chapitre 3 Flashcards
métabolites secondaires definition et fonction
Molécule qui n’est pas essentielle à la croissance, au développement ou à la reproduction de l’organisme qui la produit. Habituellement produits en très petite quantité.
Fonction: défense et communication; augmente les chances de survie des organismes qui la produisent en repoussant ou en attirant d’autres organismes.
métabolites primaires definition
Molécule issue du métabolisme primaire et qui est essentiel à la croissance de l’organisme qui la produit.
phéromones (3)
role de communication
Petites molécules volatiles utilisées par les fourmis pour tracer leur piste entre le nid et une source de nourriture
Molécule utilisée entre individus d’une même espèce afin d’induire des comportements spécifiques
allomone (4)
La pénicilline est une allomone
role de defense
Pénicilline, toxine antibactérienne de la moisissure penicillium nottatum
Molécule relâchée par un organisme qui a un aspect négatif ou positif sur un autre organisme
Hormone defintion
Molécule utilisée dans le transfert d’information entre les tissus ou organes à l’intérieur d’un organisme afin de coordonner leurs activités
Prévalence des allomones (2)
Plus prévalentes et diversifiées dans les zones d’intense compétition pour les ressources entre espèces
Milieux favorisant une croissance continue (conditions de température et d’humidité):
- Forêts tropicales
- Zones côtières océaniques
Importance des métabolites secondaires en médecine
Premières molécules utilisées comme remèdes. Initialement sous forme d’extraits (mélange non purifiés), ensuite sous forme isolée pure, puis sous forme modifiée chimiquement afin d’en améliorer les propriétés et/ou d’en diminuer les effets indésirables.
Example de metabolites secondaires sous forme d’extraits, ensuite sous forme isolée pure, puis sous forme modifiée chimiquement (3)
Écorce et feuilles de saule blanc - Acide - Aspirine
Moisissures - Pénicilline - Amoxicilline
Pavot somnifère - Morphine - Démérole et méthadone
les 4 classes des stuctures des metabolites secondaires les plus abondants pour faire medicaments
alcaloides
Terpénoïdes et stéroïdes
Acides gras et polycétides
Polypeptides non-ribosomaux
Alcaloïdes definition
Désigne des composés contenant un groupement amine basique (alcalin) et sont dérivées biosynthétiques des acides aminés.
Approches rationnelles definition
Processus inventif basé sur la connaissance structurale du ligand ou de la cible ou encore d’un homologue de la cible
Approches rationnelles basée sur le ligand (3)
pre requis: Plusieurs chémotypes dont on connait le pharmacophore
objectif: Conception de nouveaux chémotypes où les éléments du pharmacophore sont présents
outils: Modélisation moléculaire
Approches rationnelles basée sur la cible (3)
pre requis: Cible (ou homologue) dont on connait la structure 3D et le site actif (structure cristallographique ou RMN)
objectif: Conception de nouveaux chémotypes. Amélioration de chémotypes existants (ligands/substrats naturels ou ligands obtenus par criblage).
outils: Modélisation moléculaire, Cristallographie, RMN
Approche aléatoire
Criblage de collections de composées issus d’ancien programmes et de librairies combinatoires.
Nécessitent la connaissance moléculaire des cibles.
criblage a haute capacité definition
Cette méthode hautement automatisée peut permettre le criblage d’un million ou plus de composés par essai biochimique.
Identification de composés actifs dans approche alleatoire (3): criblage a haute capacité
- chimiotheque
- Tests enzymatiques, interactions hormone/recepteur, interaction proteine/proteine, tests cellulaires etc
- Detection: fluorescence, absorbance etc.
Progression des composés actifs dans approche alleatoire (4)
1,000,000 composés criblés à une concentration
Actifs confirmés: Dose-réponse sélectivité
Filtre chemoinformatique (propriétés “drug-like” et profil historique d’activité)
Liste d’actifs confirmés
Qu’est-ce qu’un chémotype tête de série
Plusieurs familles de composés (chémotypes) peuvent être actifs, mais pas toutes sont des têtes de série
Critères pour etre un chémotype tête de série
- Présence de relation structure-activité dans la famille structurale et pharmacophore bien défini
- Propriétés physicochimiques favorables au développement de drogues
- Propriétés pharmacocinétiques favorables au développement de drogues
Relation structure-activité (RSA) definition et a quoi RSA sert
Relation entre la structure chimique 3D d’une molécule et son activité biologique.
On détermine la présence ou l’absence de RSA et on découvre les groupes essentiels à l’activité biologiques (pharmacophore) en comparant l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype.
Présence de RSA
Certaines modifications structurales à l’intérieur d’un chémotype doivent pouvoir produire des différences d’activité (amélioration ou détérioration) de l’ordre de 100 fois (2 log). On cherche des analogues puissants (nM).
Absence de RSA
tous les analogues sont faibles (μM) et ont plus ou moins la même activité, ou si une seule molécule d’un chémotype est active dans un essai. Dans les deux cas, l’inhibition est le résultat d’autres facteurs que la liaison d’une molécule à un site important d’une cible (ex. interférence).
Autre critère important pour valider une tête de série (2)
*La RSA est additive (on devrait plutôt dire multiplicative)…
*Il existe dans la structure une portion non-essentielle à l’activité biologique pouvant être altérée pour moduler d’autres paramètres.
Pharmacophores definition
Ensemble des caractéristiques stériques et électroniques d’une molécule essentielles aux interactions supramoléculaires avec une cible biologique et à la réponse biologique. Le pharmacophore peut être localisé sur une portion de la molécule ou peut être réparti sur toutes les portions de celle-ci.
On découvre les groupes essentiels à l’activité biologiques de quelles manières (2)
- Par la RSA, en comparant les structures et l’activité biologique de plusieurs analogues d’un même chémotype
- Par la RSA, en comparant les structures et l’activité biologique de composés de chémotypes différents qui ont le même mécanisme d’action (même site de liaison de la même cible).
Bioisostère definition
Substituants ou groupes ayant des similitudes stériques et physico-chimiques leur conférant des propriétés biologiques similaires.
Isostères classiques definition
atomes ou groupes d’atomes, ions ou molécules dont la couche périphérique d’électrons peut être considérée comme identique (Erlenmeyer, 1948) ⇒ même nombre d’électron de valence, même taille approximative.
Bioisostères non-classiques definition
leur nombre d’atomes, leur nombre d’électrons de valence et/ou leur demande stérique peuvent être différents, mais ils expriment une certaine similarité dans leur activité biologique.
bioisostérie definition
La bioisostérie est une approche à la modification structurale d’une tête de série qui a démontré à maintes reprises son utilité dans l’amélioration des propriétés biopharmaceutiques d’une molécule sans nuire à son efficacité biologique intrinsèque.
Pourquoi effectuer la modification bioisostérique d’une tête de série? (8)
Pour obtenir un meilleur profil:
* d’activité (in vitro vs intra-cellulaire)
* de sélectivité
* d’effets secondaires
* toxicologique
* pharmacocinétique (solubilité-hydrophobicité)
* de stabilité (de tablette ou métabolique)
Pour obtenir une synthèse plus simple
Pour se démarquer du brevet d’une autre organisation
criteres rencontrés pour tetes de serie (5)
Activité biologique validée sur la cible isolée
Puissance (IC50 nanomolaire)
Absence d’activité biologique non-désirée (sélectivité IC50 selectivité /IC50 cible >1000)
Activité en milieu cellulaire
Présence de relation structure-activité dans la famille structurale et pharmacophore bien défini
Bonne faisabilité synthétique
La drogabilité d’une molécule (principalement l’absorption) est fortement liée a quoi
à plusieurs des ses propriétés physicochimiques.
Propriété physicochimiques a prendre en compte et pourquoi (4)
Solubilité aqueuse: Affecte l’absorption et peut être liée au caractère lipophile ou à la forme cristalline.
Lipophilicité: Une molécule qui a trop d’affinité pour les lipides et pas assez pour l’eau pourrait avoir de la difficulté à atteindre sa cible ou être métabolisée trop rapidement.
Charges:Peut nuire au processus d’absorption (transport actif – efflux). Mais peut aider à la formulation sous forme de sels qui favorisent la vitesse de dissolution.
Taille: Les molécules trop grosses peuvent avoir de la difficulté à atteindre des cibles intracellulaires et avoir de faibles solubilités
Propriétés physicochimiques mesurables qui influencent les propriétés pharmacocinétiques et leur valeur optimal (5)
Solubilité: mesurée dans un tampon: > ou egal a 0,1 mg / mL
Lipophilicité: Coefficient de partage octanol /eau: < ou egal a 3
Charges: Mesure du pKa , les charges se calculent en fonction du pH: pas trop basique et pas trop acide
Taille: Proportionnelle à la masse molaire: < ou egal a 500
Liaison aux protéines: Mesuré directement (fb) (80-90%) ou mesuré en comparant EC50 (CIC50) + protéines (sérum shift ou sérum shifted EC50)→(ssEC50): Peu de différence entre EC50 et ssEC50
pourquoi changer une tête de série qui montre une meilleure activité malgré la perte de puissance est mieux?
La puissance est plus facile à optimiser que la liaison aux protéines et l’optimisation de la puissance conduit souvent à une augmentation de fb a la valeur optimale
Regles de 5 de Lipinski (4)
la majorité des drogues oralement biodisponibles ont ces criteres:
- LogP <5
- 2nHBD < 5
- 3nHBA < 10
- masse molaire <500
Propriété biopharmaceutiques definition
Comportement d’une drogue dans le corps (absorption, distribution, métabolisme et interactions médicamenteuses, et élimination)
Plusieurs essais in vitro ont été développés afin de quoi? (3)
diminuer l’utilisation des animaux en recherche pré-clinique
d’avoir un débit de test acceptable
d’isoler certains paramètres
paramètres biopharmaceutiques qui sont évalués in vitro (4)
Absorption: Essais de perméabilité PAMPA et Caco 2
Métabolisme phase I: Essais de stabilité dans les microsomes du foie
Métabolisme phase I et II: Essais de stabilité en présence d’hépatocytes isolés
Inhibition des cytochromes : Essais d’inhibition des 5 CYPs les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments afin de prévenir certaines interactions médicamenteuses d’origine pharmacocinétique.
parametre absorption (4)
Valeur optimale: Papp > 5 x 10(-6) cm/s
Essais de perméabilité PAMPA: determiner la perméabilité passive d’une substance d’un compartiment donneur à un compartiment accepteur à travers une membrane semi-perméable artificielle.
Essais de perméabilité Caco 2: determiner la perméabilité passive et active d’une substance à travers une mono-couche de cellules Caco 2, d’un compartiment apical à un compartiment basolatéral
cellules Caco 2: lignée cellulaire humaine d’adénocarcinoma colorectal différenciée afin de ressembler aux entérocytes qui tapissent le petit intestin.
parametre de Stabilité Métabolique phase 1 et valeurs optimales (4)
Métabolisme phase I: Essai de stabilité en présence de microsomes du foie (vésicules artéfact du réticulum endoplasmique)
Valeurs optimales (HLM):
* % restant après 1h > 70%
* demi-vie T1/2 > 300 min
* Clairance intrinsèque < 25 μL/min/mg de microsomes
(75% des drogues ont CLint < 25 μL/min/mg de protéine à une concentration de 3 μM de la drogue)
parametre de Stabilité Métabolique phase 1 et 2 (2)
Essais de stabilité en présence d’hépatocytes isolés
CLint < 10 μL/min/10^6 Cellules)
Cytochromes P450 caracteristiques (5)
*Famille d’enzymes qui absorbe préférentiellement la lumière de longueur d’onde de 450 nm.
*Principale fonction: catalyser l’oxydation d’un grand nombre de composés organiques.
*Impliqués dans la biosynthèse des hormones stéroïdiennes et plusieurs autres processus biologiques.
*Enzymes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments (75% du métabolisme des médicaments se fait par l’intermédiaire des CYPs).
*Monooxygénases: catalysent une monooxygénation à partir du dioxygène O2, un atome d’oxygène étant transféré au substrat (RH) et l’autre étant réduit en eau :
Cinq iso enzymes sont les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’Homme:
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19
Essai d’inhibition des cytochromes (2)
Inhibition des cytochromes: IC50 contre les 5 isoformes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments
Valeur optimale: IC50 > 30 μM
La liaison des médicaments à l’albumine sanguine est à la fois nuisible et bénéfique. En quoi est-elle bénéfique ou nuisible?
Bénéfique: elle protège les drogues contre une biotransformation et une excrétion trop rapide
Nuisible: elle peut empêcher une drogue d’atteindre sa cible.
