Colleges Flashcards
Exication secretretion:
Excitatie slaat op het actiepotentiaal. En secretie op het afgeven aan de omgeving.
Retrograde transport:
in sommige gevallen vindt het transport ook de andere kant op plaats.
Volume neurotransmissie:
Voorbeeld dopamine: Dopamine wordt afgegeven, een gedeelte wordt opgenomen, het andere gedeelte komt in de buurt terecht. Dit kan ook op een receptor zelf gebeuren.
Autoreceptor:
receptoren die reageren op de neurotransmitters van de eigen zenuwcel, waardoor het iets afgeremd wordt, een remming op de kans dat een neuron weer gaat vuren.
Messenger pathways:
G-protein linked. Ligrand is een molecuul (stofje) wat in staat is om te binden aan een ander stofje. Het stofje wat bindt aan deze receptor is een ligrand. Op het moment dat het migrant (First messenger) bindt, wordt de G-protein geactiveerd en dat heeft allerlei effecten. Eerste stap is dus de binding van de ligrand aan het migrant (First messenger).
signal transduction pathway
Het hele proces van binding tot de verandering in de cel. Signal transduction kan genen aan of uitzetten.
Monoamine oxidase
Een enzym dat in staat is om serotonine af te breken. Daardoor kan serotonine niet meer dezelfde werking hebben.
catecholamines
- Dopamine
- noradrenaline
- adrenaline
vallen onder de categorie catecholamines. Al die stofjes zijn afgeleid van één aminozuur. Er is net iets aan het aminozuur veranderd, waardoor het een ander stofje is geworden.
Tryptophane
Een aminozuur dat kan worden omgezet in serotonine of melatonine.
Reuptake transporters
ze doen niks anders dan monoamines die in de buurt zijn opnemen en terug in de cel stoppen. Ze doen verder niks met het neurotranmitter, maar zorgen voor recycling. Die heropname transmitters zijn wel specifiek, het zijn de Serotonine transporter (SERT), Norepinephrine transporter (NET) en Dopamine transporter (DAT). Het is een soort pomp die de transmitters terug de cel in pompt.
Eerst zit het in de cel, maar dan kan het nog niet gebruikt worden. Er zijn vesicular transporters om het terug de vesicle (blaasjes) in te pompen. Dan komt het in de blaasjes en dat kan versmelten en dan kan het gebruikt worden.
Tryptophan transporter
Er zijn stappen nodig om het aminozuur om te zetten in serotonine. Het wordt opgenomen door de transporter, bewerkt en uiteindelijk is het serotonine.
Monoamineoxidase (MAO-B)
Breekt serotonine af als er teveel is.
Selective serotonine reuptake inhibitor (SSRI)
Blokkeert het proces van heropname van serotonine. Serotonine kan dus niet heropgenomen worden, waardoor er meer serotonine overblijft. Bij sommige mensen heeft dat een effect op depressie.
Agonist
Volledige activatie van het systeem, het veranderd de vorm van de receptor, waardoor er een grote hoeveelheid eindproducten kan plaatsvinden.
Antagonist
Bindt met receptor, maar activeert de receptor niet. Eigenlijk blokkeert de receptor, want hierdoor kan de agonist er niet aan binden. Er is nog wel constitutive activity.
Partial agonist (gedeeltelijke agonist)
Bindt aan receptor, geeft niet de volledige activiteit, maar blokkeert hem ook niet. Kan in sommige situaties handig zijn als mensen van bepaalde stofjes veel te veel hebben, maar je wilt niet dat het systeem geblokkeert wordt.
Inverse Agonist
Blokkeert niet alleen de receptor, maar zorgt ook dat de constitutive activity is geblokkeert. Alles is geblokkeert.
Ion channel
Ionen zijn geladen deeltjes. Ze vormen de basis voor een actiepotentiaal. Er is altijd een bepaalde lading tussen de binnen en buitenkant van een cel. Het ion-kanaal zorgt ervoor dat het membraanpotentiaal als er niks gebeurt hetzelfde blijft. Er zijn Ion-kanalen die niet zomaar open en dichtgaan, dat is een Ion-channel linked. Die hebben bijvoorbeeld een ligand nodig.
Verschillende fasen van een Ion-kanaal
- rustfase
- open
- dicht
- desensitized (die is even ongevoelig, maar kan weer terug naar rustfase)
- inactivated (die is eigenlijk onbruikbaar geworden, die moet afgebroken en gerecycled worden)
Allosteric modulation
Bij sommige ion-kanalen heb je een andere plek, waarop een ander stofje kan binden. Dat stofje heeft van zichzelf geen activiteit. Maar als die tegelijk bindt met de agonist, dan vindt er een extra heftige reactie plaats. Bij een PAM vindt er meer activiteit plaats.
Een voorbeeld daarvan is een Benzodiazepine, dat wordt gebruikt bij angst.
Pharmacokinetics:
wat het lichaam met de drugs doet
Pharmacodynamics:
wat de drugs met het lichaam doen
ADME
- absorption
- distribution
- metabolism
- excretion
Absorption:
verschillende manieren van toediening. Enteral is oraal (via mond en maag), parenteral is niet geleid door de maag, topical is direct op de huid.
Tmax
Op het moment dat je het tablet inslikt zit er nog niks in je bloed, het duurt even voordat het via je maag en darm is opgenomen, dan gaat het eerst nog naar je lever en daarna zit de maximale dosis/concentratie in je bloed. Tmax is de tijd dat je maximale concentratie is bereikt.
Distribution:
Is de manier van opnemen. Je Total body water is meer dan alleen je bloed, je hebt ook allerlei vloeistoffen. Die zijn allemaal betrokken waar het drugs doorheen kan komen. Bijvoorbeeld ook in de vloeistof tussen je cellen en vet. Het kan dus ook ergens anders in je lichaam terechtkkomen
Glycoproteïn
Een eiwit die niks anders doet dan actief een bepaald stofje vervoeren over een membraan.
First pass effect
In het plaatje zie je dat de pil eerst nog 100% is in het maagdarm-kanaal, dan wordt het door een glycoproteïne (P-gp) opgenomen en vervoert door de cel heen en dan is er nog maar 30% van het stofje over. In dit geval komt dus 30% van het stofje in je bloed terecht. In je lever heb je ook een stap waarin weer een deel van het stofje afgebroken wordt, dus van de 30% blijft dan nog 15% over in de algemene bloedbaan. Dit hele proces is het First pass effect.
Na het First pass effect blijft er nog 15% over van het stofje voor de rest van je lichaam.
Blood Brain Barrier
In je hersenen lopen bloedvaten allerlei kanten op en vormen ze klein netwerk van allemaal kleine vaatjes. Daaromheen is een extra beschermende laag aangebracht, zodat niet alles zomaar opgenomen kan worden in de hersenen. Het bestaat uit een laag cellen die heel dicht op elkaar liggen.
De compartimenten:
in je lichaam heb je een bepaalde hoeveelheid bloed, een extra-cellulaire ruimte (buiten de cel), de intracellulaire ruimte (in de cel) en vet. Je kunt meten hoe een stof verdeeld is over verschillende compartimenten/ verdeeld over het lichaam. Je meet over de loop van de tijd hoeveel bloed er op dat moment nog in het bloed zit. Op een gegeven moment zit er nog maar heel weinig in het bloed, dat betekent dat die stof dan veel meer in de andere componenten zit.
Volume of distribution (Vd):
Een kleiner volume of distribution (<0.2) dan bevindt de stof zich veel in het bloedplasma, een maat tussen de 0,2 en 0,7 dan bevindt het stofje zich makkelijk in de extracellular fluid, sommige stoffen van >0,7 dan is het stofje bijna overal maar nog maar heel weinig in je bloedplasma.
Volume of distribution is een eigenschap van een stofje waar een farmaceut rekening mee moet houden.
Metabolism:
de aanpassing van lichaamsvreemde stoffen, zodat je lichaam er iets mee kan doen
Op het moment dat het metabolism sterker is dan de absorptie dan zit je in de metabolisme fase
CYP450
CYP450 bestaat uit een grote en diverse groep enzymen die in staat zijn om een bepaalde reactie tot stand te brengen, zonder dat ze daarbij zelf veranderen (dat is wat enzymen doen). Het stofje wat met die enzymen reageert zijn zowel lichaamseigen als lichaamsvreemde stoffen. Die CYPs zijn belangrijk voor het aanpassen en omvormen van stoffen zodat ze uitgescheiden kunnen worden. Er zijn ook stoffen die CYPs nodig hebben om actief te worden.
3 manieren om een drug op te lossen
Een drug oplossen kan onder andere door er zuurstof aan toe te voegen (oxidation), door er iets af te halen (reductie), door hydrolyse (aanpassen van het molecuul)
MAO
MAO = monoamine oxidase is een enzym die betrokken is bij serotonine, adrenaline en dopamine
Excretion:
de uitscheiding van een drug
Een deel van de drug wordt niet opgenomen (blijft onveranderd). Dingen worden ook uitgescheiden in urine, ontlasting (feces), longen, zweet, moedermelk, speeksel (saliva), tranen en haar.
Tolerance and sensitisation:
mensen kunnen in de loop van de tijd ook anders gaan reageren op medicijnen. Mensen wordt minder gevoelig (toleranter) of juist gevoeliger (sensitiever). De receptoren kunnen op een gegeven moment gaan veranderen.
Receptor upregulation or downregulation:
je lichaam is in staat om bepaalde receptoren die buiten aan de cel zitten actief te vermeerderen (waardoor de cel gevoeliger wordt voor een stofje/medicijn) of te verminderen (waardoor de cel ongevoeliger wordt).
Voorbeeld is insuline ongevoeligheid.
Chronofpharmacology:
je lichaam heeft een circadiaal ritme (24uurs ritme). Het stofje melatonine wordt savonds meer aagemaakt en is sochtends minder. Je lichaam reageert in de loop van de dag anders. Dat geldt zowel voor bepaalde aandoeningen, maar ook voor bepaalde medicijnen. Sommige medicijnen kunnen bijvoorbeeld beter sochtends worden genomen.
Bipolair I:
mensen die vooral manische episodes hebben en geen depressie
Bipolair II:
manische en depressieve episodes
Bipolair III:
je kunt een stoornis krijgen nav medicatie. Moet je uitsluiten.
Prefrontal cortex (PFC)
Cognitive fxn, emotions, mood, guilt
energy/fatigue, impulse ctr, suicidality
Basal forebrain (BF)
memory, alertness (sleep)
Amygdala (A)
fear, panic
Hippocampus (H)
memory (re-experiencing)
Nucleus accumbens
delusions, hallucinations, libido, energy/
fatigue, euphoria, motivation, reward
Striatum (S)
motor, relay area for PFC
Hypothalamus (Hy)
sleep, appetite, endocrine
Thalamus (T)
pain, sensory relay to/from cortex, alert
Cerebellum (C)
motor, balance
Spinal cord (Nerv Trigeminus)
pain
Dorsolateral prefrontal cortex
Cognitive fxn (executive fxn, problem solving, analyzing problems)
Orbital frontal cortex
Impulse regulation, compulsions,
drives
Anterior cingulate cortex
dorsal
ventral/subgenual
selective attention
emotion regulation (depression, anxiety)
Ventromedial prefrontal cortex
emotional processing
Respons:
werkt het wel? 50% vermindering van symptomen
Remission:
is het helemaal over?
Plaatje clinical effect en amount of NT
Plaatje goed onthouden! Vaak is er te weinig aan een bepaalde neurotransmitters in de hersenen. De roze en paarse lijn is wat er gebeurt als je SSRI’s toedient. Al vrij snel krijg je een toename van neurotransmitters in de hersenen. Die toename wordt niet direct gevolgd door een vermindering van symptomen. Die vermindering van symptomen ga je pas zien als de blauwe lijn naar beneden gaat. Er is een mismatch tussen de concentraties en de sensitivity. Het minder gevoelig worden van de transmitters is het moment dat mensen symptomen krijgen.
Randomized controlled trials hebben een paar problemen:
In klinische praktijk heb je geen gestructureerde omgeving. En nog vier andere punten, staat is slide. Het financiële argument: de patiënt krijgt geld om naar het ziekenhuis te komen en de dokter krijgt ook geld. Dit heb je in het normale leven niet. De helft van de bezwaren zijn niet helemaal terecht.
Apathic recovery:
Alles hersteld wel (De affectieve symptomen: negatieve mood etc), maar de somatische symptomen zijn lastiger te behandelen (bijv vermoeidheid). Die symptomen gaan niet weg met antidepressiva. 1 op de 5 blijft die symptomen houden.
Monoamine-hypothese van depressie (oude theorie):
Er zijn te weinig van de goede neurotransmitters in je brein aanwezig. Je geeft een pil waardoor die niveaus omhoog gaan en dan moeten de symptomen verminderen.
Werkt niet helemaal zo ivm de receptor sensitivity. Als er een lage waarde is dan staan die receptors erg open. Als je dan de niveaus omhoog brengt dan gaan in reactie daarop de receptoren minder sensitief zijn (downregulated), pas als dat gebeurt dan worden de symptomen minder. Als de receptoren nog upregulated zijn dan krijg je eerst de bijwerkingen.
Nieuwe theorie (neurotransmitter receptor hypothese):
het heeft niet zozeer met de levels te maken, maar met de receptoren aan de postsynaptische kant. Dat verklaard waarom je eerst de nevenactiviteit krijgt en daarna pas het positieve effect.
Receptor-ligand complex.
Ligand heeft te maken met binding (hoe bindt iets met iets anders). De ligand efficacy: hoe goed de ligand eigenlijk werkt.
Het is dus A) hoe goed is de affiniteit (binding affinity) en B) hoe goed is de binding (ligand efficacy).
De drie neurotransmitter die van belang zijn bij mooddisorders:
- Serotonine (5HT) -> negatief affect
- Noradrenaline (NE)-> allebei
- Dopamine (DA) -> positief affect
Als je dus minder dopamine hebt heb je geen last van negatieve stemming, maar anhedonie, geen positieve stemming.
Neurotransmitter transport
De neurotransmitter zitten in een blaasje (transporter) in de synaps. Op een gegeven moment wordt de neuron geactiveerd en wordt hetgeen wat op het blaasje zit uitgezet in de synaptische spleet. Dat kan leiden tot of de activatie van een neuron aan de andere kant van de synaptische spleet of de neuron wordt terug opgenomen in de cel.
Presynaptisch en postsynaptisch
Presynaptisch: in de synap zelf kunnen ze afgebroken worden, je kunt de reuptake verbeteren, de autoreceptoren (op de axonzijde van de synaps) kunnen ervoor zorgen dat de blaasjes de stofjes niet uitscheiden.
Postsynaptisch: G-protein is ervoor om het af te breken.
5 stappen hoe antidepressiva werkt
- 1)Als je lage niveaus hebt van neurotransmitters, dan is die cel hypersensitief. De receptoren zijn hypersenistief, omdat die niveaus te laag waren.
- 2) Eerst krijg je een soort van blokkade van de transporter. De pomp die serotonine steeds terugvoert wordt geblokkeert aan de dendrietkant van de cel. Dit leidt tot een verhoging van de serotonine-moleculen
- 3)Daarna zijn er minder hoge serotonine waarden, waardoor er een downregulation komt van de receptoren. Het worden er minder en ze worden minder sensitief.
- 4) de downregulation van de receptoren zorgt ervoor dat dat neuron weer een impuls geeft en weer serotonine gaat uitstoten (het impuls kan beter door het neuron gaan en aan de andere zijde wordt dan serotonine vrijgelaten) -> hier beginnen de anti-depressieve effecten.
- 5) de desentisatie van de post-synaptische receptor. Hierdoor krijg je minder side-effects.
Je krijgt dus eerst side-effects, daarna anti-depressieve effecten (therapeutische effecten) en daarna nemen de side-effects weer af.
SNRI’s
Werken meer op de noradrenaline (NE), want dat heeft zowel effect op positief als negatief effect. Probleem is dat als noradrenaline beïnvloed wordt dit minder geschikt is voor mensen met cardiale problemen. Maar, het kan een goed alternatief zijn als gewone antidepressiva niet goed werken. Ze werken dus heel goed, maar ze hebben cardiale neveneffecten (daarom worden ze ook wel dirty drugs genoemd). De bijeffecten zijn lastig.
drie groepen antidepressiva
de SSRI’s, SNRI’s en de MAOIs
Problemen met de RCT’s:
vooral de generaliseerbaarheid, daarnaast weet je niet wat de lange termijn effecten zijn,
Mood stabilizers:
zo gauw je mensen hebt met zowel depressieve als manische epidodes hebt.
The five R’s:
- Response
- Remission
- Relapse
- Recovery
- Recurrence
GAD
Algeheel gevoel van onwelbevinden en angstigheid, snel gespannen
PTSD
Duidelijke aanleiding. Leidt tot klachten van arousal, lichaam komt in een ‘noodsituatie’ terecht
SAD
Social anxiety, paniek en vermijding van sociale situaties
Panic disorders
Paniekaanvallen die in bepaalde situaties worden uigelokt
Angst in het brein
Angst = overactieve amygdala
Connectie amygdala en anterior cingulate cortex (ACC): gevoel van angst,d at het niet in orde is.
Worry = CSTC loop
Connectie amygdala - PAG
beweging, ‘motor actions’. Signalen of er naar aanleiding van een situatie wel/niet weggerend moet worden.
Fight/flight: dorsolateraal: sympatische activatie
Freezing behaviour
in een (mogelijk) gevaarlijke situatie focus je je aandacht, na aanleiding daarvan weet je of je niets moet doen.
Freeze: ventrolateral: sympatisch en parasympatisch.
Tonic immobility: je bent even verlamd van angst
relatie amygdala - hypothalamus
HPA-as wordt geactiveerd. Kan op lange termijn zorgen voor allostatic load
Relatie amygdala Prabrachial nucleus (PBN)
versnelling en verkorting van ademhaling
Locus ceruleus
Zorgt voor activatie van bloeddruk en hartslag. Noradrenalergic cellichamen geven noradrenaline af.
lange termijn: allostatic load
Relatie amygdala - hippocampus
Herkennen/herinneren. ‘Dit gebeurde er toen. Ze kunnen elkaar wederzijds beïnvloeden. Hierbij zijn ook herbelevingen etc.
