Chapitre 34 - La chimiothérapie des antibiotiques

Question 1

Agent chimiothérapeutique

Answer 1

-Utilisé pour le traitement de maladies : détruit ou inhibe la croissance de micro-organismes sans danger pour la personne.

Question 2

Tableau 34.1

Answer 2

MEMORISER

Question 3

Développement de la chimiothérapie

Answer 3

• Paul Ehrlich (1904): Rouge trypan contre le trypanosome
• Plus tard: dérivés arsénicaux contre la syphilis
• Domagk: 1939 Prix Nobel pour la découverte des sulfamides
• Fleming (1928) Pénicilline
• Avec Florey & Chain: Prix Nobel en 1945 pour la découverte et la production de la pénicilline
• Walksman: streptomycine (tuberculose) Prix Nobel 1952
• Puis découverte de microorganismes producteurs de chloramphénicole, néomycine, terramycine et tétracyclines en 1953

Question 4

Caractéristiques générales des agents antimicrobiens

Answer 4

-Doit avoir une toxicité sélective
-Dose thérapeutique: concentration requise pour traiter une infection
-Dose toxique: concentration à partir de laquelle l’agent devient toxique.
-Indice thérapeutique: Dose toxique/Dose thérapeutique. (Si la cible est absente de cellules eucaryotes, c’est bien. Donc I.T élevée et Toxicité sélective plus grande.
Exemple: Pénicilline sur le peptidoglycane
-Cible de l’agent antimicrobien: spécifique à une bactérie et non à une cellule eucaryote)
-I.T peut être élevé ou faible (IT= indice thérapeutique)
-Une substance à faible index thérapeutique: inhibe les mêmes processus chez l’hôte ou affecte d’autres mécanismes avec effets secondaires.

Question 5

Les antibiotiques peuvent être…

Answer 5

• Soit naturels: bactéries et champignons
• Soit synthétiques: sulfamides (chlorophénicol, isoniazide-contre tuberculose, dapsone)
• Soit semi synthétiques: augmentent le spectre d’activité anti microbienne

Question 6

Action

Answer 6

• Spectre étroit

- Large spectre

Question 7

Cibles

Answer 7

• Tuent: bactéricides, fongicides,viricides,etc (-cide)
• Inhibent temporairement le développement: bactériostatiques. (-statique). Ceci est réversible si on enlève l`agent bactériostatique.
• Peuvent être bactériostatique pour une espèce et bactéricide pour une autre ou pour une espèce en fonction de la dose.

Question 8

Doses

Answer 8

• Concentration minimale inhibitrice(CMI): concentration la plus faible d’un agent pour empêcher le développement de germes
• Concentration minimale létale (CML): concentration la plus faible d’un agent pour tuer un germe
• Utilisation d`un combinaison des traitements.

Question 9

Détermination du niveau de l’activité antimicrobienne

Answer 9

-La méthode de dilution: bouillon, gélose (Permet de déterminer la CMI ou CML)
-Les méthodes de diffusion:
(Mesure de zone d’inhibition)
-Test Kirby-Bauer
-Le E-Test

Question 10

Méthode de Kirby-Bauer

Answer 10

• Zone d`inhibition (diamètre) plus petit que 12 mm = Résistant
• Zone d`inhibition entre 12mm et 17mm = résistance intermédiaire
• Zone d`inhibition plus grand que 17mm = Sensibilité

Question 11

Le E-Test

Answer 11

• On met une faible concentration de l`agent antimicrobien au centre des languettes.
• Contact avec lAgar provoque le relâchement instantanée de lagent antimicrobien, forme un gradient continue et stable en dessous et autour de la languette.

Question 12

Comment agissent les agents antimicrobiens?

Answer 12

• Inhibition de la synthèse de la paroi (pénicillines, céphalosporines, bacitracine, vancomycine)
• Inhibition de la synthèse de protéines (chloramphénicol, érythromycine, tétracyclines, streptomycine)
• Altération de la membrane plasmique (polymixine B)
• Inhibition de la réplication de la transcription de l`ADN (quinolones, rifampine)
• Inhibition de la synthèse de métabolistes essentiels (sulfamides, triméthoprim)

Question 13

Inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire

Answer 13

Pénicillines, céphalosporines, Vancomycines, Bacitracines

Question 14

Pénicillines (noyau beta-lactame)

Answer 14

• Homologues de structure D-ala-D-ala de la chaine de peptidoglycane donc inhibe l’enzyme de transpeptidation qui forme les ponts de peptidoglycane. Paroi incomplète
• Se fixent aussi sur des protéines périplasmiques (PLP ; protéines liant la pénicilline)
• Activer des autolysines
• Stimuler des holines qui créent des trous et des fuites membranaires
• Résistance:  lactamase ou pénicillinase

Question 15

Céphalosporines

Answer 15

• Produit par les champignons
• Présence de beta-lactame
• Plusieurs générations de produits
• Large spectre
• Utilisé pour ceux qui ont une allergie à la pénicilline

Question 16

La Vancomycine et la téicoplanine

Answer 16

• Glycopeptide.
• Cible D-ala-D-ala du pont tétrapeptide
• Bactéricide pour S. aureus (Clostridium, Bacillus, Streptococcus, Enterococcus Résistants)
• La téicoplanine a moins d’effets secondaires
• Beaucoup de résistance chez le Vancomycine

Question 17

Aminoglycosides

Answer 17

• Aminoglycosides se fixent sur les sous-unités 30s du ribosome
• Interfèrent avec la synthèse protéique
• Appariement, erreur de traduction –> protéines erronées –> espace périplasmique –> cause le stress oxydatif par formation de radicaux hydroxyle OH –> mort de la bactérie (figure 34.8)

Question 18

Tétracyclines

Answer 18

• Produit naturellement par Streptomyces. D’autres sont semi-synthétiques.
• Se fixent sur la sous-unité 30s du ribosome et inhibent la fixation de l’aminoacyl-ARNt sur le site A
• Bactriostatiques
• Large spectre : Gr+, Gr-, Chlamydia, Rickettsies, mycoplasmes (pas de paroi, souvent des infections) (parmi les bactéries les plus petites)
• Encore utilisé pour traitement de l’acnée (proponiumbactérum acne, utilisent le sébum chez les glandes sébacés pour faire des produits volatiles)

Chaude pisse (maladie transmis sexuelle) –> Blenorhagie –> Nesseria gonorrhée

Question 19

Macrolides

Answer 19

• Se fixe sur la partie ARNr 23S de la sous-unité 50s et inhibe l’élongation de la chaine peptidique.
• Large spectre : Gr+, mycoplasmes, quelques Gr-
• Bactériostatique
• Patients allergiques à la pénicilline
• Traitement du coqueluche (tousser et vomir, beaucoup dans les payées du tier monde), diphtérie (DPT –> diphteria petrussis tetanus –> Bordetella ou Whooping cough, traité avec Baobab/pain de singe), certaines diarrhées , pneumonie à Legionella ou Mycoplasma

-exemple : erythromycine

Question 20

Effet troupau

Answer 20

-Celles qui sont vaccinées protègent celles qui ne sont pas vacinnées

Question 21

Chloramphénicol

Answer 21

• Présence du chlore
• Antibiotique qui se fixe sur le ARNr 23s (comme l’érythromycine)
• Inhibe la peptidyl transferase
• Large spectre, mais toxique pour la moelle osseuse (provoque l’anémine aplasique et une réduction du nombre de globules blancs)
• Moelle rouge fabrique les globules rouges et blancs (hématoporeliques)

-Utilisé quand la vie d’une patient est menacé par les autres antibiotiques

Question 22

Les antimétabolites

Answer 22

• Bloquent le fonctionnement des voies métaboliques en inhibant des enzymes clés qui utilisent des métabolites.
• Analogues de structure.
• Bactériostatiques à large spectre.
• Les sulfamides: Analogues aux PABA (se fixe sur les enzymes impliqués dans la synthèse d’acide folique: bases puriques et pyrimidiques)
• Le trimétroprim (pour traiter diarrhées de voyageurs) se fixe sur DHFR, un enzyme pour la synthèse d’AC. (inhibiteur compétitif à l’Ac. Dihydrofolique)
• Les quinolones

Question 23

Bases puriques

Answer 23

GA

Question 24

Bases pyrimidiques

Answer 24

CUT

Question 25

Trimétroprim

Answer 25

• Empêche ou ralentit la conversion du DHF en Tetrahydrofolique
• Se fixe à DHFR, inhibiteur compétitif à l`Ac. Dihydrofolique

Question 26

L`ordre de Sulfonamides et Triméthoprim

Answer 26

• Sulfonamides inhibent le dihydropteroate synthétase (un étape pour former l`acide dihydrofolique)
• Triméthoprim en competition avec l`acide dihydrofolique
• Inhibition de la production des nucléotides, acides aminés, protéines et ADN

Question 27

Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques

Answer 27

• ADN polymérase et ADN hélicase: duplication
• ARN polymérase: transcription
• Perturbent la réplication de l’ADN, la séparation du chromosome bactérien
• Les quinolones: large spectre, inhibent l’ADN gyrase (demêle les brins d’ADN)
• Réplication , réparation, séparation des chromosomes
• Acide Nalidoixique, ciprofloxaine, norfloxacin
• Bactéricides

Question 28

Altération de la membrane plasmique

Answer 28

Polymixine B affecte la structure et la perméabilité de la membrane spectre étroit : mycobactérium leprae

Question 29

Agents antifongiques

Answer 29

-Mycoses (superficielles, sous-cutanées, ou systémiques)
Ce sont des eucaryotes donc ont une toxicité avec un faible I.T.
-Actions
–>Extraction de stérols membranaires
–>Inhibition de la synthèse de stérols
–>Chitine (inhibition de la chitine synthétase)
Ex : Nystatine, Griseofulvine, myconazole
-Amphotéricine B : mycoses systémiques
-Mycoses : germes opportunistes, attaquent une système immunitaire défaillant. Il peut y avoir un sur-infection.
-Exemples de mycoses : Pieds d’athlète, Candidoses (Candida albicans se trouve dans la bouche, vaginale)

Question 30

Agents antiviraux

Answer 30

-Attaquer les cibles virales et non celle de l’hôte durant le cycle cellulaire
-Amantadine (médicamment) : contre la pénétration ou la décapsidation contre la grippe
-AZT (azidothymidine) : contre la transcriptase inverse du VIH (utilisé pour ARN  ADN)
-Trithérapie (AZT, 3TC et Ritonavir) pour réduire les risques de résistance
Tamiflu : inhibiteur de neuraminidase (grippe H1N1)

Question 31

Anti protozoaires

Answer 31

-Mécanisme d’action peu connu

Chloroquine (quinines) : malaria

• Perturbe la reproduction
• Élimine les formes asexuées
• Accumulation d’hème toxique
• Augmente le pH interne du parasite
• Ceci a été tellement mal utilisé que maintenant il y a une résistance
• Artémisine : malaria (Prix Nobel 2015)
• Des dérivés modifiés combinés avec d’autres sont utilisés avec succès la où il y a résistance
• Forme des intermédiaires réactifs de l’oxygène dans les globules rouges infectés (perturbation du catabolisme de Hb et chaine de transport des électrons)

-Métronidazole : combat les amibes (Entamoeba histoliytica –> dysenterie amibienne, diarrhée), modifie la structure hélicoïdale de l’ADN qui se fragmente

Question 32

Facteurs affectant l’efficacité des agents antimicrobiens

Answer 32

Atteindre le siège de l’infection

• voie orale (acidité)
• voie parentérale (musculaire, veineuse, etc.)

Bactérie doit être sensible: biofilm, abcès

• Phase de croissance
• Utilisation de cocktails (effet synergique) de médicaments pour limiter les résistances
• Concentration de l’agent doit être plus grand que le CMI (concentration minimale inhibitrice) à celle de la bactérie (voie d’administration, quantité, vitesse absorption ou d’élimination)
• Agir longtemps à une concentration suffisante (considerer l’action des reins)
• Résistance des germes : gènes de résistance

Question 33

Antibiorésistance

Answer 33

• Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM ou MRSA)
• S. aureus résistant à la vancomycine (SARV ou VRSA). Vancomycine a été considéré comme «la dernière chance». Maintenant, il existe une résistance.