Chapitre 34 - La chimiothérapie des antibiotiques Flashcards
Agent chimiothérapeutique
-Utilisé pour le traitement de maladies : détruit ou inhibe la croissance de micro-organismes sans danger pour la personne.
Tableau 34.1
MEMORISER
Développement de la chimiothérapie
- Paul Ehrlich (1904): Rouge trypan contre le trypanosome
- Plus tard: dérivés arsénicaux contre la syphilis
- Domagk: 1939 Prix Nobel pour la découverte des sulfamides
- Fleming (1928) Pénicilline
- Avec Florey & Chain: Prix Nobel en 1945 pour la découverte et la production de la pénicilline
- Walksman: streptomycine (tuberculose) Prix Nobel 1952
- Puis découverte de microorganismes producteurs de chloramphénicole, néomycine, terramycine et tétracyclines en 1953
Caractéristiques générales des agents antimicrobiens
-Doit avoir une toxicité sélective
-Dose thérapeutique: concentration requise pour traiter une infection
-Dose toxique: concentration à partir de laquelle l’agent devient toxique.
-Indice thérapeutique: Dose toxique/Dose thérapeutique. (Si la cible est absente de cellules eucaryotes, c’est bien. Donc I.T élevée et Toxicité sélective plus grande.
Exemple: Pénicilline sur le peptidoglycane
-Cible de l’agent antimicrobien: spécifique à une bactérie et non à une cellule eucaryote)
-I.T peut être élevé ou faible (IT= indice thérapeutique)
-Une substance à faible index thérapeutique: inhibe les mêmes processus chez l’hôte ou affecte d’autres mécanismes avec effets secondaires.
Les antibiotiques peuvent être…
- Soit naturels: bactéries et champignons
- Soit synthétiques: sulfamides (chlorophénicol, isoniazide-contre tuberculose, dapsone)
- Soit semi synthétiques: augmentent le spectre d’activité anti microbienne
Action
- Spectre étroit
- Large spectre
Cibles
- Tuent: bactéricides, fongicides,viricides,etc (-cide)
- Inhibent temporairement le développement: bactériostatiques. (-statique). Ceci est réversible si on enlève l`agent bactériostatique.
- Peuvent être bactériostatique pour une espèce et bactéricide pour une autre ou pour une espèce en fonction de la dose.
Doses
- Concentration minimale inhibitrice(CMI): concentration la plus faible d’un agent pour empêcher le développement de germes
- Concentration minimale létale (CML): concentration la plus faible d’un agent pour tuer un germe
- Utilisation d`un combinaison des traitements.
Détermination du niveau de l’activité antimicrobienne
-La méthode de dilution: bouillon, gélose (Permet de déterminer la CMI ou CML)
-Les méthodes de diffusion:
(Mesure de zone d’inhibition)
-Test Kirby-Bauer
-Le E-Test
Méthode de Kirby-Bauer
- Zone d`inhibition (diamètre) plus petit que 12 mm = Résistant
- Zone d`inhibition entre 12mm et 17mm = résistance intermédiaire
- Zone d`inhibition plus grand que 17mm = Sensibilité
Le E-Test
- On met une faible concentration de l`agent antimicrobien au centre des languettes.
- Contact avec l
Agar provoque le relâchement instantanée de lagent antimicrobien, forme un gradient continue et stable en dessous et autour de la languette.
Comment agissent les agents antimicrobiens?
- Inhibition de la synthèse de la paroi (pénicillines, céphalosporines, bacitracine, vancomycine)
- Inhibition de la synthèse de protéines (chloramphénicol, érythromycine, tétracyclines, streptomycine)
- Altération de la membrane plasmique (polymixine B)
- Inhibition de la réplication de la transcription de l`ADN (quinolones, rifampine)
- Inhibition de la synthèse de métabolistes essentiels (sulfamides, triméthoprim)
Inhibiteurs de la synthèse de la paroi cellulaire
Pénicillines, céphalosporines, Vancomycines, Bacitracines
Pénicillines (noyau beta-lactame)
- Homologues de structure D-ala-D-ala de la chaine de peptidoglycane donc inhibe l’enzyme de transpeptidation qui forme les ponts de peptidoglycane. Paroi incomplète
- Se fixent aussi sur des protéines périplasmiques (PLP ; protéines liant la pénicilline)
- Activer des autolysines
- Stimuler des holines qui créent des trous et des fuites membranaires
- Résistance: lactamase ou pénicillinase
Céphalosporines
- Produit par les champignons
- Présence de beta-lactame
- Plusieurs générations de produits
- Large spectre
- Utilisé pour ceux qui ont une allergie à la pénicilline
La Vancomycine et la téicoplanine
- Glycopeptide.
- Cible D-ala-D-ala du pont tétrapeptide
- Bactéricide pour S. aureus (Clostridium, Bacillus, Streptococcus, Enterococcus Résistants)
- La téicoplanine a moins d’effets secondaires
- Beaucoup de résistance chez le Vancomycine
Aminoglycosides
- Aminoglycosides se fixent sur les sous-unités 30s du ribosome
- Interfèrent avec la synthèse protéique
- Appariement, erreur de traduction –> protéines erronées –> espace périplasmique –> cause le stress oxydatif par formation de radicaux hydroxyle OH –> mort de la bactérie (figure 34.8)
Tétracyclines
- Produit naturellement par Streptomyces. D’autres sont semi-synthétiques.
- Se fixent sur la sous-unité 30s du ribosome et inhibent la fixation de l’aminoacyl-ARNt sur le site A
- Bactriostatiques
- Large spectre : Gr+, Gr-, Chlamydia, Rickettsies, mycoplasmes (pas de paroi, souvent des infections) (parmi les bactéries les plus petites)
- Encore utilisé pour traitement de l’acnée (proponiumbactérum acne, utilisent le sébum chez les glandes sébacés pour faire des produits volatiles)
Chaude pisse (maladie transmis sexuelle) –> Blenorhagie –> Nesseria gonorrhée
Macrolides
- Se fixe sur la partie ARNr 23S de la sous-unité 50s et inhibe l’élongation de la chaine peptidique.
- Large spectre : Gr+, mycoplasmes, quelques Gr-
- Bactériostatique
- Patients allergiques à la pénicilline
- Traitement du coqueluche (tousser et vomir, beaucoup dans les payées du tier monde), diphtérie (DPT –> diphteria petrussis tetanus –> Bordetella ou Whooping cough, traité avec Baobab/pain de singe), certaines diarrhées , pneumonie à Legionella ou Mycoplasma
-exemple : erythromycine
Effet troupau
-Celles qui sont vaccinées protègent celles qui ne sont pas vacinnées
Chloramphénicol
- Présence du chlore
- Antibiotique qui se fixe sur le ARNr 23s (comme l’érythromycine)
- Inhibe la peptidyl transferase
- Large spectre, mais toxique pour la moelle osseuse (provoque l’anémine aplasique et une réduction du nombre de globules blancs)
- Moelle rouge fabrique les globules rouges et blancs (hématoporeliques)
-Utilisé quand la vie d’une patient est menacé par les autres antibiotiques
Les antimétabolites
- Bloquent le fonctionnement des voies métaboliques en inhibant des enzymes clés qui utilisent des métabolites.
- Analogues de structure.
- Bactériostatiques à large spectre.
- Les sulfamides: Analogues aux PABA (se fixe sur les enzymes impliqués dans la synthèse d’acide folique: bases puriques et pyrimidiques)
- Le trimétroprim (pour traiter diarrhées de voyageurs) se fixe sur DHFR, un enzyme pour la synthèse d’AC. (inhibiteur compétitif à l’Ac. Dihydrofolique)
- Les quinolones
Bases puriques
GA
Bases pyrimidiques
CUT
Trimétroprim
- Empêche ou ralentit la conversion du DHF en Tetrahydrofolique
- Se fixe à DHFR, inhibiteur compétitif à l`Ac. Dihydrofolique
L`ordre de Sulfonamides et Triméthoprim
- Sulfonamides inhibent le dihydropteroate synthétase (un étape pour former l`acide dihydrofolique)
- Triméthoprim en competition avec l`acide dihydrofolique
- Inhibition de la production des nucléotides, acides aminés, protéines et ADN
Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques
- ADN polymérase et ADN hélicase: duplication
- ARN polymérase: transcription
- Perturbent la réplication de l’ADN, la séparation du chromosome bactérien
- Les quinolones: large spectre, inhibent l’ADN gyrase (demêle les brins d’ADN)
- Réplication , réparation, séparation des chromosomes
- Acide Nalidoixique, ciprofloxaine, norfloxacin
- Bactéricides
Altération de la membrane plasmique
Polymixine B affecte la structure et la perméabilité de la membrane spectre étroit : mycobactérium leprae
Agents antifongiques
-Mycoses (superficielles, sous-cutanées, ou systémiques)
Ce sont des eucaryotes donc ont une toxicité avec un faible I.T.
-Actions
–>Extraction de stérols membranaires
–>Inhibition de la synthèse de stérols
–>Chitine (inhibition de la chitine synthétase)
Ex : Nystatine, Griseofulvine, myconazole
-Amphotéricine B : mycoses systémiques
-Mycoses : germes opportunistes, attaquent une système immunitaire défaillant. Il peut y avoir un sur-infection.
-Exemples de mycoses : Pieds d’athlète, Candidoses (Candida albicans se trouve dans la bouche, vaginale)
Agents antiviraux
-Attaquer les cibles virales et non celle de l’hôte durant le cycle cellulaire
-Amantadine (médicamment) : contre la pénétration ou la décapsidation contre la grippe
-AZT (azidothymidine) : contre la transcriptase inverse du VIH (utilisé pour ARN ADN)
-Trithérapie (AZT, 3TC et Ritonavir) pour réduire les risques de résistance
Tamiflu : inhibiteur de neuraminidase (grippe H1N1)
Anti protozoaires
-Mécanisme d’action peu connu
Chloroquine (quinines) : malaria
- Perturbe la reproduction
- Élimine les formes asexuées
- Accumulation d’hème toxique
- Augmente le pH interne du parasite
- Ceci a été tellement mal utilisé que maintenant il y a une résistance
- Artémisine : malaria (Prix Nobel 2015)
- Des dérivés modifiés combinés avec d’autres sont utilisés avec succès la où il y a résistance
- Forme des intermédiaires réactifs de l’oxygène dans les globules rouges infectés (perturbation du catabolisme de Hb et chaine de transport des électrons)
-Métronidazole : combat les amibes (Entamoeba histoliytica –> dysenterie amibienne, diarrhée), modifie la structure hélicoïdale de l’ADN qui se fragmente
Facteurs affectant l’efficacité des agents antimicrobiens
Atteindre le siège de l’infection
- voie orale (acidité)
- voie parentérale (musculaire, veineuse, etc.)
Bactérie doit être sensible: biofilm, abcès
- Phase de croissance
- Utilisation de cocktails (effet synergique) de médicaments pour limiter les résistances
- Concentration de l’agent doit être plus grand que le CMI (concentration minimale inhibitrice) à celle de la bactérie (voie d’administration, quantité, vitesse absorption ou d’élimination)
- Agir longtemps à une concentration suffisante (considerer l’action des reins)
- Résistance des germes : gènes de résistance
Antibiorésistance
- Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM ou MRSA)
- S. aureus résistant à la vancomycine (SARV ou VRSA). Vancomycine a été considéré comme «la dernière chance». Maintenant, il existe une résistance.
