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PHA-2083 : Cardio II exam 1 Deni > Chimie/Pharmacologie des antiarythmiques > Flashcards

Chimie/Pharmacologie des antiarythmiques Flashcards

1
Q

Antiarythmiques de classe IA et leur mécanisme d’action

A 
Quinidine
Procaïnamide
Disopyramide
−	Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement intermédiaire)
−	Bloquants des canaux potassiques (++)

+ puissants et − sélectifs

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Q

Antiarythmiques de classe IB et leur mécanisme d’action

A

Lidocaïne
Mexilétine
− Bloquants des canaux sodiques « purs » (+) (recouvrement rapide)

++ sélectifs, mais peu puissants

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3
Q

Antiarythmiques de classe IC et leur mécanisme d’action

A

Flécaïnide
Propafénone
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement lent)
− Bloquants des canaux potassiques (+), des canaux calciques (++), des récepteurs bêta-adrénergiques (propaf.)

Les + puissants, mais non sélectifs

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4
Q

Antiarythmiques de classe II et leur mécanisme d’action

A

Bêta-bloquants

− Bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques

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Q

Antiarythmiques de classe III et leur mécanisme d’action

A 
Amiodarone dronédarone
Sotalol
Ibutilide
Brétylium	
−	Bloquants des canaux potassiques

retardent la repolarisation cardiaque
prolongent l’intervalle QT

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6
Q

Antiarythmiques de classe IV et leur mécanisme d’action

A

Vérapamil
Diltiazem
− Bloquants des canaux calciques

*les BCC DHP n’ont aucun effet antiarythmique

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7
Q

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IB?

A

Lidocaïne
Mexilétine
− Bloquants des canaux sodiques « purs » (+) (recouvrement rapide)

QRS : →↑
(↑ QRS à fréquence très rapide seulement. QRS idem à fréquence normale)
QT : →↓
*car augmente le courant IKr (signification clinique imprécise) ce qui peut ↓ durée du potentiel d’action

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8
Q

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IA?

A

Quinidine
Procaïnamide
Disopyramide
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement intermédiaire)
− Bloquants des canaux potassiques (++)
(augmente la durée du potentiel d’action)

QRS : ↑↑
QT : ↑↑
* quinidine aussi effet sur PR : ↑↓ (variable selon effet net entre effet bloquant calcique qui ↑ PR et effet vagolytique qui ↓ PR)

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9
Q

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IC?

A

Flécaïnide
Propafénone
− Bloquants des canaux sodiques (++) (recouvrement lent)
− Bloquants des canaux potassiques (+), des canaux calciques (++), des récepteurs bêta-adrénergiques (propaf.)

QRS : ↑↑↑ (≈ 25% ou +, même à une fréquence N)
PR : ↑ (par blocage des canaux Ca++ et/ou blocage des canaux Na+ dans le tissu avoisinant le nœud AV)
Flécaïnide aussi effet QT : ↑
Propafénone aussi effet PP : ↑ (car énantiomère S propafénone a un effet beta-bloqueur)

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10
Q

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe IV?

A

Vérapamil
Diltiazem
− Bloquants des canaux calciques

PR : ↑↑↑
PP : ↑

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11
Q

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe III?

A 
Amiodarone 
Dronédarone
Sotalol
Ibutilide
Brétylium	
− Bloquants des canaux potassiques

QT : ↑↑↑ (dronédarone > amiodarone)
sotalol aussi effet PR : ↑↑↑ et PP : ↑↑↑ (car Bloque les récepteurs bêta)
amiodarone et dronédarone aussi effet PR : ↑↑ et PP : ↑ et QRS : ↑

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12
Q

Quels sont les effets sur l’ECG des antiarythmiques de classe II?

A

Bêta-bloquants
− Bloquants des récepteurs bêta-adrénergiques

PR : ↑↑↑
PP : ↑↑↑

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13
Q

Quels sont les effets sur l’ECG de l’adénosine?

A

PR : ↑↑↑

PP : ↑

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14
Q

Quels sont les effets sur l’ECG de la digoxine?

A

PR : ↑↑

PP : ↑

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15
Q

Quels sont les effets sur l’ECG de l’atropine?

A

PR : ↓↓

PP : ↓

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16
Q

Mécanisme d’action général des antiarythmiques

A

Les antiarythmiques peuvent diminuer l’automaticité ou la vitesse de conduction par l’un ou l’autre des 4 mécanismes suivants:

  1. Diminuer la pente de la phase 4
  2. Augmenter le seuil d’excitabilité
  3. Accentuer le potentiel diastolique (potentiel de repos plus négatif)
  4. Augmenter la durée du potentiel d’action
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17
Q

Quels antiarythmiques agissent en diminuant la pente de la phase 4 et quels sont les effets?

A
  • Bloquants des canaux sodiques
  • Bêta-bloquants (a/n nœuds sinusal & A-V)
  • Acétylcholine (a/n nœuds sinusal & A-V)

Phase 4 correspond à la diastole. La diminution de la pente fait que cela prend plus de temps de déclencher la dépolarisation (et donc la contraction).
Seuil d’excitabilité reste le même.

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18
Q

Quels antiarythmiques agissent en augmentant le seuil d’excitabilité et quels sont les effets?

A
  • Bloquants des canaux sodiques
  • Bloquants des canaux calciques (a/n nœuds sinusal & A-V)

La pente est décalée vers la droite

Impact Clinique : Les bloquants des canaux Na+ tendent ainsi à ↑ seuil de dépolarisation des pacemakers et ↑ énergie requise pour la défibrillation

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19
Q

Quels antiarythmiques agissent en accentuant le potentiel diastolique et quels sont les effets?

A
  • Adénosine (a/n n uds sinusal & A-V)
  • Digoxine en stimulant le nerf vague (a/n n uds sinusal & A-V)

Seul d’excitabilité et pente idem
La courbe est plus baisse donc plus négative

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20
Q

Quels antiarythmiques augmentent la durée du potentiel d’action et quels sont les effets?

A
  • Bloquants des canaux potassiques
  • Bloquants des canaux sodiques (par effet bloquant K+ accessoire)
    Plus la fréquence cardiaque est lente, plus l effet des bloqueurs K+ est grand sur la durée du potentiel d action. reverse-rate dependence

On retarde la repolarisation, donc rend le tissu réfractaire pour la contraction suivante

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21
Q

Un rythme cardiaque (lent/rapide) favorise la dépolarisation précoce

A

LENT
Cette arythmie survient souvent lorsque la durée du potentiel d’action est prolongée (causée par les antiarythmiques de la classe III par exemple, car bloquer des canaux potassiques).

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22
Q

Donnez un exemple de conséquence d’une dépolarisation précoce

A

Torsades de pointes (Tachycardie ventriculaire polymorphe)

23
Q

Qu’est-ce qu’une dépolarisation précoce?

A

Une arythmie peut survenir tôt après la dépolarisation, soit durant la période réfractaire relative. Elle est appelée post-dépolarisation précoce (early afterdepolarizations EAD s)

La 2e dépolarisation survient avant la repolarisation complète de la cellule, soit sur l ‘onde T de l ‘ECG. Cette arythmie survient souvent lorsque la durée du potentiel d’action est prolongée (causée par les antiarythmiques de la classe III par exemple). Un rythme cardiaque lent favorise ce type d arythmie

24
Q

À quel endroit sur l’ECG est située une dépolarisation précoce pouvant mener à des torsades de pointe ?

A

sur l’onde T de l’ECG (survient avant la repolarisation complète de la cellule)

25
Q

Comment corriger une arythmie post-dépolarisation précoce?

A
  • Diminuer la durée du potentiel d’action: “pacing” cardiaque, infusion d’isoprotérénol;
  • Inhiber l’excitabilité myocardique: magnésium;
  • Cesser les médicaments qui bloquent les canaux K+.
26
Q

Un rythme cardiaque (lent/rapide) favorise la dépolarisation tardive

A

RAPIDE
Cette arythmie survient souvent en présence de surcharge intracellulaire de Ca++ (ischémie, stress adrénergique, intoxication digitalique, ICC).

27
Q

Donnez un exemple de conséquence d’une dépolarisation tardive

A

Tachycardie auriculaire lors d’ intoxication digitalique ou avec la théophylline

28
Q

Qu’est-ce qu’une dépolarisation tardive?

A

Une arythmie peut survenir encore plus tardivement après la dépolarisation, elle est appelée post-dépolarisation tardive (delayed afterdepolarizations, DAD’s)

La 2e dépolarisation survient après la repolarisation complète de la cellule (après l onde T à l ‘ECG). Cette arythmie survient souvent en présence de surcharge intracellulaire de Ca++ (ischémie, stress adrénergique, intoxication digitalique, ICC). Un rythme cardiaque rapide favorise ce type d arythmie.

29
Q

À quel endroit sur l’ECG est située une dépolarisation tardive?

A

après l’onde T à l’ECG

- La 2e dépolarisation survient après la repolarisation complète de la cellule

30
Q

Comment corriger une arythmie post-dépolarisation tardive?

A

Ce type d ‘arythmie peut ëtre corrigé par les bloqueurs des canaux Na+ qui élèvent le seuil de dépolarisation ou par les bloqueurs des canaux Ca++ qui bloquent le développement de dépolarisations tardives.

31
Q

Les antiarythmiques de classe I sont plus efficaces à fréquence cardiaque (lente/rapide) car…

A

RAPIDE
(Rythme-dépendant)
Les antiarythmiques de classe I bloquent les canaux Na+ qui sont ouverts et/ou inactivés (prédominants à fréquence rapide) et ils s ‘en dissocient (recouvrement) durant la période diastolique (fermés/repos).

= plus efficaces à fréquence cardiaque rapide car les canaux Na+ sont alors moins souvent au repos (fermés), diminuant ainsi la période de dissociation de l agent à son site d action.
(la période de diastole étant plus courte, l’antiarythmique se dissocie moins de son site d’action)

*toutefois, Procaïnamide bloque aussi les canaux K+, ce qui est efficace surtout à fréquence lente

32
Q

Les antiarythmiques de classe I sont (plus/moins) efficaces lors d’ischémie car…

A

PLUS (TROP)
Comme le recouvrement (dissociation) de ces antiarythmiques est ralenti en présence d’ischémie, ils sont également plus efficaces (voire même plus toxiques) en présence d’ischémie. (Ischémie + bloqueurs des canaux Na+ = DANGER)

*la lidocaïne se dissocie moins des canaux Na+ et est par conséquent beaucoup plus efficace.

33
Q

Les antiarythmiques de classe III sont plus efficaces à fréquence cardiaque (lente/rapide) car…

A

LENTE
(Reverse rate-dependence)

Les antiarythmiques de classe III exercent un plus grand effet à une fréquence lente plutôt que rapide, c’est à dire qu’ils prolongent la repolarisation (et donc allongent l’intervalle QT) davantage au fur et à mesure que la fréquence diminue.
Théoriquement, ce phénomène est désavantageux chez les patients avec FA ou flutter pour qui on voudrait augmenter l effet antiarythmique du médicament lorsque la fréquence est rapide.

*Exceptions : Amiodarone et Azimilide “Reverse rate-independence” (bloquent IKr & IKs)

34
Q

Principaux EI de la quinidine

A

Classe IA
− ** Diarrhées (20-50%) **
− Torsades de pointes, même à dose thérapeutique (2-8%)

− Tachycardie ventriculaire (dose élevée ou toxique)
− Précipitation ou aggravation IC
− Troubles immunologiques (thrombocytopénie, hépatite, syndrome lupique)
− Cinchonisme (maux de tête, fièvre, tinnitus, troubles visuels, nausées ,etc.)

35
Q

Interactions de la quinidine

A

− ** Quinidine = puissant inhibiteur du CYP 2D6 (attention codéine, propafénone, metoprolol) **

− Inducteurs enzymatiques (phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) vont ↑ élimination quinidine
− Quinidine inhibe glycoprotéine P (transport/élimination rx) : digoxine, antinéoplasiques..)

36
Q

Différences chimiques en la quinidine et la quinine

A

CE SONT DES ISOMÈRES OPTIQUES
Les molécules sont identiques sauf pour l’orientation spatiale de l’anneau quinuclidine

− Quinidine et Quinine : Les 2 ont un groupe quinoline relié par un pont hydroxyméthyle à un anneau quinuclidine
− Chaîne latérale méthoxy est attachée au groupe quinoline et un vinyle au quinuclidine
− Seule différence : Configuration stérique du point hydroxyméthyle (isomères optiques)
− Quinidine meilleur antimalarien, mais plus toxique (cardiotoxicité)
− Deux alcaloïdes sont difficiles à synthétiser. Obtenus à partir de l’écorce du quinquina (amérique du Sud)

37
Q

Particularités du mécanisme d’action de la quinidine

A

Classe IA

− Bloque canaux Na+ ouverts (recouvrement intermédiaire ≈ 3sec)
▪ ↓ vitesse conduction
▪ ↓ automaticité
− Bloque canaux k+ : IKr, IKS, Ito, ce qui ↑ durée de la période réfractaire, surtout à fréquence lente

− Bloque canaux Ca++ (à plus forte dose)
− Antagonise les récepteurs a-adrénergiques (IV)
− Inhibe l’activité vagale : ↑ fréquence cardiaque & conduction AV

38
Q

Quelle est la particularité de la procaïnamide?

A

Métabolite n’a pas le même effet que la molécule mère
− Procaïnamide = effet de classe IA, tandis que son métabolite N-acétylprocaïnamide (NAPA) = effet de classe III (bloqueur K+ significatif)

  • La procaïnamide est acétylée (N-acétyltransférase) au foie en N-acétylprocaïnamide(NAPA)
  • Le NAPA est un métabolite actif possédant des propriétés antiarythmiques de classe III mais pas de classe I
  • Ce qui explique la prolongation progressive du potentiel d ‘action cardiaque et de l’ intervalle QT par la procaïnamide, au fur et à mesure de sa biotransformation en NAPA
39
Q

Principaux EI de la procaïnamide

A

Classe IA

− Hypotension (surtout si IV rapide, blocage ganglionnaire sympathique)
− Torsades de pointes (surtout si Cp NAPA > 30ug/mL)
− N’est plus utilisé PO ou à long terme, car bcp ES :
▪ Nausées
▪ Anticorps nucléaires +
(ad syndrome lupique, surtout métabolisateurs lents)
▪ Aplasie moelle osseuse (0,2%)

40
Q

Principaux EI de la disopyramide

A

Classe IA

−	**Effets anticholinergiques +++**
▪	Précipitation glaucome
▪	Constipation
▪	Sècheresse buccale
▪	Rétention urinaire
▪	Confusion
−	Torsades de pointes
−	IC (inotrope - )
41
Q

Principaux EI de la lidocaïne

A

Les effets secondaires de surdose ne seront pas cardiaques mais plutôt nerveux :
− Tremblements
− Dysarthrie
− Somnolence
− Nystagmus
− Convulsion si intoxication ou forte dose IV trop rapide

42
Q

Quel antiarythmique ↑ la mortalité post-infarctus, particulièrement chez les patients
avec dysfonction cardiaque (étude CAST)

A

flecaïnide

43
Q

EI principaux du flécaïnide

A

− Arythmies potentiellement fatales
Accélération réponse ventriculaire chez patients avec flutter
Tachycardie ventriculaire (maintient la ré-entrée)
↑mortalité par arythmie chez patients ayant fait un IM
− Exacerbation IC chez patient dysfonction ventriculaire
− Blocs cardiaques (blocs AV, blocs de branche)
− Vision brouillée

44
Q

EI principaux du propafénone

A

− Goût métallique amer (15-20%)
− Arythmies potentiellement fatales
Accélération réponse ventriculaire chez patients avec flutter
Tachycardie ventriculaire (maintient la ré-entrée)
− Effets secondaires des bêta-bloquants (bradycardie, bronchospasmes), surtout chez métabolisateurs lents, car énantiomère S-propafénone possède des propriétés bêta-bloquantes (classe II)

45
Q

Quel antiarythmique ↓ la mortalité post-infarctus du myocarde

A

Classe II : Bêta-bloquants

46
Q

Quel est la particularité du sotalol VS autres beta-bloqueurs?

A

*C’est le groupement méthanesulfonamique, unique au sotalol parmi tous les b-bloquants, qui confère les propriétés antiarythmiques de classe III
* mélange racémique
▪ D-sotalol (bloquant IKr)
▪ L- sotalol (b-bloquant & bloquant IKr)

−	Bloque les récepteurs bêta :
▪	↓ automaticité 
▪	Ralentit vitesse conduction AV
ET
−	Inhibe canaux K+  (IKr) → prolonge la durée du potentiel d’action
47
Q

Principaux EI du sotalol

A

− Torsades de pointe
(car bloque les canaux K et en plus on ralentit la FC)
*Attention lors d’association avec diurétiques : diminution kaliémie, donc ↑ risque torsades de pointes

− Effets secondaires des b-bloquants

48
Q

Quel est le seul antiarythmique indiqué en traitement et PRÉVENTION des arythmies ventriculaires

A

amiodarone

49
Q

Temps de demie-vie de l’amiodarone

A

− T ½ : 30-60 jours, ad 100 jours

≈ 60 jours pour le métabolite majeur

50
Q

EI principaux de l’amiodarone

A

(reliés à la dose d’entretien & dose cumulative à long terme)
− Bradycardie, bloc AV
− Hypothyroïdie et hyper
− Nausées (dose de charge)
− Fibrose pulmonaire (peut progresser rapidement et être mortel, très rare avec <200/j)
− Dysfonction hépatique
− Micro-dépôts cornéens (asymptomatiques)
− Neuropathies périphériques +/- faiblesse musculaire
− Photosensibilité + smurf syndrome
− Torsades de pointes (rarement)
− Hypotension (secondaire à la vasodilatation) et diminution contractilité lorsque IV

51
Q

Interactions de l’amiodarone

A

− Amiodarone inhibiteur CYP 3A4, 1A2, 2C9, 2D6.
= diminution du métabolisme hépatique des Rx métabolisés par ces voies avec risque d’accumulation :
Rx métabolisés au 3A4
Rx métabolisé au 2C9 (ex : Warfarine)
Rx métabolisé au 2D6 (ex : métoprolol, propranolol, flécaïnide, quinidine)
− Inducteurs enzymatiques augmentent élimination de l’amiodarone
− Inhibition P-glycoprotéine : diminue élimination rénale de la digoxine

52
Q

Interactions dofétilide

A

− Les rx qui diminuent la sécrétion tubulaire rénale du dofétilide (ex : metformine) peuvent entraîner son l’accumulation
− Attention rx qui augmentent le QT

53
Q

EI principaux de la digoxine

A

− No/Vo
− Anorexie
− Vision altérée (brouillée, halos jaunes , surtout en intoxication)
− Arythmies cardiaques : Blocs AC, bradycardie, arythmies ventriculaires et supra-ventriculaires. Tachycardie auriculaire avec bloc AV → typique d’une intoxication
(certains effets sont dus à ↑ Ca++ intracellulaire)

Facteurs de risque arythmies : digoxinémie élevée, hypoxie, hypokaliémie, hypomagnésémie, hypercalcémie

PHA-2083 : Cardio II exam 1 Deni (3 decks)

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