Chimie et pharmacologie - Hypolipémiants Flashcards
Nommer 2 sources de cholestérol
- cholestérol endogène (fabriqué par le foie)
-cholestérol alimentaire
Quelle est la source principale de cholestérol?
cholestérol endogène fabriqué par le foie
V ou F? il existe une corrélation directe entre la qté de cholestérol dans le sang et l’augmentation du risque MCV et de mortalité?
vrai. + on a de cholestérol dans le sang, plus on est à risque de développer MCV et d’en mourir
Quel est le noyau du cholestérol?
noyau stéroïdien
Le cholestérol comporte combien de cycles à 6 carbones et combien de cycle à 5 carbones?
4 cycles à 6C et 1 cycle à 5C
Le cholestérol est très _________ puisqu’il est stocké dans le ________. Il est stocké sous forme de ________
liposoluble
RE
cholestérol estérifié (on a ajouté un acide gras sur C3)
Quelle est l’étape limitante de la synthèse du cholestérol?
la production d’acide mévalonate par l’enzyme HMG-CoA réductase
Acétyl-Coa est à quel moment dans la synthèse du cholestérol? Quel est son rôle?
Il se retrouve au début de la chaîne de production de cholestérol et il est un donneur de carbone
Pourquoi l’HMG-CoA réductase est une bonne cible pour les statines?
Parce que c’est la réaction irréversible de la production de cholestérol, donc si on la bloque, il y a aucun autre moyen de la contourner pour continuer la production de cholestérol
Nommer 2 endroits où se fait la synthèse du cholestérol
-cerveau (pcq le cholestérol ne pas passe pas la BHE)
-foie
Le cholestérol est essentiel à la vie. Pourquoi?
Il est essentiel à la fabrication des AG, synthèse/constituants des membranes, pour la production de vitamine D et pour la synthèse des hormones sexuelles.
Pourquoi doit-on emballer le cholestérol dans des lipoprotéines?
Puisque le cholestérol est hydrophobe, donc il ne pourrait pas voyager dans le sang pour aller rejoindre les différents organes
De quoi est constitué la couche externe des lipoprotéines?
Phospholipides, cholestérol libre et apolipoprotéines qui agissent comme des substrats de différents récepteurs
De quoi est constitué à l’intérieur des lipoprotéines?
Cholestérol estérifié et des TG
Qu’est-ce que les chylomicrons. Quel est leur rôle?
Ils empactent les AG de l’alimentation pour qu’ils soient absorbés. Ils circulent dans la circulation sanguine et ils rencontrent des LPL (lipases). Les lipases digèrent les TG et les chylomicrons deviennent plus petits et à ce moment ils peuvent aller dans le foie.
Qu’est-ce que les lipoprotéines?
Ce sont des emballages macromoléculaire de lipides et de protéines. On peut mettre comme lipides: cholestérol estérifié ou non, des phospholipides et TG. Les protéines sont les lipoprotéines qui sont à la surface de la lipoprotéine, qui elles servent de substrats aux différents récepteurs des organes
À partir de quoi sont synthétisés les TG?
glycérol-3-phosphate
Où sont emmagasinés les TG et que représentent-t-elles?
Dans le tissu adipeux et représentent une réserve d’énergie importante
Les TG sont hydrolysés par quoi et pourquoi?
Hydrolysés par des lipases et pour faire des AG
Nommer le rôle des TG, formé à partir de quoi et endroit de stockage
Formé par des acides gras et le glycérol-3-phosphate, stockés dans les tissus adipeux et constituent une réserve d’énergie pour les muscles
Nommer le rôle du cholestérol et formé à partir de quoi
Formé par acétyl-coA et rôle structural dans la formation des membranes et des hormones
Nommer les différentes lipoprotéines et leurs caractéristiques
- Chylomicrons: Moins denses, mais les + gros en volume (taille). transportent AG et TG alimentaires vers la circulation sanguine
- VLDL: transportent les TG endogènes. Très faible densité et grande taille
- IDL: Comme les VLDL, mais commencent à être moins denses pcq les TG se sont faites digérés par les lipases. + de cholestérol
- IDL se font encore + digérés = reste juste cholestérol, donc très faible densité et faible taille.
- HDL: fait le chemin inverse en ramenant le cholestérol de la périphérie vers le foie. Haute densité et contiennent le cholestérol de trop
Pourquoi les macrophages peuvent capter les LDL?
Puisqu’ils ont des récepteurs à l’apoprotéines B-100, qui est contenue principalement à la surface des LDL
Quel est le type 1 de dyslipidémie?
Hypertriglycérédémie. On a comme trop de chylomicrons qui transportent les TG alimentaires, ce qui fait en sorte qu’on en a trop dans le sang
Est-ce que le type 1 de dyslipidémie est fréquente? A-t-elle une composante génétique?
Non, rare. C’est familiale
Quel est le type de dyslipidémie le + fréquent
Type II a
Qu’est-ce que le type II a) de dyslipidémie.
C’est qu’on a trop de LDL, donc trop de cholestérol
Qu’est-ce que le type II b) de dyslipidémie?
Trop de LDL et VLDL
HF est causé par quelle type de dyslipidémie?
Type II a)
Les type III, IV et V sont des dyslipidémie de quel type?
Hypertriglycéridémies
Nommer 4 saines habitudes vie qui sont des stratégies de réduction du risque MCV
- activité physique (> 150 mins d’activité physique modéré à intense par semaine)
- alimentation saine de type méditerranéen
- cessation tabagique
- atteinte et maintien d’un poids santé
Nommer les 3 grandes stratégies pour réduire le cholestérol et nommer des classes de médicaments pour chacune
- diminuer la synthèse de cholestérol
-statine
-inhibiteur MTP - diminuer apport exogène de cholestérol
-ezetimibe
-résine - favoriser le catabolisme du cholestérol
-PCSK9
-niacine (acide nicotinique)
-fibrates
Quel est le mécanisme d’action principal des statines?
Les statines sont des inhibiteurs compétitifs de l’HMG-Coa réductase, ce qui veut dire qu’elles inhibent cet enzyme qui est l’étape limitante de la synthèse du cholestérol. Ainsi, elles peuvent réduire la synthèse du cholestérol en empêchant la production de mévalonate
Contre quel type de dyslipidémie les statines sont particulièrement efficaces?
Type II a) puisqu’il y a trop de LDL et on cherche à diminuer la qté de cholestérol
Quel est le 2e mécanisme d’action des statines?
En diminuant la synthèse du cholestérol, le foie se sent en manque de cholestérol, donc il augmente son expression de récepteurs au LDL au niveau du foie. Ainsi, le foie se met à capter davantage de LDL circulant, ce qui diminue le taux de LDL. Bref, on crée une déficience de cholestérol dans le foie en bloquant l’HMG-Coa réductase, ce qui permet d’exprimer davantage les récepteurs au LDL
Nommer quelques molécules qui font partie de statines
atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, pravastatine, lovastatin, fluvastatine
Comment la statine peut prendre la place de l’HMG- CoA dans l’HMG-CoA réductase?
Puisqu’il possède une chaine 3,5-dihydroxycarboxylique qui ressemble à l’HMG-CoA reductase
V ou F? l’affinité des statines pour HMG CoA réductase est moindre que le HMG-CoA
faux l’affinité des statines est 1000x meilleure
Nommer les 3 molécules de la 1ere génération de statine
lovastatine, simvastatine et pravastatine
Nommer les 2 molécules de la 3e génération des statines
atorvastatine et rosuvastatine
Quelle est la différence entre la 1ere et 3e génération des statines?
1ere: chaine 3,5 dihydroxycarboxylique
3e: chaine heptaenoique
Quel est le pt commun entre la 1ere et 3e génération des statines?
La chaîne latérale des 7 carbones comporte une fonction terminale carboxylique et hydroxyles dans la forme active
Nommer les situations où une statine pourrait être indiquée
- en prévention secondaire
- LDL > 5 mmol/L
- FRS > 20%
- FRS > 10% et LDL > 3,5 mmol/L ou ApoB > 1.05 mmol/l ou non HDL > 4,2 mmol/L ou diabète chez plus de 40 ans ou si sa fait + de 15 ans que la persponne a le diabète ou IR en > 50 ans
- FRS entre 5 et 9,9% et LDL > 3,5mmol/L ou LDL > 5 mmol/L
Quel est l’effet des statines?
Elles diminuent le chol total, LDL, VLDL, augmente un peu le HDL et surtout diminue le risque de d’infarctus, de mort coronarienne et de la mortalité globalement
Si quelqu’un a une statine et fait un infarctus. A-t-il les mêmes chances de mourir que quelqu’un qui en a pas?
Non, il a moins de chance de mourir puisqu’il a une statine
V ou F? le résultat des statines est peu impressionnant sur l’impact de la mortalité et de la diminution du risque cardiovasculaire
faux, ce sont des résultats impressionnants. rare qu’on obtient des diminutions de risque à 25% pr diminuer risque MCV et diminution de 18% de la mortalité
V ou F?
- les statines ont un 1er passage hépatique faible
-ont une biodisponibilité faible
-ont une excrétion rénale
- faux, il est important
-vrai
-faux, fécale
Est-ce que les réactions de glucorinidation sont souvent impliquées dans le métabolisme des statines?
oui, ce sont des réactions de phase 2
est-ce que les statines ont un temps de demi-vie élevé?
non, entre 30 mins et 2h
Nommer par quel cytochrome est métabolisé l’atorvastatine, simvastatine, pravastatine et rosuvastatine
Atorvastatine: 3A4
Simvastatine: 3A4
Pravastatine: AUCUN
Rosuvastatine: 2C19 et 2C9
Atorvastatin et rosuvastatin peuvent avoir des interactions avec quel autre hypolipidémiant?
Atorvastatin: niacine, fibrate est colestipol
Rosuvastatin: niacine, fibrates et cholestyramine
Quel est l’effet du jus de pamplemousse sur les statines? Qu’est-ce qu’il inhibe?
Le jus de pamplemousse inhibe le 3A4 et le Pgp = risque d’augmentation de la concentration des statines comme l’atorvastatine et donc augmentation du risque EI
Est-ce que les statines ont une toxicité au niveau hépatique?
non, faible hépatotoxicité
Quel est l’effet secondaire majeur des statines?
les myopathies, donc les rhabdomyolyses qui arrivent peu fréquemment
Quels facteurs augmentent le risque de rhabdomyolyse?
diabète de type 2, altération des fonctions hépatiques et rénales
Qu’est-ce qu’on doit faire quand un patient se présente avec des douleurs musculaires et qu’il a récemment introduit une statine?
arrêt du tx et monitorer CK
Quel est le risque d’introduire une fibrate et une statine ensemble?
risque interactions métaboliques: au niveau du 2C9 et des réactions de glucoronidation
Nommer 3 molécules avec lesquelles il y a un risque d’interaction avec les statines
cyclosporin, dogoxin et warfarin
Quelle est l’interaction pharmacodynamique avec le niacin?
Inhibition de la synthèse de cholestérol au niveau des muscles
Est-ce que les statines peuvent augmenter les enzymes hépatiques? Ad quel pt c’est acceptable?
oui elles le peuvent et en bas de 3x la normale c’est correct
Quelle conclusion devons nous tirer sur l’élévation des enzymes hépatiques?
l’élévation des enzymes hépatiques est fréquente, mais souvent sans conséquence
une atteinte hépatique cliniquement significative est rare
V ou F? la combinaison d’hypolipémiants augmente le risque d’avoir une rhabdomyolyse
vrai
Qu’est-ce qu’une rhabdomyolyse?
Ce sont des douleurs musculaires sévères qui peuvent aussi causer des vomissements, de la confusion allant jusqu’à une hyperkaliémie et une IR. Il y a libération du contenu cellulaire (myoglobine, potassium, etc.)
Quel est la relation entre le LDL et le CK?
plus on augmente le LDL, plus, dans la plupart des cas, on a aussi une augmentation du CK
Quelles sont les hypolipémiantes les + sécuritaires?
les résines
Quelle est la tranche d’âge où nous utilisons particulièrement les résines?
entre 11 et 20 ans puisqu’on connait plus ou moins l’innocuité des statines à long terme
Quel est le type de molécule que compose les résines?
Polymères cationiques
Quelle est la caractéristique commune au niveau des 1e et 2e génération des résines?
elles peuvent toutes les 2 échanger leur chlore contre l’acide biliaire et l’acide biliaire relache son Na+
Quel est l’avantage supplémentaire des 2e générations?
elles peuvent, avec leurs longues chaines hydrophobes, séquestrer l’acide biliaire dans la résine en faisant une liaison électrostatique (fait des liens hydrophobes) en plus d’échanger l’ion chlore
Quel est le mode d’action des résines?
En séquestrant les acides biliaires et en augmentant donc leur élimination fécale (puisqu’elles bloquent la réabsorption des acides biliaires lorsqu’elles y sont liées), il y a une diminution importante des acides biliaires. Les acides biliaires sont produites à partir du cholestérol et c’est le foie qui est responsable de leur synthèse. Par conséquent, le foie devra augmenter sa synthèse d’acide biliaire, ce qui demande une plus grande quantité de cholestérol. Par conséquent, le foie exprimera en plus grande qté ses récepteurs au LDL afin de récupérer le cholestérol circulant = diminution du taux circulant de LDL
Les acides biliaires sont la forme majeure d’élimination de quoi?
du cholestérol
Les acides biliaires sont des molécules _______ et ________
amphiphiles et détergentes
+ la capacité de liaison aux acides biliaires est élevée, + la dose thérapeutique est ______
faible
V ou F? les résines engendrent une diminution du taux de LDL aussi importante que les statines
faux
Les 1ere générations des résines font augmenter quoi?
les TG
Quel est le rôle du récepteur FXR?
Il permet la rétro-inhibition de la production d’acide biliaire. Lorsqu’il y a trop d’acides biliaires, le FXR inhibe la transcription de l’enzyme CYP7A1 qui est essentielle à la production des acides biliaires
Expliquer pourquoi les résines de 1ere génération amènent une augmentation du taux de TG
- résine cause une diminution des acides biliaires
- en ayant moins d’acides biliaires, on augmente l’activité de l’apo CIII (son rôle est d’inhiber la LPL)
- on a donc bcq de LPL qui sont inhibées = diminution des LPL
- si pas de lipase = moins de TG qui sont dégradées, donc augmentation générale des TG
Est-ce qu’on devrait prendre les résines avant ou après le déjeuner et le souper?
avant
Nommer quelques EI et interactions médicamenteuses des résines
EI
-hypertriglycéridémie
-constipation
-diminution de l’absorption des vitamines liposolubles (A,D,E,K)
Interactions
-bcq de médicaments comme les statines, donc impo de le prendre 1h avant pu 4h après leur prise
Quel est le groupement essentiel aux fibrates?
groupement acide isobutyrique
La présence de chlore dans la structure des fibrates permet d’augmenter quoi?
la demi-vie
Quel est le type de dyslipidémie que traite les fibrates?
II, IV et V
POurquoi les fibrates ne traitent pas le type I?
Puisque c’est un problème avec les chylomicrons qui absorbeng trop de TG alimentaire. Les fibrates traitent le surplus de TG endogène
V ou F? Les fibrates permettent de diminuer le risque de développer des MCV et de mortalité
faux seulement le risque, il ne diminue pas le risque de mortalité
Nommer les 3 effets des fibrates
- diminution de 35% des TG
-diminution de 10% des LDL
-augmentation HDL de 11%
Quel est le mode d’action des fibrates?
- Les fibrates agissent sur le récepteur PPAR alpha qui permet d’augmenter l’expression de plusieurs récepteurs dont celuile APO-A1, APO-A2, augmentation de la production de LPL, augmentation SR-B1 (qui permet de capter les HDL au niveau du foie) et ABCA-1 qui permet d’augmenter le transport du cholestérol de l’intérieur vers l’extérieur
- On aussi + de pré-beta-HDL qui sont des sacs vides et qui se remplissent avec le cholestérol qui traine. comme on a augmenté expression du ABCA-1 on a plus de cholestérol qui peut sortir de nos cellules.
- on a donc une formation de + de HDL et avec augmentation de APO-A1 et A2 qui sont des apoprotéines constitutives des HDL et qui peuvent se lier au SRB-1
- on a augmenté expression du SRB-1 qui permet de capter plus de HDL au niveau du foie
permet aussi de sortir les macrophages des artères en diminuant le cholestérol circulant - on a aussi une diminution des TG puisqu’on a plus de lipase qui fait le travail
Quel est l’effet principal des fibrates?
diminution des TG
Quelle est l’excrétion des fibrates et sous quelle forme?
excrétion urinaire sous forme de glucuronides
Est-ce qu’on doit faire ajustement chez les patients IR pour les fibrates?
Oui, puisqu’il y a excrétion urinaire
Nommer 3 effets secondaires de fibrates
- sx GI (5%)
-altération du métabolisme des statines (si on les combine on peut augmenter le risque de rhabdomyolyse
-altération du métabolisme hépatique (augmentation des AST)
Nommer 2 principales interactions des fibrates
-statine
-résine (puisque diminue leur absorption)
Si j’ai un pt qui a une dyslipidémie de type II, est-ce que c’est une bonne idée de donner des fibrates?
non puisque dans le type II j’ai trop de LDL. Le problème n’est pas un excès de TG, donc donner une fibrate ne règle pas le problème
Quel est le seul intérêt de la combinaison statine + fibrate
permettrait de diminuer davantage les TG
Quelle est la meilleure molécule pour augmenter les HDL?
C’est la niacine
Est-ce que la niacine permet de diminuer le LDL et les TG?
oui
Est-ce que la niacine permet de diminuer la mortalité?
oui de 11% sur 15 ans
Quel est le mécanisme d’action de la niacine?
- inhibiteur de la lipolyse: en inhibant la lipolyse qui se fait ds les tissu adipeux pr libérer les AG, on séquestre les TG ds le tissu adipeux = diminution du nbr de TG circulant
- inhibition de la diacylglycérol acétyltransférase 2: enzyme qui permet la synthèse de TG = si on la bloque = on ne peut pas faire TG = diminution des VLDL, donc ultimement diminution des LDL
- Bloque l’internalisation des pré beta-HDL: le foie ne ramasse plus le surplus des pré beta HDL = + HDL en circulation
Pourquoi la niacine peut provoquer des bouffées de chaleur?
Puisqu’elle agit sur le récepteur GRP109A (récepteur pour inhiber la lipolyse) qui entraine aussi des bouffées de chaleur et de la démangeaison
Quelle est le mode d’excrétion de la niacine?
urinaire
Nommer 5 EI de la niacine
- rougeurs graves cutanées
-sensation de brûlure
-élévation de la température de la peau
-sx GI
-hépatotoxicité (transaminases élevées et hyperglycémie)
Nommer 3 classes de médicaments ayant des interactions avec la niacine?
-hypoglycémiants
-vasoactifs
-statine (augmentation du risque de myopathie et CK)
si on combine niacine et statine, quel effet peut-on obtenir?
une diminution améliorée des LDL et augmentation des HDL
Quelle est la conclusion finale sur la combinaison des statines et de la niacine?
ne permet pas de diminuer significativement le risque de MCV et augmente le risque d’effets secondaires importants
Quel est le mécanisme d’action de l’ezetimibe?
inhibe la protéine de transport du cholestérol au niveau intestinal (la NPC1L1)
est-ce que l’ezetimibe est vraiment efficace pour diminuer l’absorption de cholestérol?
oui (le diminue de 54%)
L’ezetimibe permet de diminuer principalement quoi?
chol total et LDL
Quel est le principe d’utilisation derrière l’ezetimibe?
Elle se veut comme une combinaison à l’effet des statines en jouant sur la 2e source de cholestérol afin de diminuer au maximum l’apport de cholestérol. Permet donc de diminuer davantage le LDL
V ou F? la combinaison statine - ezetimibe permet d’avoir un effet aditif sur les LDL, HDL et TG
faux seulement sur les LDL
Quelle est l’élimination des fibrates?
par les selles après avoir eu un recyclage entérohépatique important
V ou f? l’ezetimibe est métabolisé par les CYP450
faux par les UGT
Est-ce que la combinaison ezetimbe et statine peut augmenter le risque de rhabdomyolyse?
OUI
V OU F? le métabolite glucuronisé de l’ezetimibe est plus actif que la molécule mère pour l’inhibition de l’absorption du cholestérol
vrai
Quel est le mécanisme d’action des inhibiteurs PCSK9?
Le PCSK9 en tant normal empêche le recyclage du récepteur de LDL à la surface du foie = l’envoie se faire détruire. Par conséquent, en inhibant le PCSK9, le récepteur au LDL ne va pas se faire détruire, mais il reste à la surface du foie = + de LDL qui sont captés de la circulation sanguine
Quelle est la principale indication pour les inhibiteurs du PCSK9?
HF
V ou F? les inhibiteurs du PCSK9 sont des anticorps monoclonaux
vrai
Quel est le rôle des anticorps monoclonal dans le cas des inhibiteurs du PCSK9?
favoriser la destruction des PCSK9
Qu’est-ce que les ARN interférants?
ils empêchent la production du PCSK9 en éliminant son ARNm
