affinité pour leur récepteur
• Elles ne sont pas stockées dans les cellules productrices, mais sécrétées
immédiatement dans la circulation sanguine.
• Elles sont fortement fixées (plus de 90 %) à des protéines plasmatiques spécifiques. Or, c’est la fraction libre qui diffuse dans les cellules et interagit avec le récepteur.
Biosynthèse des minéralocorticoïdes
Les minéralocorticoïdes sont biosynthétisés au niveau de la zona glomerusa du cortex surrénale qui contient le CYP11B2 essentiel à la synthèse de l’aldostérone.
Biosynthèse des corticostéroïdes
Les corticostéroïdes sont produits dans la zona fasciculata qui contient le CYP17 et le CYP11B1 essentiels à la synthèse du cortisol à partir du cholestérol.
Structure chimique des glucocorticoïdes
(structure du cortisone est très similaire à celle de l’aldostérone)
• Hétérocycles à 21 carbones.
• La chaîne cétoalcool (COCH2OH) en 17, la double liaison en 4 et le
groupement cétone en 3 se retrouvent dans tous les dérivés actifs.
• L’atome d’oxygène en C11 est essentiel à l’activité glucocorticoïde.
• L’aldostérone possède une fonction aldéhyde en C13 et existe principalement
sous la forme hémiacétale au pH physiologique.
Nom de la condition liée à un faible niveau de cortisol
Maladie d’Addison
- Destruction du cortex surrénalien (mécanisme auto-immun ou infectieux/ infection virale)
Symptômes de la Maladie d’Addison
a) faiblesses musculaires
b) asthénie (faiblesse générale);
c) hypotension artérielle
d) hyponatrémie;
e) pigmentation brune de la peau et des muqueuses (hormone mélanotrope; MSH libérée suite au mécanisme de rétroaction des C)
TRAITEMENT : remplacement avec corticostéroïdes appropriés
Nom de la condition liée à un niveau élevé de cortisol
Syndrome de Cushing
- Libération excessive d’ACTH de adénohypophyse et hyperfonctionnement successif des glandes surrénales
Symptômes du Syndrome de Cushing
a) arrondissement lunaire du visage
b) obésité aux épaules (empâtement de la nuque et du cou)
c) peau étendue avec des stries au niveau de l’abdomen
d) ostéoporose
e) troubles psychologiques
f) faiblesse musculaire
g) aménorrhée
h) hyperglycémie et résistance à l’insuline
i) dégradation des protéines et des lipides pour fabrication d’énergie
j) intensifie les effets de l’adrénaline
3 principes important des corticostéroïdes
1er: effets antiinflammatoires
2e: effets métaboliques proportionnels
3e: Trop de corticostéroïdes exogènes suppriment la libération de l’ACTH et le cortex surrénalien s’atrophie
Effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes
Les principales cellules cibles sont les polynucléaires neutrophiles circulants, les macrophages et les cellules fibroblastiques locales.
C agissent aussi sur les mécanismes de l’inflammation :
• ↓ de la vasodilatation et de l’oedème, par ⛔ des agents vasoactifs : histamine, leucotriène C, prostaglandines
• ↓ du chimiotactisme et de l’afflux des leucocytes et des monocytes au site de l’inflammation
• ↓ des fct des cellules phagocytaires (monocytes/macrophages), ↓ de la sécrétion d’interleukine-1 (IL-1), de TNF-a et d’INF-g, stabilisation des membranes lysosomales
(⛔ de la libération des enzymes protéolytiques)
*Il existe une relation directe entre l’activité anti-inflammatoire et la capacité de bloquer l’axe HHS.
Effet immuno-suppresseur des corticostéroïdes
⭐️INHIBITION⭐️
• Les C ne modifient pas la production d’anticorps par lymphocytes B.
• ⛔ de la multiplication des lymphocytes, surtout lymphocytes T CD4+, notamment par ⛔ de la synthèse des cytokines pro-inlfammatoires activées (IL-1, IL-6, IL-2, INF et TNF).
• ↓ de la synthèse d’IL-1 et d’INF-g provoque une raréfication des molécules d’histocompatibilité à la surface des cellules présentatrices d’antigène
Effet réponse au stress des corticostéroïdes
Rôle de réponse au stress par la surrénale est peu clair, MAIS points suivants sont à retenir:
• ↑ cortisolémie essentielle pour surmonter stress sévère
• seulement les GC possèdent cette propriété
• stress “supra-physiologique” peut nécessiter recours à doses supraphysiologiques pour maintenir la vie
Effets métaboliques des corticoïdes
- Hyperglycémie
- Mobilisation des graisses
- Effets sur la balance hydroélectrolytique
- Perte musculaire
- Décalcification
Mécanisme de l’hyperglycémie causée par les corticoïdes
- Augmentent la synthèse hépatique du glucose et diminuent l’utilisation périphérique du glucose
- augmentation du glucagon
Particularités de la mobilisation des graisses causée par les corticoïdes
• Redistribution des graisses + stockage accru des graisses
= arrondissement lunaire du visage
• Gain de poids 3-5 Kg (Selon dose et durée)
Effets sur la balance hydroélectrolytique causée par les corticoïdes
(En raison des effets combinés sur les récepteurs des minéralocorticoïdes)
• rétention Na et fuite K (et H)
• effet minéralocorticoïde aux reins (tubule distal et tube collecteur)
• Hypertension artérielle, oedème
Explication de la perte musculaire causée par les corticoïdes
(surtout JAMBES)
• Myopathies induites par les stéroïdes associées avec l’usage prolongé de corticostéroïdes
• Les corticostéroïdes semblent exercer leurs effets néfastes à travers l’une ou les voies suivantes:
- altération de l’excitabilité électrique des fibres musculaires,
- perte des filaments plus épais, et/ou
- inhibition de la synthèse des protéines.
Toutes ces voies sont susceptibles d‘ ↑ la vitesse de catabolisme des muscles pouvant conduire à une perte du mouvement musculaire.
Explication de la décalcification causée par les corticoïdes
Diminution des réserves en calcium; pouvant mener à de l’ostéoporose par ↑ du métabolisme protéique dans les os ou à des fractures osseuses
Actions psychiques des corticoïdes
Euphorie, insomnie, agitation ou anxiété ↑ excitabilité cérébrale • Insuffisance surrénalienne: apathique, irritable, dépressif Arrêt brutal des C = dépression psychique • Hypercorticisme: agité, euphorique, difficulté à dormir
Mécanisme d’action des corticostéroïdes
• Le récepteur des glucorcorticostéroïdes (GR) est un récepteur nucléaire issu d’un gène unique et est présent dans toutes les cellules de l’organisme.
• Les corticostéroïdes exercent leurs effets en se fixant au GR dans le cytosol, qui, par activation, migre vers le noyau cellulaire.
• ❗La forme homodimérique du récepteur peut induire des gènes antiinflammatoires❗
(ex. Annexine-1) en se liant au à l’ADN et activer d’autres gènes impliqués dans ses multiples effets métaboliques et endocriniens.
• Par contre, le ❗mécanisme anti- inflammatoire majeur des corticostéroïdes
est la répression de gènes inflammatoires❗ qui sont sous le contrôle de facteurs de transcription comme la protéine activatrice -1 (AP-1) et le facteur nucléique kappaB (NFkB), qui sont très actifs durant l’inflammation.
• Ce mécanisme résulte de la fixation d’un corticostéroïde à la forme ❗monomérique❗ du récepteur.
• Ces effets sur l’expression des gènes prennent du temps - les médicaments
contenant des glucocorticoïdes prennent donc aussi du temps à agir.
Effet de la liaison des Récepteurs des glucocorticoïdes (GR) sous forme homodimérique
- activation des gènes antiinflammatoires (ex. Annexine-1) en se liant à l’ADN
= ↑ Protéines anti-inflammatoires - active aussi d’autres gènes = ⚠effets secondaires métaboliques et endocriniens
Effet de la liaison des Récepteurs des glucocorticoïdes (GR) sous forme monomérique
-répression de gènes inflammatoires par inhibition des facteurs de transcription (NFkB, AP-1)
= ↓ des protéines inflammatoires (cytokines, enzymes, molécules d’adhésion)
Indications des corticostéroïdes topiques
• forme la plus courante de traitement anti-inflammatoire contre les démangeaisons, eczéma, et dermatites. Ils sont classifiés selon leur puissance relative (basée sur leur capacité de vasoconstriction).
• Tx à long terme peut mener à une infection secondaire (bactéries,
champignons) suite à l’inhibition du système immunitaire local.
Puissance recommandée selon le site
d’application et l’indication
• Faibles: sur peau mince/fragile (visage, paupières, plis cutanés, yeux)
• Moyens: dermatites, eczéma, inflammation des bronches (allergies, asthme)
• Puissants: psoriasis, dermatites sévères, coupures/déchirures importantes peau,
réactions allergiques cutanées (ex. lichen planus), lésions buccales
Autres Indications des corticostéroïdes
• Pityriasis rosea - cause virale (Se corrige avec le temps mais C aident contre les
démangeaisons)
• Dermatite de contact (surtout si allergique)
• Intertrigo (Friction dans les replis cutanés, - régions + chaudes et humides du corps, site propice à infection suite aux dommages cutanés)
• Psoriasis (souvent utilisés pour diminuer les démangeaisons)
• Infection fongique (tinea corporis), contagieux (C PRN, si pied d’athlète ou forte irritation)
• Rosacea (C aident les symptômes, sans
guérir.)
• Zona
• Dermatite des nageurs
Modifications typiques sur le squelette du cortisol retrouvées dans les
glucocorticoïdes synthétiques
- Double liaison entre C1 et C2 (prednisone)
- Fluor en position 6α ou 9α (béta ou dexaméthasone)
- Méthylation en position 6α (méthylprednisolone)
- Méthylation en position 16
- Hydroxy en position 17 et en position 21
- Allongement de la chaîne de carbone à partir de C17 rend + liposoluble
⭐️ Les dérivés méthylés et surtout les dérivés fluorés ont des propriétés
antiinflammatoires plus puissantes que les dérivés naturels.⭐️
Effet de L’oxydation de l’alcool en C11 (cycle C) en cétone (cortisone)
diminution de l’activité glucocorticoïde
• Alcool = forme tissulaire active (cortisol) → Cétone = forme circulante inactive (cortisone)
Effet de L’introduction d’une double liaison entre les C1 et C2 du cycle A
augmente l’activité anti-inflammatoire et glucocorticoïde (prednisolone)
Effet de L’introduction d’un F en C9
augmente l’effet anti-inflammatoire et minéralocorticostéroïde (fludrocortisone).
** En plus ↑ la liposolubilité, le pouvoir
attracteur d’électrons de fluor ↓ la
susceptibilité de l’hydroxyle en C11 d’être
oxydé par la 11 β-déshydrogénase = durée d’action + longue
Effet de L’addition d’un groupe Me ou OH en C16
abolit l’activité minéralocorticoïde
2 façons d’augmenter la liposolubilité
- Formation d’ester précurseur métabolique (allongement de la chaîne par addition d’acétate, propionate, butyrate, valérate, furoate = métabolites relargués lors de la dégradation du glucocorticoïde) sur les OH en C17 et/ou C21
- Formation d’éther pour réaction avec 2 OH sur les C16 et C17 pour former un cycle (-onide)
Effets indésirables des crèmes et autres formulations à application topique
Occasionne rarement des effets indésirables systémiques.
Réactions plus fréquentes : déshydratation cutanée, cicatrisation imparfaite, peau mince et fragile, veines plus visibles en surface
❗️L’utilisation chronique favorise une infection secondaire à cause de l’effet immunosupressant local❗️
Effets indésirables des corticostéroïdes inhalés
• À des doses allant jusqu’à 1 000 μg/jour de béclométhasone ou l’équivalent sont minimes et sans risque d’effets systémiques
importants, fractions très faibles aux poumons
• bouche: raucité de la voix, dysphonie, candidose buccale (prévention et minimiser par rinçage de la bouche et utilisation d’une chambre d’espacement)
❗️L’utilisation chronique favorise une infection secondaire à cause de l’effet immunosupressant local❗️
Métabolisme des corticostéroïdes
• FOIE: organe majeur de biotransformation des C. Leur métabolisme aboutit à la formation de produits conjugués inactifs, excrétés par les urines.
• Métabolisme du cortisol plus connu; on assume que celui des autres C est similaire
• Seulement 1% du cortisol: excrété inchangé dans urine
❗️ Si Insuffisance hépatique :
↓ métabolisme; DE PLUS
↓ formation des protéines de liaison ET ainsi
↑ fraction libre et effets secondaires
3 étapes majeures de la Biotransformation du Cortisol
• Oxydation de l’alcool en C11 (cycle C) • Réduction de la double liaison en C5 (cycle A) • Réduction de la fonction cétone en C3 (cycle A)
