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PHA1170 > Chapitre 3 > Flashcards

Chapitre 3 Flashcards

1
Q

Quelles sont les utilités des produits naturels?

A

Peuvent servir d’ingrédient actif

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Q

Qu’est-ce qu’un métabolite secondaire?

A

Molécule qui n’est pas essentielle à la croissance, au développement ou à la reproduction de l’organisme qui la produit. Habituellement en très petite quantité
Fonction de défense et communication
Premières molécules utilisées comme remèdes

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3
Q

Nommez les sortes de métabolites primaires?

A

Phéromone, Allomone, Hormone

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4
Q

Qu’est-ce qu’un allomone?

A

Molécule relâchée par un organisme qui a un aspect négatif ou positif sur un autre organisme

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5
Q

Nommer les principaux métabolites secondaires étudiés

A

Alcaloïdes, terpénoïdes et stéroïdes, acides gras et polycétides, polypeptides non-ribosomaux

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6
Q

Qu’est-ce qui caractérise les alcaloïdes?

A

Composés contenant un groupement amine basique
Dérivés biosynthétiques des acides aminés
Structures très variées

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7
Q

Qu’est-ce qui caractérise les terpénoïdes stéroïdes?

A

Nombre de carbone du squelette est un multiple de 5
Composé de dérivés de l’isopentényl diphosphate (IPP)

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8
Q

Qu’est-ce qui caractérise les acides gras et polycétides?

A

Biosynthétisés à partir de simples acyls (ex.: AcétylCoA)
Plusieurs sont isolés après fermentation de bactéries du sol, d’autres extraits des champignons/moisissures
Souvent plus d’oxygènes que terpénoïdes
Macrolactone (fonction ester dans un cycle de plus de 6 carbones)

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9
Q

Expliquer la biosynthèse des polycétides

A

À partir d’enzymes modulaires polycétide synthase (PKS)
Chaque module contient une sous-unité cétoacyl synthase (KS) qui catalyse l’étape clé: Jonction de Acétyl-CoA par une réaction de condensation de Claisen

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10
Q

Qu’est-ce qui caractérise les polypeptides non-ribosomaux?

A

Biosynthétisés à partir d’aminoacides par des enzymes sans intervention directe d’ARN
Les azotes forment des liaisons peptidiques

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11
Q

Sur quoi est basé l’approche rationnelle?

A

Sur la connaissance structurale du ligand ou de la cible ou encore d’un homologue de la cible

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12
Q

Quels sont les pré-requis, l’objectif-puissance/efficacité et les outils de l’approche rationnelle basée sur le ligand?

A

Pré-requis: Plusieurs chémotypes dont on connaît le pharmacophore
Objectif-Puissance/efficacité: Conception de nouveaux chémotypes où les éléments du pharmacophore sont présents
Outils: Modélisation moléculaire

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13
Q

Quels sont les pré-requis, l’objectif-puissance/efficacité et les outils de l’approche rationnelle basée sur la cible?

A

Pré-requis: Cible (ou homologue) dont on connait la structure 3D et le site actif (Structure cristallographique ou RMN)
Objectif-Puissance/efficacité: Conception de nouveaux chémotypes ou amélioration de chémotypes existants (Ligands/substrats naturels ou ligands obtenus par criblage)
Outils: Modélisation moléculaire (technique de docking), cristallographie (Rayons X), RMN

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14
Q

Qu’est-ce que le criblage à haute capacité?

A

Permet d’identifier des composés actifs, le criblage d’un million ou plus de composés par essai biochimique

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15
Q

Quelle est la progression des composés actifs dans l’approche aléatoire?

A

1 000 000 composés criblés à une concentration — Actifs confirmés: Dose-réponse, sélectivité — Filtre chemoinformatique (propriétés drugs like et profil historique d’activité — Liste d’actifs confirmés

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16
Q

Quels sont les critères pour qu’un chémotype soit tête de série?

A

Activité biologique validée sur la cible isolée
Puissance (Ki ou IC50 nanomolaire)
Absence d’activité biologique non-désirée (sélectivité)
Activité en milieu cellulaire
Présence de relation structure-activité dans famille structurale et pharmacophore bien défini
Propriétés physicochimiques favorables au développement de drogues
Propriétés PK favorables au développement de drogues
Bonne faisabilité synthétique
Brevetabilité

17
Q

Qu’est-ce que la relation structure-activité (RSA)?

A

Relation entre la structure chimique 3D d’une molécule et son activité biologique

18
Q

Comment déterminer la présence/absence de RSA et les groupes essentiels à l’activité biologiques (pharmacophore)?

A

En comparant l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype

19
Q

Qu’est-ce que signifie la présence de RSA?

A

Modifications tructurales à l’intérieur d’un chémotype produit des différences d’activité de l’ordre de 100 fois (2log). On cherche des analogues puissants (nM)

20
Q

Qu’est-ce que signifie l’absence de RSA?

A

Tous les analogues sont faibles (uM) et ont plus ou moins la même molécule, ou une seule molécule d’un chémotype est active dans un essai

21
Q

Qu’est-ce que les pharmacophores?

A

Ensemble de caractéristiques stériques et électroniques d’une molécule essentielles aux interactions intermoléculaires avec une cible biologique et à la réponse biologique

22
Q

Comment sont découverts les pharmacophores?

A

Par la RSA: En comparant les structures et activités biologique de plusieurs analogues d’une même chémotype ou de composés de chémotypes différents qui ont le même mécanisme d’action
Par RMN: Analyse des interactions ligand-cible
Diffraction des rayons X: Analyse de co-structure cristalline d’un ligand avec sa cible

23
Q

Qu’est-ce qu’un bioisostère?

A

Substituants ou groupes ayant des similitudes stériques et physico-chimiques leur conférant des propriétés biologiques similaires

24
Q

Qu’est-ce que des isostères classiques?

A

Atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la couche périphérique d’électron peut être considérée comme identique (même nombre d’électrons de valence, même taille approximative)

25
Q

Qu’est-ce que des bioisostères non-classiques?

A

Leur nombre d’atomes, leur nombre d’électrons de valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une certaine similarité dans leur activité biologique

26
Q

Qu’est-ce que la bioisostérie?

A

Approche à la modification structurale d’une tête de série, amélioration des propriétés biopharmaceutiques d’une molécule SANS nuire à son efficacité biologique intrinsèque

27
Q

Pourquoi effectuer la modification bioisostérique d’une tête de série?

A

Obtenir un meilleur profil:
- d’activité (in vitro vs intra-cellulaire)
- de sélectivité
- d’E2
- toxicologique
- PK (solubilité-hydrophobicité)
- de stabilité (tablette ou métabolique)

Pour obtenir une synthèse plus simple
Pour se démarquer du brevet d’une autre organisation

28
Q

Donner des exemples de propriétés physicochimiques?

A

Solubilité aqueuse, lipophilicité, charges, taille, liaison aux protéines,

29
Q

Qu’est-ce que la règle de Lipinski?

A

La majorité des drogues biodisponibles ont
- clogP plus petit que 5
- nombre d’atomes donneurs de ponts H plus petits que 5
- nombre d’atomes accepteurs de ponts H plus petit que 10
- Masse molaire plus petite que 500

30
Q

Qu’est-ce que les propriétés biopharmaceutiques (PK)?

A

Comportement d’une drogue dans le corps (absorption, distribution, métabolisme et interactions médicamenteuses, et élimination)

31
Q

Quelle est la sélectivité in vitro envers la cible biologique recherchée?

A

Activité à très basse concentration contre la cible (IC50 (cible))
Absence d’activité dans le contre-essai (IC50 (contre-essai))
Sélectivité la plus grande possible ( IC50 (sélectivité) = IC50(contre-essai)/IC50(cible))

32
Q

Quelles sont les données qui déterminent que la toxicité cellulaire ex-vivo est acceptable?

A

Activité à très basse concentration contre la cible (EC50 ou CLC50)
Absence d’activité dans le contre-essai cellulaire (TC50)
Sélectivité la plus grande possible (EC50(sélectivité) = TC50 (contre-essai)/EC50(cible))

33
Q

Qu’est-ce que les essais in vitro de perméabilité PAMPA? Caco 2?

A

PAMPA: Méthode de détermination de la perméabilité passive d’une substance d’un compartiment donneur à un compartiment accepteur à travers une membrane semi-perméable artificielle
Caco 2: Méthode de détermination de la perméabilité passive et active d’une subs. à travers mono-couche de cellules caco-3, d’un compartiment apical à un compartiment basolatéral

34
Q

Qu’est-ce que l’essai de métabolisme phase I ? Phase I et II?

A

Phase I: Microsomes du foie (HLM). Mesure demie vie T1/2, clairance intrinsèque
Phase I et II: Hépatocytes isolés (HLM), mesure clairance intrinsèque

35
Q

À quoi sert l’essai in vitro d’inhibition des cytochromes P450?

A

Essais d’inhibition des 5 CYPs les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments afin de prévenir certaines interactions médicamenteuses d’origine pharmacocinétique.

36
Q

Qu’est-ce que les cytochromes P450?

A

Famille d’enzymes
Ont pour principale fonction de catalyser l’oxydation de composés organiques
Impliqués dans la biosynthèse d’hormones stéroïdiennes
Catalysent monooxygénation à partir de O2

37
Q

Quel est le type de cytochrome 3A4? Quelle est sa famille? Sous-famille? Isoforme (gène)?

A

Cytochrome P450, Famille 3, Sous-famille A et isoforme 4

38
Q

Pourquoi tester in vivo lorsque profil in vitro adéquat?

A

Confirmer caractéristiques PK favorables, mesurer la biodisponibilité et autres paramètres PK, échelonnage allométrique (prédire PK humaine)

PHA1170 (3 decks)

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