Chemie Flashcards
Definition
- physikalische und chemische Eigenschaften von Arzneistoffen
- Synthese
- Analyse
- Interaktion
Pharmazeutische Chemie
Alle Arzneistoffe sind Chemische Verbindungen
- Interaktion mit Targets gehorchen chem. phy. Gesetzen
- primär organische Moleküle (C, H, N, O, S, O, Halogene)
- Bioorganische Chemie
Most Selling Drugs 2016
Artritis 8Humira), Hepatitis (Harvoni)
Parent Cliff
-max. Schutz für 25 Jahre nach Anmeldung des Patents
-Entwicklungszeit ca. 15 Jahre
- Verwertungszeit: 10 Jahre
(Später Patentieren, dann muss man es geheim halten)
Krise in der Pharmaindustrie
- Zahlen von neuen Med. stagnieren
- Hohe Umsatzverluste durch parent Cliff
- 150.000 Jobs weltweit gekillt
- Schließung von Standorten
- Rationalisierung und Outsourcing
Einige Zahlen
- 30000-3000 Gene sind krankheitsrelevant - 1500-500 Gene untersucht
- 3500 Millionen USD
- 12-15 Jahre
- Anzahl der Zulassungen stagnierend
- Efficacy und Toxicity
Synthese im Entwicklungsprozess
- Kombinatorische Chemie
- flow Chemestrie (Pumpen durch Kapillare in Microgefäßen)
- Mikrowellenchemie
Synthese im Herstellungsprozess
-Qualität (Reinheit)
-Ökonomie (Stufen, Reagenzien,…)
GMP- Good Manufactoring Practise
Kombinatorische Chemie
- Robotertechnologie 100.000 Verbindungen in kürzester Zeit herstellbar
- bis zu 10^120 Möglichkeiten
- CombiChem Bibliotheken (Reaktionsbasiert, Scaffoldbasiert)
Analytik
- Qualitative A. : Was ist enthalten, Identität
- Quantitative A. : Wie viel, Reinheit, dem Arzneibuch entsprechend?
Arzneibuchmonographie
- Prüfung auf Identität: Nasschemie, Infrarotspektroskopie
- Prüfung auf Reinheit: Grenzwerte
- Gehaltsbestimmung: Mindestgehalt
Nachweißmethoden
Nachweis einer bestimmten Substanz (Hauptprodukt, Verunreinigung)
Strukturaufklärung small molecules
- Infrarotspektroskopie IR
- Massenspektrokopie MS
- Kernresonanzspektroskopie NMR (el. Umgebung)
- Röntgenstrukturanalyse X-Ray
Proteine- Strukturaufklärung
- X-Ray
- NMR-Spektroskopie
- Elektronenmikroskopie
Trennmethoden
- Filtrieren, Zentrifugieren, Ausschütteln
- Chromatographie (Dünnschicht- DC, Gas- GC, High Performanze Liquid Ch. HPLC)
- Elektrophorese
- Kombinationen: GC-MS (Gaschromatographie+Massenspektroskopie)
Biophysikalische Methoden
-Messen der Arzneistoff-Makromolekül Interaktion durch: NMR, Mikrokaloriemetrie (Wärmemenge), Surface Plasmon Resonance SPR (Messen der Kinetik)
BioPhysikalische Chemie
- Enthalpie DH
- Enthropie DS
- Freie Enthalpie Gibbs-Entergie DG=DH-DS –> exergon und endergon
Chemisches Gleichgewicht
bei konstanter Temperatur und Druck bis freie Enthalpie ein Minimum erreicht hat
Ligand-Rezeptor Wechselwirkung
- hauptsächlich nicht-kovalente Wechselwirkungen
- Affinität zwischen Wirkstoff und Rezeptor
- Übereinstimmung der molekularen Oberfläche: sterische und elektrostatische Wechselwirkung und Wasserstoffbrücken
Wirkstoffentdeckung
-ein Molekül gefunden das gewünschte biologische Wirkung hat (HIT)
-synthetisch so modifiziert dass die erwünschten Effekte verstärkt und unerwünschte Wirkungen eliminiert werden
= Wirktstoff
Stadien der AM-Entwicklung
- Entdeckungsphase: optimiert und in Zellkulturen getestet
- präklinische P. an Tieren getestet, Verbesserte Bioverfügbarkeit, Verringerung der Toxitzität, unterschiedliche Tiere
- klinische Ph. Versuch am Mensch: offen, blind o, doppelblind ; keine Behandlung-Placebo-Alternativpräparat
HIT
Treffer aus einem Screening
LEAD
Freigabe zur Entwicklung, Patentsituation, Optimierung, Toxikologie, Präklinik
WIRKSTOFF
Galenik, klinische Studien, Marktstudien
ARZNEISTOFF
Zulassung, Vermarktung
Wirkstoffentdeckung
- Zufall
- Vorbilder aus der Natur
- Metabolite
- Nebenwirkungen in klinischen Studien
- HIT aus HTS einer Library
- in silico Screen (Computer)
Zufall:
Penicillin
Vorbilder aus der Natur
Morphin, Caffeine, quinine, ephedrine, colchicine
Metabolite
Sulfanilamid: aktiver Metabolit von Sulfachrysoidin, könnte man auch als Prodrug bezeichnen
Nebenwirkungen
Sulfanilamid: wirkt auch Diuretisch = Diuretika: Furosemid, Acetazolamid
-wirkt auch blutzuckersenkend: Antidiabetika: Carbutamid, Tolbutamid, Glibenclamid
Hochdurchsatz-Screening
-HTS
-maximale Diversität
-automatisierte Bestimmung der Aktivität
-ergibt nur HITS keine Leitsubstanzen
- im Anschluss Hit followup durch Synthese von focused Libraries
-bis zu 100.000 Substanzen pro Tag
-500.000 - 1.500.000 Substanzen
zB MTT-Test auf Zelltoxizität
Virtuelles Screening
- Screening von Datenbanken am Computer
- validierte Modelle erfolgreich
- Ligand based : Pharmakomodelle, Klassifikationen
- target based
Pharmakophor
- definierte räumliche Anordnung funktioneller Gruppen
- Grundlage der biologischen Wirkung
- Interaktionsmuster maßgeblich, nocht Atome
Morphin Allgemein
- 1804 erstmals aus Opium isoliert: Friedrich Sertürner
- 1848 korrekte Summenformel: August Laurent
- 1926 vollständige Strukturaufklärung: Roninson und Schöpf
- 1950 erste Totalsynthese: Marshall D. Gates
- 1966 chiral ökonomische Synthese: Mulzer
- ab 1828 frabrikmäßige Herstellung
Morphin: Pharmakophor
- Phenolische OH-Gruppe
- aromatischer Ring
- protonierbares N-Atom
- Quartäres Kohlenstoffatom
Morphin Derivate
- Diacetylmorphin: Heroin
- unter Bayer als Antitussivum
Natürliche Morphinderivate
- Codein: antitussiv und schwach Analgetisch
- Thebain: weder noch
synthetische Morphinderivate
- Hydromorphon: analgetisch an 2 Stellen
- Oxycodon: analgetisch wirksam an 4 Stellen
Morphin Antagonisten
- Naloxon
- Naltrexon
Vollsynthetische Opioide und deren Derivate
-5,9-Dimethyl-benzomorphan : Pentazocin
-4-Phenyl-piperidin: Pethidin
…
Tapentadol
-50 fach schwächere Wirkung als Morpin
Dosierung: 50, 75, 100 mg
seit 2009 FDA zugelassen, 2010 EU
Leitsubstanzoptimierung
Hansch-Analyse
- Bioverfügbarkeit und Wirkdauer
- Ester als Prodrug
- ADMET (Adsorption, Distribution, Metabolism, Elimination, Toxicity)
Wirkstoffenforschung ??
Disease - Pathway - Target - Ligand
letzetn 3 chemical Strukture
