Chapitre 3 Flashcards
Quelles sont les utilités des produits naturels?
Peuvent servir d’ingrédient actif
Qu’est-ce qu’un métabolite secondaire?
Molécule qui n’est pas essentielle à la croissance, au développement ou à la reproduction de l’organisme qui la produit. Habituellement en très petite quantité
Fonction de défense et communication
Premières molécules utilisées comme remèdes
Nommez les sortes de métabolites primaires?
Phéromone, Allomone, Hormone
Qu’est-ce qu’un allomone?
Molécule relâchée par un organisme qui a un aspect négatif ou positif sur un autre organisme
Nommer les principaux métabolites secondaires étudiés
Alcaloïdes, terpénoïdes et stéroïdes, acides gras et polycétides, polypeptides non-ribosomaux
Qu’est-ce qui caractérise les alcaloïdes?
Composés contenant un groupement amine basique
Dérivés biosynthétiques des acides aminés
Structures très variées
Qu’est-ce qui caractérise les terpénoïdes stéroïdes?
Nombre de carbone du squelette est un multiple de 5
Composé de dérivés de l’isopentényl diphosphate (IPP)
Qu’est-ce qui caractérise les acides gras et polycétides?
Biosynthétisés à partir de simples acyls (ex.: AcétylCoA)
Plusieurs sont isolés après fermentation de bactéries du sol, d’autres extraits des champignons/moisissures
Souvent plus d’oxygènes que terpénoïdes
Macrolactone (fonction ester dans un cycle de plus de 6 carbones)
Expliquer la biosynthèse des polycétides
À partir d’enzymes modulaires polycétide synthase (PKS)
Chaque module contient une sous-unité cétoacyl synthase (KS) qui catalyse l’étape clé: Jonction de Acétyl-CoA par une réaction de condensation de Claisen
Qu’est-ce qui caractérise les polypeptides non-ribosomaux?
Biosynthétisés à partir d’aminoacides par des enzymes sans intervention directe d’ARN
Les azotes forment des liaisons peptidiques
Sur quoi est basé l’approche rationnelle?
Sur la connaissance structurale du ligand ou de la cible ou encore d’un homologue de la cible
Quels sont les pré-requis, l’objectif-puissance/efficacité et les outils de l’approche rationnelle basée sur le ligand?
Pré-requis: Plusieurs chémotypes dont on connaît le pharmacophore
Objectif-Puissance/efficacité: Conception de nouveaux chémotypes où les éléments du pharmacophore sont présents
Outils: Modélisation moléculaire
Quels sont les pré-requis, l’objectif-puissance/efficacité et les outils de l’approche rationnelle basée sur la cible?
Pré-requis: Cible (ou homologue) dont on connait la structure 3D et le site actif (Structure cristallographique ou RMN)
Objectif-Puissance/efficacité: Conception de nouveaux chémotypes ou amélioration de chémotypes existants (Ligands/substrats naturels ou ligands obtenus par criblage)
Outils: Modélisation moléculaire (technique de docking), cristallographie (Rayons X), RMN
Qu’est-ce que le criblage à haute capacité?
Permet d’identifier des composés actifs, le criblage d’un million ou plus de composés par essai biochimique
Quelle est la progression des composés actifs dans l’approche aléatoire?
1 000 000 composés criblés à une concentration — Actifs confirmés: Dose-réponse, sélectivité — Filtre chemoinformatique (propriétés drugs like et profil historique d’activité — Liste d’actifs confirmés
Quels sont les critères pour qu’un chémotype soit tête de série?
Activité biologique validée sur la cible isolée
Puissance (Ki ou IC50 nanomolaire)
Absence d’activité biologique non-désirée (sélectivité)
Activité en milieu cellulaire
Présence de relation structure-activité dans famille structurale et pharmacophore bien défini
Propriétés physicochimiques favorables au développement de drogues
Propriétés PK favorables au développement de drogues
Bonne faisabilité synthétique
Brevetabilité
Qu’est-ce que la relation structure-activité (RSA)?
Relation entre la structure chimique 3D d’une molécule et son activité biologique
Comment déterminer la présence/absence de RSA et les groupes essentiels à l’activité biologiques (pharmacophore)?
En comparant l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype
Qu’est-ce que signifie la présence de RSA?
Modifications tructurales à l’intérieur d’un chémotype produit des différences d’activité de l’ordre de 100 fois (2log). On cherche des analogues puissants (nM)
Qu’est-ce que signifie l’absence de RSA?
Tous les analogues sont faibles (uM) et ont plus ou moins la même molécule, ou une seule molécule d’un chémotype est active dans un essai
Qu’est-ce que les pharmacophores?
Ensemble de caractéristiques stériques et électroniques d’une molécule essentielles aux interactions intermoléculaires avec une cible biologique et à la réponse biologique
Comment sont découverts les pharmacophores?
Par la RSA: En comparant les structures et activités biologique de plusieurs analogues d’une même chémotype ou de composés de chémotypes différents qui ont le même mécanisme d’action
Par RMN: Analyse des interactions ligand-cible
Diffraction des rayons X: Analyse de co-structure cristalline d’un ligand avec sa cible
Qu’est-ce qu’un bioisostère?
Substituants ou groupes ayant des similitudes stériques et physico-chimiques leur conférant des propriétés biologiques similaires
Qu’est-ce que des isostères classiques?
Atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la couche périphérique d’électron peut être considérée comme identique (même nombre d’électrons de valence, même taille approximative)
Qu’est-ce que des bioisostères non-classiques?
Leur nombre d’atomes, leur nombre d’électrons de valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une certaine similarité dans leur activité biologique
Qu’est-ce que la bioisostérie?
Approche à la modification structurale d’une tête de série, amélioration des propriétés biopharmaceutiques d’une molécule SANS nuire à son efficacité biologique intrinsèque
Pourquoi effectuer la modification bioisostérique d’une tête de série?
Obtenir un meilleur profil:
- d’activité (in vitro vs intra-cellulaire)
- de sélectivité
- d’E2
- toxicologique
- PK (solubilité-hydrophobicité)
- de stabilité (tablette ou métabolique)
Pour obtenir une synthèse plus simple
Pour se démarquer du brevet d’une autre organisation
Donner des exemples de propriétés physicochimiques?
Solubilité aqueuse, lipophilicité, charges, taille, liaison aux protéines,
Qu’est-ce que la règle de Lipinski?
La majorité des drogues biodisponibles ont
- clogP plus petit que 5
- nombre d’atomes donneurs de ponts H plus petits que 5
- nombre d’atomes accepteurs de ponts H plus petit que 10
- Masse molaire plus petite que 500
Qu’est-ce que les propriétés biopharmaceutiques (PK)?
Comportement d’une drogue dans le corps (absorption, distribution, métabolisme et interactions médicamenteuses, et élimination)
Quelle est la sélectivité in vitro envers la cible biologique recherchée?
Activité à très basse concentration contre la cible (IC50 (cible))
Absence d’activité dans le contre-essai (IC50 (contre-essai))
Sélectivité la plus grande possible ( IC50 (sélectivité) = IC50(contre-essai)/IC50(cible))
Quelles sont les données qui déterminent que la toxicité cellulaire ex-vivo est acceptable?
Activité à très basse concentration contre la cible (EC50 ou CLC50)
Absence d’activité dans le contre-essai cellulaire (TC50)
Sélectivité la plus grande possible (EC50(sélectivité) = TC50 (contre-essai)/EC50(cible))
Qu’est-ce que les essais in vitro de perméabilité PAMPA? Caco 2?
PAMPA: Méthode de détermination de la perméabilité passive d’une substance d’un compartiment donneur à un compartiment accepteur à travers une membrane semi-perméable artificielle
Caco 2: Méthode de détermination de la perméabilité passive et active d’une subs. à travers mono-couche de cellules caco-3, d’un compartiment apical à un compartiment basolatéral
Qu’est-ce que l’essai de métabolisme phase I ? Phase I et II?
Phase I: Microsomes du foie (HLM). Mesure demie vie T1/2, clairance intrinsèque
Phase I et II: Hépatocytes isolés (HLM), mesure clairance intrinsèque
À quoi sert l’essai in vitro d’inhibition des cytochromes P450?
Essais d’inhibition des 5 CYPs les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments afin de prévenir certaines interactions médicamenteuses d’origine pharmacocinétique.
Qu’est-ce que les cytochromes P450?
Famille d’enzymes
Ont pour principale fonction de catalyser l’oxydation de composés organiques
Impliqués dans la biosynthèse d’hormones stéroïdiennes
Catalysent monooxygénation à partir de O2
Quel est le type de cytochrome 3A4? Quelle est sa famille? Sous-famille? Isoforme (gène)?
Cytochrome P450, Famille 3, Sous-famille A et isoforme 4
Pourquoi tester in vivo lorsque profil in vitro adéquat?
Confirmer caractéristiques PK favorables, mesurer la biodisponibilité et autres paramètres PK, échelonnage allométrique (prédire PK humaine)
