Chimie thérapeutique Flashcards
Biosynthèse des cathécolamines ?
Phénylalanine => Tyrosine => DOPA => Dopamine => Nad => Ad
On rajoute les deux hydroxyles du cycle (-OH)
puis on supprime le carboxyle (COOH)
puis on ajoute l’hydroxyle manquant (-OH)
Synthèse chimique Cathécolamines : Meister-Lucius ?
1 ) Réaction d’acylation de Friedel et Craft (substitution électrophile) avec Cl-CO-CH2-Cl
2) Substitution Nucléophile par l’amine (NH2-R)
3) Transformation cétone en hydroxyle (BH4-)
Nom?
Propriétés ?
Cathécolamine : Noradrénaline
Ne stimule que les recepteurs Alpha
Utilisé dans les collapsus vasculaires.
Nom?
Propriétés?
Cathécolamine : Adrénaline
Active les recepteurs Alpha et Beta.
Hypertenseur avec un leger effet bronchodillatateur.(Beta2)
Utilisé dans les chocs anaphylactiques et arrêts cardiaques.
Nom ?
Propriétés?
Cathécolamine : Isoprénaline
Non naturelle !
Beta stimulant :
- Béta 1 cardiaque : inotrope, chronotrope, dromotrope +
- Béta 2 : bronchodillatation (+++)
Utilisé dans les états de chocs.
Propriétés des cathécolamines ?
Dérivés diphénolique
Composés basiques
Peu lipophiles
Ne franchissent pas la BHE
Grande oxydabilité
On retrouve tjrs le squelette phényléthylamine
Nom?
Propriétés?
Cathécolamine : Dopamine
Nom ?
Propriétés ?
Dobutamine
Ressemble à la dopamine (modification d’un H du N)
Augmente le debit cardiaque dans IDM et EP
Nom ?
Propriétés ?
Dopéxamine
Ressemble à la dopamine (modification d’un H du N)
Traitement poussée de l’IC chronique congestive
Interaction entre adrénaline et ses recepteurs?
3 intéractions polaires :
- Amine : (protoné au pH physio) intéragit avec acide aspartique (ASP) de l’hélice TM3
- les deux -OH phénoliques : agissent au niveau des 2 sérines en TM5
- Fonction hydroxyle restante : intéragit avec une asparagine (ASN) de l’hélice TM6
RSA des sympathomiméthiques ?
=> Noyau aromatique : indispensable pour l’activité agoniste adrénergique :
* 2 -OH en ortho : activité sympathomimétique maximale
* 2-OH en méta : activité agoniste spécialement orienté vers Beta 2
=> Chaine latérale :
* Substituant volumineux sur N : Activité Beta plus marquée
Nom ?
Propriétés ?
Terbutaline
Dérivé apparenté aux cathécolamines :
Beta 2 sélectif (bronchodillatateur)
Dérivé métadiphénolique
Action rapide
Nom?
Propriétés ?
Fenotérol
Dérivé apparenté aux cathécolamines :
Beta 2 sélectif (bronchodillatateur)
Dérivé métadiphénolique
Action rapide
Nom ?
Propriétés ?
Bambutérol
Dérivé apparenté aux cathécolamines :
Beta 2 sélectif (bronchodillatateur)
Dérivé métadiphénolique
Action lente
Nom?
Propriétés?
Salbutamol
Dérivé apparenté aux cathécolamines :
Beta 2 sélectif (bronchodillatateur)
Dérivé à hydroxyle modifié
Nom ?
Propriétés ?
Neosynéphrine
Dérivé monophénolique
Effet hypertenseur d’origine vasculaire périphérique mais egalement en usage externe comme décongestionnant et mydriatique
Nom ?
Propriétés ?
Ephédrine
Dérivé non phenolique
Utilisé comme decongestionnant en usage externe mais en IV a l’hopital si arret cardiaque
Nom?
Propriétés ?
Inhibiteur Calcique : Dihydropyridine => Nifédipine
C’est un anti-angoreux qui empeche le passage transmembranaire du Ca2+.
RSA :
- cycle dihydropyridine indispensable
- NH ne doit pas etre substitué
- en 2 et 6 necessaire d’avoir 2 petits substituants alkyles
- ester en 3 et 5 : leur nature joue un role dans la selectivité, activité, demi-vie de la molécule.
3 interactions possibles (3 liaisons hydrogènes) :
- tyrosine :
* entre OH phenol de tyrosine et NH
* entre OH phenol de tyrosine et NO2
- Glutamine :
- entre NH2 de l’amide de la glutamine et le carboxyle d’un ester
Nom ?
Propriétés ?
Trinitrine
Antiangoreux
Très bonne diffusion mais demi vie de 60 secondes.
Transformation hépatique par la gluthation nitrate réductase en : alcool + NO2-
Mécanisme action : en milieu acide ions nitrés => acide nitreux => nitrosothiol => NO => activé guanylate cyclase => augmente [GMPc] => relaxation fibres musculaires lisses
Nom ?
Propriétés ?
Hétérocycle nitrés : Nitrofurane : Nifuroxazide
Composés jaune, sensible à la lumière, insoluble dans eau.
Mécanisme action : attaque les bactérie aérobies par coupure d’ADN et formation d’adduits
Utilisation : antiseptique intestinal
RSA :
N02 site oxydo-réduction
Liaison C=N indispensable
Seul isomère E actif
Nom ?
Propriétés ?
Hétérocycle Nitré : Nitrofurane : Nitrofurantoine
Traitement des cystites
RSA :
- N02 site oxydo-réduction
- Liaison C=N indispensable
- Seul isomère E actif
Nom ?
Propriétés ?
Heterocycle Nitré : Nitroimidazole : Metronidazole
Composé jaune, sensible à la lumière, très insoluble dans eau, passe la BHE
Mécanisme action : attaque bactéries anaérobies strictes par coupure d’ADN et formation d’adduits
Traitement : infection abdominales, vaginales, méningite
S’utilise par voie orale, locale mais également éponge pour usage dentaire
EI : effet antabuse, naus”e, céphalée …
Quinoleine
Quinolone de Première Génération (Q1G)
Dérivé quinoléine
Presque plus utilisée, spectre étroit, uniquement bactérie Gram - dans infections urinaires
Nom ?
Propriétés ?
Quinolone 2G : Fluoroquinolone : Péfloxacine
Spectre d’action plus large que les Q1G : Gram - et +
20 fois plus efficace que les Q1G
Mécanisme d’action : (Bactéricide) Inhibe les topoisomérase 2 (ADN gyrase) et 4.
Peut chélater les métaux
Indication : infection urogénitales, digestive, sinusite …
EI : TGI, tendinopathie …
Nom ?
Propriétés ?
Quinolone 2G : Fluoroquinolone : Ciprofloxacine
Spectre d’action plus large que les Q1G : Gram - et +
20 fois plus efficace que les Q1G
Mécanisme d’action : (Bactéricide) Inhibe les topoisomérase 2 (ADN gyrase) et 4.
Peut chélater les métaux
Indication : infection urogénitales, digestive, sinusite …
EI : TGI, tendinopathie …
RSA : Quinolone de 2G ?
- Fluor assure une stabilité métabolique
- Cetone : indispensable
- COOH : permet de solubiliser quinolone dans milieu alcalin
- cycle avec 2N : augmente activité molécule et permet formation zwitterion (passe plus facilement les membranes)
- R1 : substituant indispensable
Nom ?
Propriétés ?
Sulfamide 1G : Sulfadiazine
Traitement : toxoplasmose et nocardiose chez immunodéprimé
Amine primaire : indispensable
Nom ?
Propriétés ?
Sulfamide 2G : Sulfamethoxazole
Intervient dans le métabolisme de l’acide folinique
Effet bactériostatique sur Gram + et - mais souvent en association avec triméthoprime : action synergique ensemble (effet bactéricide)
EI : Trouble hématologique + 2 syndromes cutanées (Lyell et Steven Johnson)
RSA Sulfamide ?
Beta-lactamine :
Généralité ?
Mecanisme action ?
Resistance ?
Composées des Penicillines et Céphalosporines mais aussi Monobactames et Carbapenemes.
Bactéricide qui agissent au niveau de la paroi bactérienne,
Inhibition du complexe enzymatique de type transpeptidase qui conduit à l’arret de la synthèse du peptidoglycane.
Resistance : Beta lactamases qui catalysent la réaction d’hydrolyse des penicillines en acide penicilloique (ex ac penicilline)
Pour lutter contre :
- Protection par encombrement stérique de la fonction Beta-lactame
- Inhibiteur de penicillinase (pas d’inhibiteur de cephalosporinase) comme acide clavulonique, salbactam, tazobactam …
Noyau Pename : cycle a 5 avec un souffre
Noyau Cepheme : cycle a 6 avec un souffre
Formule générale des penicillines
On peut juste modifier R car le reste est trop important pour l’activité
Penicilline M : Izoxazolypenicilline
R : H => Oxacilline en IV
R : Cl => Cloxacilline par VO
Protection du beta lactame par encombrement stérique
Penicilline A : Aminobenzylpenicilline
R : H => Ampicilline (faible absorption intestinale)
R : OH => Amoxicilline (OH permet meilleur absorption)
Amine permet d’avoir molécule stable en milieu acide
Sensible aux penicillinases
Carboxypenicilline : Ticarcilline
Spectre large, penicilline antipyocyanique
Instable en milieu acide
Sensible à la penicillinase
Ureidopenicilline : Piperacilline
Augmentation de l’encombrement stérique par ajout d’une piperazine
Instable en milieu acide
Amidinopenicilline : Mecilliram
Amidine : fonction très stable
Spectre étroit : infection urinaire à gram -
Comment penicillines deviennent allergenique ?
Forme inactive de la molécule (acide penicilloique/acide penicillinique) réagissent via leur fonction COOH avec les fionctions amines des protéines
Formule générale des Cephalosporines
- Cycle Beta lactame des cephalosporines plus stable que celui des penicillines
- Si modif COOH en ester (COOR) : formation prodrogue
- Pas d’inhibiteur de cephalospinase pour lutter contre la résistance on ne peut qu’augmenter l’encombrement stérique
- Pas de cephalosporine naturelle en thérapeutique
Penicilline G : penicilline naturelle
- Administrée uniquement en voie IV ou IM car détruite par l’acidité gastrique
- Indications : infection ORL, bronchopulmponaire …
Penicilline V : penicilline naturelle
Administration possible par voie orale
Indication : infection ORL, bronchopulmonaire …
Cephalosporine 1G : Cefalotine
- Spectre action : surtout Gram (+) de type staphyloccoque et quelques gram (-)
Contre indiqué sur germe sécretant cephalosporinases
Forme zwitterionique permet l’administration par voie orale
Cephalosporine 1G : Cefazoline
- Spectre action : surtout Gram (+) de type staphyloccoque et quelques gram (-)
- Contre indiqué sur germe sécretant cephalosporinases
- Pas active par VO car mal résorbée
Céphalosporine 2G : Cefoxitine (IV)
- Spectre 2G : action gram (+) equivalent à 1G mais + efficace sur gram (-) que 1G
- Resistant aux céphalosporinases
RSA :
* groupe méthoxy : augmente l’encombrement stérique
* groupement carbamate : augmente la demi-vie
Cephalosporine 2G : Céfuroxime (VO)
La plus utilisée des C2G
- Spectre action : surtout Gram (+) de type staphyloccoque et quelques gram (-)
- Contre indiqué sur germe sécretant cephalosporinases
RSA : on retrouve carbamate, alkyloxime d’isomère Z et un furane
RSA Cephalosporine 3G
Cephalosporine 3G : Cefpodoxime (VO)
Spectre 3G : spectre étendu, bonne crypticité, résistant aux cephalosporinases, bcp plus actifs sur gram (-), bonne diffusion
Antibio majeur en milieu hospitalier
RSA : on retrouve le
* Noyau 2 aminothiazole
* Alkyloxyme
Cephalosporine 3G : Cefotaxime et Ceftriaxone (Parentérale)
Spectre 3G : spectre étendu, bonne crypticité, résistant aux cephalosporinases, bcp plus actifs sur gram (-), bonne diffusion
Antibio majeur en milieu hospitalier
RSA : on retrouve le
* Noyau 2 aminothiazole
* Alkyloxyme
Beta-lactame : Monobactam : Aztréonam
Pas d’activité sur Gram (+) mais action similaire aux C3G sur Gram (-)
Indication : infections hospitalières graves à Gram (-)
Forme similaire C3G : alkyloxyme et noyau 2 aminothiazole
Phenicolés :
R : N02- => Chloramphenicol
R : S02CH3 => Thiamphenicol
Large spectre, bactériostatique
Mecanisme action : empeche la fixation ARNm sur ribosome
Tetracycline Naturelle
4 cycles
Mecanisme action : Inhibe synthèse protéique
Multiplicité de liaison hydrogènes intramoléculaire : participe à la chelation des métaux
Tétracycline hémisynthétique : Doxycycline, pas de fonction OH en 6, ce qui evite la formation d’impureté et spectre plus large.
Tetracycline hémisynthétique : Doxycycline
Pas de fonction OH en 6 car evite la formation d’impuretés + spectre plus large.
Multiplicité des liaisons hydrogènes intramoléculaires qui participent à la chélation des métaux.
Fosfomycine
Epoxyde de configuration R
Mecanisme action : Inhibe pyruvyltransferase
Indication : cystite
Oxazolidinome : Linezolide
Utilisation : pneumopathies nosocomiales
Quinine (Antipaludique)
Schizonticite sanguins à action rapide.
Extrait de l’écorce de quinquina
RSA :
* configuration de type anti indispensable pour l’activité
* on retrouve le noyau quinoleine
Chloroquine (VO) Antipaludique
Schizonticide sanguins à action rapide (chef de file), Antipaludique dans zone non chloroquine résistantes
Problème : résistance
Parasiticide, molécule lipophile qui passe à travers la membrane des vacuoles du parasite :
- formation complexe hémine-chloroquine stable et lytique
- inhibition protéase parasitaire
RSA :
* Chlore : inhibe la formation hémozoine
* N de la quinoleine : groupe complexant Fe III hémine
Mefloquine (Antipaludique)
Schizonticide sanguins à action rapide
- RSA :
* CF3 en 8 : augmentation action paludique
* CF3 en 2 augmentation durée action
* Configuration en anti essentiel à l’activité
- Dosage par la soude
- Mecanisme action identique à la chloroquine
Halofantrine (Antipaludique)
Schizonticide sanguin à action rapide
Actif sur les formes érythrocytaires de toutes les especes de Plasmodium
Emploi uniquement en curatif
Proguanil (Antipaludique)
Antimétabolique à action lente
- Biguanide, prodrogue qui va etre métabolisé au niveau du foie en dérive cyclique de la dihydrotriazine qui est un inhibiteur spécifique de la dihydrofolate réductase du parasite
- Utilisé en association avec : chloroquine ou atovaquone
Atovaquone (Antipaludique)
Antimétabolique à action lente
- Analogue structural du Coenzyme Q
- Inhibiteur specifique de la chaine respiratoire des mitochondries
- Actif sur Plasmodium Falciparum
Pyrimethamine (Antipaludique)
Antimétabolique à action lente
- Inhibiteur de la dihydrofolate réductase
- Utilisé en association avec Sulfadoxine => synergie d’action, schizonticide puissante et efficace.
- Curatif
Formule Générale des fibrates
Agoniste PPAR (recepteur nucléaire qui stimule les gènes du métabolisme lipidique)
Lipophile
Existe sous deux formes :
- acide : forme active
- ester : prodrogue
Synthèse générale des Fibrates?
Réaction de Williamson
Recherche d’impureté :
- réactif de départ (synthèse courte)
- avant dernier composé (systématiquement)
Fibrate : Fenofibrate
Fibrate : Clofibrate
Résine chélatrice des acides biliaires ?
Colestyramine :
Résine échangeuse d’anion.
Les acides biliaires ont une fonction COO- au pH physio.
La résine échange COO- contre Cl- et piège l’acide. On a donc un diminution du CEH et une augmentation de l’elimination fécale des acides biliaires (revient a augmenter indirectement le catabolisme du cholestérol)
Synthèse Nitrofurane ?
Synthèse Nifuroxazide ?
Mévalonate
Formé par l’HMG CoA reductase.
Les statines vont à partir du produit (mévalonate) augmenter son affinité pour l’enzyme afin d’entrainer son inhibition.
On retrouve toujours le motif mevalonate dans les statines.
Généralités Statine ?
Ce sont des inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase, enzyme permetttant la formation de mévalonate. On va partir du produit (mévalonate) et augmenter son affinité pour l’enzyme afin d’entrainer son inhibition.
2 groupes chimiques :
- dérivés azahétérocycles (hétérocycle azoté mono ou bi-cyclique) : Fluvastatine
- dérivé de l’héxahydronaphtaline : Simvastatine, Pravastatine
2 formes quelque soit le groupe :
* Lactone : prodrogue, fermé
* Gamma-hydroxyacide : forme active, cycle ouvert
Hydrolyse pour passer de lactone a gamma-hydroxyacide
Forme LACTONE des statines
Prodrogue, cycle fermé
Le lactone doit s’ouvrir pour être actif (hydrolyse)
Ressemble beaucoup au mévalonate
RSA : chaine latérale permet d’augmenter l’intéraction entre la molécule et la poche de l’enzyme => liaison hydrophobe
Forme Gamma Hydroxyacide des statines
Forme active, cycle ouvert
Ressemble beaucoup au mévalonate
RSA : Chaine latérale permet d’augmenter l’interaction entre la molécule et la poche de l’enzyme => liaison hydrophobe
Statine : Fluvastatine
Dérivé azahétérocyclique (hétérocycle azoté mono ou bi-cyclique)
ici bicyclique
Forme gamma-hydroxyacide, cycle ouvert
Statine : Simvastatine
dérivé de l’héxahydronaphtaline
Forme lactone (prodrogue), cycle fermé
PS : =O sur le cycle caractéristique de simvastatine
Statine : Pravastatine
Dérivé de l’héxahydronaphtaline
Forme gamma hydroxyacide, forme active, cycle ouvert
Acide clavulonique : inhibiteur de penicillinase
Dipivefrine
Prodrogue de l’adrenaline
Antituberculeux de synthèse ?
Antituberculeux de synthèse :
- Isoniazide
- Pyrazinamide
- Ethambutol
- Acide para amino salicylique
- Badaquiline
Thérapie basique tuberculose ?
Trithérapie :
- Isoniazide
- Pirazinamide
- Rifampicine
Antibiotique antituberculeux ?
Antibiotiques antituberculeux
- Streptomycine
- Rifampicine
- Rifabutine
Antilépreux ?
Antilépreux
- Rifampicine
- Dapsone
- Clofazimine
Antituberculeux de synthèse : Isoniazide (VO)
Antituberculeux de type bactéricide qui agit sur bacille intra et extra cellulaire
Mecanisme action : Inhibe la synthèse d’acide gras essentiel pour la paroi des bacilles
Dosage : oxydation par le brome en milieu chlorydrique en présence de rouge de methyle
EI : TGI, toxicité hépatique
Résistance : relativement importante
Antituberculeux de synthèse : Pyrazinamide (VO)
Prodrogue
Antituberculeux de type bactéricide qui n’a pas d’action sur bacille extracellulaire donc utilisation en association
Mecanisme action : Inhibe la synthèse d’acide mycolique
EI : TGI
Résistance : Peu
Antituberculeux de synthèse : Ethambutol (VO)
Antituberculeux de type bactériostatique qui agit sur bacille intra et extra cellulaire
Mecanisme action : Perturbation de la biosynthèse de la paroi bactérienne
EI : Problème occulaire (distinction couleur)
Résistance : Peu
Presence de carbone chiraux donc on peut mesurer un pouvoir rotatoir (molécule active si les 2 C sont de configurations S)
Antituberculeux de synthèse : Acide para aminosalicylique (VO)
Activité bactériostatique donc à utiliser en association avec un bactéricide
Mecanisme action : Agit sur la synthèse des folates en inhibant la dihydroptéoate synthétase
Prescription hospitalière
Antituberculeux de synthèse : Bedaquiline (VO)
Bactéricide actif sur bacille intra et extracellulaire
EI : maux de tete, nausée, bcp interactions médicamenteuses
Antibiotique antituberculeux : Rifampicine (VO)
Bactéricide actif sur bacilles intra et extracellulaire
EI : probleme hépatique
Ps : la rifampicine est également un antilepreux bactéricide
Antibiotique antituberculeux : Rifabutine (VO)
Bactéricide, Lipophile
Antilepreux : Dapsone (VO)
Mecanisme action : inhibe la dihydroptéroate reductase
Bactériostatique
Peu cher, peu d’EI
Antilepreux : Clofazimine
Bactériostatique, peu de resistance
EI : risque pigmentation peau
Dérivés azolés ?
Antifongique de synthèse
Dérivés azolés : hétérocycle aromatique à 5 sommets
- Imidazole : avec 2 azotes
- Triazole : avec 3 azotes
Structure générale des imidazolés ?
Structure générale des imidazoles
Antifongique de synthèse
Imidazole : Clotrimazole
Voie locale
Carbone substitué par 3 phényles
Antifongique de synthèse
Imidazole : Bifonazole
Antifongique de synthèse
Imidazole : Structure générale des conazoles
- Fonction imidazole
- Noyau dichlorophényl
- Fonction éther (C-O-C)
Antifongique de synthèse
Imidazole : Conazole : Ketoconazole
On retrouve:
- le noyau imidazole
- le noyau dichlorophényle
mais il n’y a plus de fonction ether. En effet on a un diéther inclus dans un cycle (dioxolane)
Synthèse générale des Conazoles
- Remplacement du H par un Br
- Remplacement du Br par imidazole
- Remplacement cétone par un hydroxyle
- Remplacement hydroxyle par un ether
Conazole généralités
Antifongiques de synthèse
Propriétés physico-chimique : basique, relativement peu soluble
Dosage : par l’acide perchlorique avec addition de la methyléthylcétone (pour solubiliser)
Antifongique à large spectre présentant eventuelllement des propriétés antibactériennes. Molécules surtout fongistatiques actives sur les dermatophytes (Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum) et sur les levures (Candida Albicans) mais non actifs sur Aspergillus.
Mecanisme action : Interviennent dans la synthèse de l’ergostérol
Les conazoles sont pris par Voie Locale
Antifongique de synthèse
Dérivé azolé : Triazole : Fluconazole
Le noyau aromatique Ar est un 2ème noyau triazole
Propriétés :
- Fonction alcool augmente la solubilité dans l’eau
- Noyau triazole est monobasique : on peut faire des sels bivalents
- Dosage par l’acide perchlorique mais comme les molécules sont plus soluble, pas besoin d’ajouter une cétone
Mécanisme action : similaire au conazole : action sur la synthèse de l’ergostérol
Molécule qui passe la BHE
Actif en plus sur Cryptococcus par rapport aux conazoles (permet de traiter les cryptococcoses neuro-méningés)
Synthèse du Fluconazole ?
- On remplace le H par Br
- On remplace Br par triazole
- Transformation cetone en epoxyde
- Ouverture de l’epoxyde par le 2ème triazole
-
Antifongique de synthèse
Dérivé azolé : Triazole : Itraconazole (VO)
Ressemble au kétoconazole (groupement dioxolane)
Molécule lipophile
Très active sur aspergillus
Antifongique de synthèse
Dérivé azolé : Triazole : Posaconazole (VO)
Ressemble au kétoconazole
Cl remplacés par des F ce qui augmente l’activité
Molécule lipophile
Très active sur aspergillus
Antifongique à action systémique : 5-Fluorocytosine (VO ou IV)
Analogue de la cytosine
Prodrogue qui va agir comme un anti-métabolite
Spectre relativement étroit, principalement active sur levures (en particulier Candida)
Utilisé en association avec d’autres antifongiques (particulierement Amphotéricine B)
Peu EI : quelques TGI et troubles hématologiques
Antifongique à action systémique : Allylamine : Terbinafine
Utilisé contre les onychomycoses (agent trans-unguéal interne)
Meca action : agit au niveau de la squalène epoxydase
Antifongique à action topique : Ciclopirox
Possibilité de faire une liaison hydrogène intra-cyclique et de former un cycla à 5 qui permettra de chélater les métaux.
Permet d’agir sur la chaine respiratoire
Abtifongique à action topique : Amorolfine
Dérivé de la morpholine
Intervient dans la synthèse de l’ergostérol
Traitement onychomycose
Propriétés Tétracycline
Tetracycline (VO) :
Propriétés physico-chimiques :
- Pouvoir rotatoire du aux carbones chiraux
- Spectre UV detecté grace au noyau aromatique
- Doubles liaisons sont chromofores (donnent une coloration jaune),
- Molécule photosensible, stable en milieu acide
Tétracycline hémisynthétique : Lymecycline
Substitution du groupe amide par une lysine
Tetracycline hémysynthétique 2G
Méthylenecycline
Ne comprend plus de OH en 6 mais une double liaison extracyclique entre 2 carbones.
Permet d’éviter la deshydratation en milieu acide
Tetracycline hémisynthétique 2G
Doxycycline
Remplacement du OH en 6 par CH3
Différents anti-hypertenseurs
Différents anti-hypertenseurs :
- Beta-bloquant (-olol)
- IEC (-pril)
- ARA2 (-sartan)
- Inhibiteur de rénine (aliskiren)
…
Système Renine -Angiotensine-Aldostérone
Isostère ?
Isostère : même encombrement et propriétés chimiques voisines
ARA2 : Sartan
Premier ARA2 : Salarasine qui a juste 3 AA de différents comparés au ligand naturel.
On conserve les AA : Isoleucine, Histidine et COOH terminal essentiels pour garder les interactions avec le recepteur, et on forme la serie Benzyl-imidazole.
Bio-isostérie entre le COOH terminal et le tetrazole, on forme la série biphényl tétrazole (avantages : donne des sels solubles donc augmente la solubilité du PA et la vitesse d’absorption)
- Salarasine
- Serie Benzyl Imidazole (Sartan)
Serie Biphényl Tetrazole : Losartan
Propriété : protonable, soluble dans eau et méthanol, polymorphisme cristallin,
Identification : Infra Rouge
Dosage : acide perchlorique dans de l’acide acétique
Structure générale des ARA2 (Sartans)
Dans toutes les molécules on a :
- Tetrazole / COOH
- Greffé a un phényl ou diphényl (permettent interaction type hydrophobe)
- Noyau imidazole
- Chaine hydrophobe plus ou moins longue (souvent 4C)
Inhibiteur Renine : Aliskiren
C’est un mime du substrat naturel, l’angiotensinogène
CI : IEC, ARA2
IEC : Captopril
Peptide découvert à partir du venin de serpent
Le substrat de l’ECA est l’angiotensine I
3 AA clef : Phenylalanine, Histidine, Leucine
Il va falloir optimiser les liaisons avec l’enzyme (favoriser les interactions de types ioniques pour etre sur d’augmenter l’affinité)
Etude de fixation ?
IEC : Captopril (Chef de file)
3 AA clefs : Phenylalanine (se fixe en S1), Histidine (se fixe en S’1), Leucine (se fixe en S’2)
Etude de fixation ECA-angiotensine I : Coupure réalisée entre residu phénylalanine et histidine
- liaison C=0 avec l’atome de zinc (liaison de coordination)
Role de Zn :
- Polarisation de la liaison peptidique
- positionner et activer la liaison amide pour que l’attaque se fasse plus rapidement.
- Coordination avec H20
Optimisation Captopril :
- Remplissage poche S1 : ajout d’un cycle aromatique ou carboxylate
- Blocage isomérie S-cis/S-trans de l’amide
- Occupation de S’2 : augmenter lataille du cycle pour occuper davantage la poche
IEC cible Zn2+ pour empecher l’hydrolyse.
IEC : Enalapril
Synthèse Enalapril ?
Dosage de la fonction acide carboxylique par une base
Guanidine : Effet hypoglycémiant mais forte toxicité
Bi-guanidine : effet hypoglycémiant mais hépatotoxicité
Biguanide : Metformine
Comporte un NH en moins entre deux liaisons imine
(par rapport bi-guanidine)
Base forte donnant des sels très soluble dans l’eau, hydrophile
Dosage : par protométrie en milieu non aqueux : on dissout le chlorhydrate de metformine dans l’acide formique et on va titrer par l’acide perchlorique et ca va réagir mole à mole
Mecanisme action : diminution de la gluconeogenese hépatique, composé normoglycémiant ne stimulant pas la libération d’insuline.
Baisse de la glycémie de 25 à 30% associée à une perte ou une stabilisation du poids du patient.
EI : acidose lactique
Voie d’acces Metformine ?
Inhibiteur canaux K+ ATP dependant des cellules Beta des ilots de Langherans : Sulfonyluré (Sulfamide hypoglycémiant)
2éme Génération
- Glibenclamide
- Glicazide
Dosage : protométrie en milieu non acqueux, dans l’ethanol en présence de soude
Inhibiteur canaux K+ ATP dependant des cellules Beta des ilots de Langherans : Sulfonyluré
2éme Génération
- Glicazide
Inhibiteur canaux K+ ATP dependant des cellules Beta des ilots de Langherans : Sulfonyluré
2éme Génération
- Glibenclamide
Synthèse Glibenclamide ?
Glinide : Repaglinide
Mecanisme action : similaire aux sulfamides hypoglycémiant. Augmente la secretion d’insuline par le pancréas
Synthèse Salbutamol ?
Synthèse Salbutamol
1) Substitution electrophile
2) Acetylation
3) Bromation
4) Substitution Nucléophile
Beta Bloquants ?
Ce sont des inhibiteurs compétitifs donc réversibles des recepteurs Beta.
Les béta-bloquants sont des analogues structuraux de l’Isoprénaline
Classement en fonction de la pharmacologie :
- polycyclique : B1 + B2 (Propranolol)
- monocyclique ortho substitué : B1 + B2 avec ASI (Oxprenolol)
- monocyclique para substitué : B1 sans ASI (Atenolol)
- monocyclique ortho et para : B1 avec ASI (Acebutolol)
Structure générale : (Aryloxypropanolamine: DCI : …olol)
Ortho, Meta, Para
Beta bloquant : Propranolol (Chef de file)
Configuration S
Synthèse du propranolol ?
Synthétisé de deux manières :
OH soit :
- Ouverture epoxyde puis SN2 avec le Chlore
- SN2 avec le Chlore puis ouverture de l’epoxyde
Dans les deux cas on obtient un mélange racémique, on effectue un dédoublement du racémique afin de n’obtenir qu’un seul énantiomère
Beta bloquants
Caractères physicochimiques et controle analytique
Beta bloquants : sont sous la forme de chlorhydrate
* Caractères physico chimiques : Bases monovalentes, insoluble dans eau
* Controle analytique :
- Indentification : IR, UV
- Dosage :
=> sous forme de sels : on dose directement par la soude (NaOH) en milieu alcoolique.
=> sous forme de base : protometrie en milieu non aqueux par HClO4
RSA beta bloquants
RSA Beta bloquant
- Si dans Ar on a des fonctions amides (acebutolol, aténolol) ou ether (metopolol, betaxolol) : selectivité Beta1 augmentée
- R : isopropyl (2 -CH3)ou terbutyl (3 -CH3) renforce la Beta selectivité
- Rapport d’eudismique : rapport d’efficacité des 2 enantiomères (permet de savoir s’il est preferable de commercialiser un mélange racémique ou bien s’il ne faut choisit qu’un énantiomère)
Selon le Log P : molécule plus ou moins lipophile ou hydrophile
Or pharmacocinétique différente si H ou L
Log P > 0 (lipophile)
P = C octanol / C eau
Beta bloquant selectivité B1 (cardioselectif)
Beta bloquant : Acebutolol
Cardioselectif car
- chaine en para avec une amide
- Isopropyl sur R
Beta bloquants non selectif
C’est les Phénylethanolamines (alpha et beta bloquant) (…alol)
Plus proche des cathécolamines
Peu nombreuses
Ex : labetalol
