Chimie/Pharmacologie des antiarythmiques Flashcards
Antiarythmiques de classe IA et leur mécanisme d’action
Quinidine Procaïnamide Disopyramide − Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement intermédiaire) − Bloquants des canaux potassiques (++)
+ puissants et − sélectifs
Antiarythmiques de classe IB et leur mécanisme d’action
Lidocaïne
Mexilétine
− Bloquants des canaux sodiques « purs » (+) (recouvrement rapide)
++ sélectifs, mais peu puissants
Antiarythmiques de classe IC et leur mécanisme d’action
Flécaïnide
Propafénone
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement lent)
− Bloquants des canaux potassiques (+), des canaux calciques (++), des récepteurs bêta-adrénergiques (propaf.)
Les + puissants, mais non sélectifs
Antiarythmiques de classe II et leur mécanisme d’action
Bêta-bloquants
− Bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques
Antiarythmiques de classe III et leur mécanisme d’action
Amiodarone dronédarone Sotalol Ibutilide Brétylium − Bloquants des canaux potassiques
retardent la repolarisation cardiaque
prolongent l’intervalle QT
Antiarythmiques de classe IV et leur mécanisme d’action
Vérapamil
Diltiazem
− Bloquants des canaux calciques
*les BCC DHP n’ont aucun effet antiarythmique
Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IB?
Lidocaïne
Mexilétine
− Bloquants des canaux sodiques « purs » (+) (recouvrement rapide)
QRS : →↑
(↑ QRS à fréquence très rapide seulement. QRS idem à fréquence normale)
QT : →↓
*car augmente le courant IKr (signification clinique imprécise) ce qui peut ↓ durée du potentiel d’action
Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IA?
Quinidine
Procaïnamide
Disopyramide
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement intermédiaire)
− Bloquants des canaux potassiques (++)
(augmente la durée du potentiel d’action)
QRS : ↑↑
QT : ↑↑
* quinidine aussi effet sur PR : ↑↓ (variable selon effet net entre effet bloquant calcique qui ↑ PR et effet vagolytique qui ↓ PR)
Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IC?
Flécaïnide
Propafénone
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement lent)
− Bloquants des canaux potassiques (+), des canaux calciques (++), des récepteurs bêta-adrénergiques (propaf.)
QRS : ↑↑↑ (≈ 25% ou +, même à une fréquence N)
PR : ↑ (par blocage des canaux Ca++ et/ou blocage des canaux Na+ dans le tissu avoisinant le nœud AV)
Flécaïnide aussi effet QT : ↑
Propafénone aussi effet PP : ↑ (car énantiomère S propafénone a un effet beta-bloqueur)
Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IV?
Vérapamil
Diltiazem
− Bloquants des canaux calciques
PR : ↑↑↑
PP : ↑
Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe III?
Amiodarone Dronédarone Sotalol Ibutilide Brétylium − Bloquants des canaux potassiques
QT : ↑↑↑ (dronédarone > amiodarone)
sotalol aussi effet PR : ↑↑↑ et PP : ↑↑↑ (car Bloque les récepteurs bêta)
amiodarone et dronédarone aussi effet PR : ↑↑ et PP : ↑ et QRS : ↑
Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe II?
Bêta-bloquants
− Bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques
PR : ↑↑↑
PP : ↑↑↑
Quels sont les effets sur l’ECG de l’adénosine?
PR : ↑↑↑
PP : ↑
Quels sont les effets sur l’ECG de la digoxine?
PR : ↑↑
PP : ↑
Quels sont les effets sur l’ECG de l’atropine?
PR : ↓↓
PP : ↓
Mécanisme d’action général des antiarythmiques
Les antiarythmiques peuvent diminuer l’automaticité ou la vitesse de conduction par l’un ou l’autre des 4 mécanismes suivants:
- Diminuer la pente de la phase 4
- Augmenter le seuil d’excitabilité
- Accentuer le potentiel diastolique (potentiel de repos plus négatif)
- Augmenter la durée du potentiel d’action
Quels antiarythmiques agissent en diminuant la pente de la phase 4 et quels sont les effets?
- Bloquants des canaux sodiques
- Bêta-bloquants (a/n nœuds sinusal & A-V)
- Acétylcholine (a/n nœuds sinusal & A-V)
Phase 4 correspond à la diastole. La diminution de la pente fait que cela prend plus de temps de déclencher la dépolarisation (et donc la contraction).
Seuil d’excitabilité reste le même.
Quels antiarythmiques agissent en augmentant le seuil d’excitabilité et quels sont les effets?
- Bloquants des canaux sodiques
- Bloquants des canaux calciques (a/n nœuds sinusal & A-V)
La pente est décalée vers la droite
Impact Clinique : Les bloquants des canaux Na+ tendent ainsi à ↑ seuil de dépolarisation des pacemakers et ↑ énergie requise pour la défibrillation
Quels antiarythmiques agissent en accentuant le potentiel diastolique et quels sont les effets?
- Adénosine (a/n n uds sinusal & A-V)
- Digoxine en stimulant le nerf vague (a/n n uds sinusal & A-V)
Seul d’excitabilité et pente idem
La courbe est plus baisse donc plus négative
Quels antiarythmiques augmentent la durée du potentiel d’action et quels sont les effets?
- Bloquants des canaux potassiques
- Bloquants des canaux sodiques (par effet bloquant K+ accessoire)
Plus la fréquence cardiaque est lente, plus l effet des bloqueurs K+ est grand sur la durée du potentiel d action. reverse-rate dependence
On retarde la repolarisation, donc rend le tissu réfractaire pour la contraction suivante
Un rythme cardiaque (lent/rapide) favorise la dépolarisation précoce
LENT
Cette arythmie survient souvent lorsque la durée du potentiel d’action est prolongée (causée par les antiarythmiques de la classe III par exemple, car bloquer des canaux potassiques).
Donnez un exemple de conséquence d’une dépolarisation précoce
Torsades de pointes (Tachycardie ventriculaire polymorphe)
Qu’est-ce qu’une dépolarisation précoce?
Une arythmie peut survenir tôt après la dépolarisation, soit durant la période réfractaire relative. Elle est appelée post-dépolarisation précoce (early afterdepolarizations EAD s)
La 2e dépolarisation survient avant la repolarisation complète de la cellule, soit sur l ‘onde T de l ‘ECG. Cette arythmie survient souvent lorsque la durée du potentiel d’action est prolongée (causée par les antiarythmiques de la classe III par exemple). Un rythme cardiaque lent favorise ce type d arythmie
À quel endroit sur l’ECG est située une dépolarisation précoce pouvant mener à des torsades de pointe ?
sur l’onde T de l’ECG (survient avant la repolarisation complète de la cellule)
Comment corriger une arythmie post-dépolarisation précoce?
- Diminuer la durée du potentiel d’action: “pacing” cardiaque, infusion d’isoprotérénol;
- Inhiber l’excitabilité myocardique: magnésium;
- Cesser les médicaments qui bloquent les canaux K+.
Un rythme cardiaque (lent/rapide) favorise la dépolarisation tardive
RAPIDE
Cette arythmie survient souvent en présence de surcharge intracellulaire de Ca++ (ischémie, stress adrénergique, intoxication digitalique, ICC).
Donnez un exemple de conséquence d’une dépolarisation tardive
Tachycardie auriculaire lors d’ intoxication digitalique ou avec la théophylline
Qu’est-ce qu’une dépolarisation tardive?
Une arythmie peut survenir encore plus tardivement après la dépolarisation, elle est appelée post-dépolarisation tardive (delayed afterdepolarizations, DAD’s)
La 2e dépolarisation survient après la repolarisation complète de la cellule (après l onde T à l ‘ECG). Cette arythmie survient souvent en présence de surcharge intracellulaire de Ca++ (ischémie, stress adrénergique, intoxication digitalique, ICC). Un rythme cardiaque rapide favorise ce type d arythmie.
À quel endroit sur l’ECG est située une dépolarisation tardive?
après l’onde T à l’ECG
- La 2e dépolarisation survient après la repolarisation complète de la cellule
Comment corriger une arythmie post-dépolarisation tardive?
Ce type d ‘arythmie peut ëtre corrigé par les bloqueurs des canaux Na+ qui élèvent le seuil de dépolarisation ou par les bloqueurs des canaux Ca++ qui bloquent le développement de dépolarisations tardives.
Les antiarythmiques de classe I sont plus efficaces à fréquence cardiaque (lente/rapide) car…
RAPIDE
(Rythme-dépendant)
Les antiarythmiques de classe I bloquent les canaux Na+ qui sont ouverts et/ou inactivés (prédominants à fréquence rapide) et ils s ‘en dissocient (recouvrement) durant la période diastolique (fermés/repos).
= plus efficaces à fréquence cardiaque rapide car les canaux Na+ sont alors moins souvent au repos (fermés), diminuant ainsi la période de dissociation de l agent à son site d action.
(la période de diastole étant plus courte, l’antiarythmique se dissocie moins de son site d’action)
*toutefois, Procaïnamide bloque aussi les canaux K+, ce qui est efficace surtout à fréquence lente
Les antiarythmiques de classe I sont (plus/moins) efficaces lors d’ischémie car…
PLUS (TROP)
Comme le recouvrement (dissociation) de ces antiarythmiques est ralenti en présence d’ischémie, ils sont également plus efficaces (voire même plus toxiques) en présence d’ischémie. (Ischémie + bloqueurs des canaux Na+ = DANGER)
*la lidocaïne se dissocie moins des canaux Na+ et est par conséquent beaucoup plus efficace.
Les antiarythmiques de classe III sont plus efficaces à fréquence cardiaque (lente/rapide) car…
LENTE
(Reverse rate-dependence)
Les antiarythmiques de classe III exercent un plus grand effet à une fréquence lente plutôt que rapide, c’est à dire qu’ils prolongent la repolarisation (et donc allongent l’intervalle QT) davantage au fur et à mesure que la fréquence diminue.
Théoriquement, ce phénomène est désavantageux chez les patients avec FA ou flutter pour qui on voudrait augmenter l effet antiarythmique du médicament lorsque la fréquence est rapide.
*Exceptions : Amiodarone et Azimilide “Reverse rate-independence” (bloquent IKr & IKs)
Principaux EI de la quinidine
Classe IA
− ** Diarrhées (20-50%) **
− Torsades de pointes, même à dose thérapeutique (2-8%)
− Tachycardie ventriculaire (dose élevée ou toxique)
− Précipitation ou aggravation IC
− Troubles immunologiques (thrombocytopénie, hépatite, syndrome lupique)
− Cinchonisme (maux de tête, fièvre, tinnitus, troubles visuels, nausées ,etc.)
Interactions de la quinidine
− ** Quinidine = puissant inhibiteur du CYP 2D6 (attention codéine, propafénone, metoprolol) **
− Inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) vont ↑ élimination quinidine
− Quinidine inhibe glycoprotéine P (transport/élimination rx) : digoxine, antinéoplasiques..)
Différences chimiques en la quinidine et la quinine
CE SONT DES ISOMÈRES OPTIQUES
Les molécules sont identiques sauf pour l’orientation spatiale de l’anneau quinuclidine
− Quinidine et Quinine : Les 2 ont un groupe quinoline relié par un pont hydroxyméthyle à un anneau quinuclidine
− Chaîne latérale méthoxy est attachée au groupe quinoline et un vinyle au quinuclidine
− Seule différence : Configuration stérique du point hydroxyméthyle (isomères optiques)
− Quinidine meilleur antimalarien, mais plus toxique (cardiotoxicité)
− Deux alcaloïdes sont difficiles à synthétiser. Obtenus à partir de l’écorce du quinquina (amérique du Sud)
Particularités du mécanisme d’action de la quinidine
Classe IA
− Bloque canaux Na+ ouverts (recouvrement intermédiaire ≈ 3sec)
▪ ↓ vitesse conduction
▪ ↓ automaticité
− Bloque canaux k+ : IKr, IKS, Ito, ce qui ↑ durée de la période réfractaire, surtout à fréquence lente
− Bloque canaux Ca++ (à plus forte dose)
− Antagonise les récepteurs a-adrénergiques (IV)
− Inhibe l’activité vagale : ↑ fréquence cardiaque & conduction AV
Quelle est la particularité de la procaïnamide?
Métabolite n’a pas le même effet que la molécule mère
− Procaïnamide = effet de classe IA, tandis que son métabolite N-acétylprocaïnamide (NAPA) = effet de classe III (bloqueur K+ significatif)
- La procaïnamide est acétylée (N-acétyltransférase) au foie en N-acétylprocaïnamide(NAPA)
- Le NAPA est un métabolite actif possédant des propriétés antiarythmiques de classe III mais pas de classe I
- Ce qui explique la prolongation progressive du potentiel d ‘action cardiaque et de l’ intervalle QT par la procaïnamide, au fur et à mesure de sa biotransformation en NAPA
Principaux EI de la procaïnamide
Classe IA
− Hypotension (surtout si IV rapide, blocage ganglionnaire sympathique)
− Torsades de pointes (surtout si Cp NAPA > 30ug/mL)
− N’est plus utilisé PO ou à long terme, car bcp ES :
▪ Nausées
▪ Anticorps nucléaires +
(ad syndrome lupique, surtout métabolisateurs lents)
▪ Aplasie moelle osseuse (0,2%)
Principaux EI de la disopyramide
Classe IA
− **Effets anticholinergiques +++** ▪ Précipitation glaucome ▪ Constipation ▪ Sècheresse buccale ▪ Rétention urinaire ▪ Confusion − Torsades de pointes − IC (inotrope - )
Principaux EI de la lidocaïne
Les effets secondaires de surdose ne seront pas cardiaques mais plutôt nerveux :
− Tremblements
− Dysarthrie
− Somnolence
− Nystagmus
− Convulsion si intoxication ou forte dose IV trop rapide
Quel antiarythmique ↑ la mortalité post-infarctus, particulièrement chez les patients
avec dysfonction cardiaque (étude CAST)
flecaïnide
EI principaux du flécaïnide
− Arythmies potentiellement fatales
Accélération réponse ventriculaire chez patients avec flutter
Tachycardie ventriculaire (maintient la ré-entrée)
↑mortalité par arythmie chez patients ayant fait un IM
− Exacerbation IC chez patient dysfonction ventriculaire
− Blocs cardiaques (blocs AV, blocs de branche)
− Vision brouillée
EI principaux du propafénone
− Goût métallique amer (15-20%)
− Arythmies potentiellement fatales
Accélération réponse ventriculaire chez patients avec flutter
Tachycardie ventriculaire (maintient la ré-entrée)
− Effets secondaires des bêta-bloquants (bradycardie, bronchospasmes), surtout chez métabolisateurs lents, car énantiomère S-propafénone possède des propriétés bêta-bloquantes (classe II)
Quel antiarythmique ↓ la mortalité post-infarctus du myocarde
Classe II : Bêta-bloquants
Quel est la particularité du sotalol VS autres beta-bloqueurs?
*C’est le groupement méthanesulfonamique, unique au sotalol parmi tous les b-bloquants, qui confère les propriétés antiarythmiques de classe III
* mélange racémique
▪ D-sotalol (bloquant IKr)
▪ L- sotalol (b-bloquant & bloquant IKr)
− Bloque les récepteurs bêta : ▪ ↓ automaticité ▪ Ralentit vitesse conduction AV ET − Inhibe canaux K+ (IKr) → prolonge la durée du potentiel d’action
Principaux EI du sotalol
− Torsades de pointe
(car bloque les canaux K et en plus on ralentit la FC)
*Attention lors d’association avec diurétiques : diminution kaliémie, donc ↑ risque torsades de pointes
− Effets secondaires des b-bloquants
Quel est le seul antiarythmique indiqué en traitement et PRÉVENTION des arythmies ventriculaires
amiodarone
Temps de demie-vie de l’amiodarone
− T ½ : 30-60 jours, ad 100 jours
≈ 60 jours pour le métabolite majeur
EI principaux de l’amiodarone
(reliés à la dose d’entretien & dose cumulative à long terme)
− Bradycardie, bloc AV
− Hypothyroïdie et hyper
− Nausées (dose de charge)
− Fibrose pulmonaire (peut progresser rapidement et être mortel, très rare avec <200/j)
− Dysfonction hépatique
− Micro-dépôts cornéens (asymptomatiques)
− Neuropathies périphériques +/- faiblesse musculaire
− Photosensibilité + smurf syndrome
− Torsades de pointes (rarement)
− Hypotension (secondaire à la vasodilatation) et diminution contractilité lorsque IV
Interactions de l’amiodarone
− Amiodarone inhibiteur CYP 3A4, 1A2, 2C9, 2D6.
= diminution du métabolisme hépatique des Rx métabolisés par ces voies avec risque d’accumulation :
Rx métabolisés au 3A4
Rx métabolisé au 2C9 (ex : Warfarine)
Rx métabolisé au 2D6 (ex : métoprolol, propranolol, flécaïnide, quinidine)
− Inducteurs enzymatiques augmentent élimination de l’amiodarone
− Inhibition P-glycoprotéine : diminue élimination rénale de la digoxine
Interactions dofétilide
− Les rx qui diminuent la sécrétion tubulaire rénale du dofétilide (ex : metformine) peuvent entraîner son l’accumulation
− Attention rx qui augmentent le QT
EI principaux de la digoxine
− No/Vo
− Anorexie
− Vision altérée (brouillée, halos jaunes , surtout en intoxication)
− Arythmies cardiaques : Blocs AC, bradycardie, arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires. Tachycardie auriculaire avec bloc AV → typique d’une intoxication
(certains effets sont dus à ↑ Ca++ intracellulaire)
Facteurs de risque arythmies : digoxinémie élevée, hypoxie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypercalcémie
