chapitre 2 Flashcards
Le médicament est composé quoi (3)
substances actives qui sont les ngrédients mineurs.
excipients qui sont les ingrédients majeurs (diluant)
adjuvants.
definition de excipient
Substances auxiliaires chimiquement inertes et pharmacologiquement inactives qui doivent avoir une innocuité parfaite (être bien toléré).
fonctions de l’excipient (5)
*Améliorer l’aspect ou le goût
*Assurer la conservation
*Faciliter la mise en forme et l’administration *Acheminer la substance active vers son site d’action
*Contrôler son absorption par l’organisme.
exemples d’excipient dans les formes liquides (sirops, creme) (5)
Eau / Alcool / saccharose / triglycérides/ polymères (ex: PEG)
exemples d’excipient dans les formes seches (comprimes, gelules etc) (3)
Lactose / Amidons modifiés / Celluloses modifiées
Ce sont des agents de délitement pour accélérer la désintégration dans l’estomac.
definition de adjuvant
Substance qui aide à l’accomplissement d’un processus en renforçant ou ajoutant
des propriétés recherchées.
Definition Adjuvant immunologique ou immunomodulateur
Substance qui, quand elle est administrée conjointement avec un antigène, stimule, active, prolonge, renforce ou module le système immunitaire, bien que cette substance n’ait pas elle-même et en soi de vertu antigénique.
Qu’est ce qui est utilisé comme adjuvant dans le traitement du cancer et notamment du mélanome, pour prévenir le risque de métastase et de rechute
interferon
definition Substances actives
l’ensemble des composantes d’un médicament qui possède un effet thérapeutique .
Deux types de substances actives
Des entités chimiques (petites molécules MM + 500 daltons).
- Typiquement: cibles intra- et extracellulaires et destinées à l’administration par voie orale.
Des entités biologiques (grosses molécules comme de protéines, des anticorps, des vaccins).
- Typiquement: cibles extracellulaires et administration par injection.
Caracteristiques des Dénominations communes internationales (DCI) (3)
- Ce sont les noms generiques (des ingrédients actifs d’un médicament)
- Nom unique et non-commercial d’une substance active pharmacologique défini par WHO
- Par rapport a UICPA, elless sont plus courtes et plus simples à mémoriser et ont des segments-clés permettant de grouper les substances par familles thérapeutiques
definition médicament générique
Médicament identique ou équivalent à celui d’une marque (ou d’origine, appelé médicament princeps), mais produit et vendu sous sa DCI ou sous un nouveau nom commercial.
seul difference entre medicament generique et produit de marque (2)
la présentation et les excipients
si une molecule a un nom generique est ce que cela veut dire que il y a disponibilité d’une forme générique d’un médicament
Non, le nom generique est attribué avant meme que les etudes cliniques commencent
Qui trouve les DCI?
Les noms DCI sont sélectionnés par l’OMS sous avis d’un comité d’experts.
Trois étapes pour obtenir une DCI
*L’inventeur ou le manufacturier soumet une requête à l’OMS (et propose des noms)
*Après examen de la requête, un nom est sélectionné et publiée pour commentaires/objections.
*Après un certain temps, si aucune objection n’a été soulevée, le nom proposé obtient statut de DCI et est publié comme tel.
2 principes fondamentaux des DCI
– Consonance et orthographe distincts
– Longueur raisonnable
principes secondaires des DCI (4)
– Emploi de segments clés pour désigner la partie classe et des affixes et infixes pour désigner certaines fonctions chimiques ou certains éléments de structure
– Simplification orthographique
– Acides désignés par un seul mot (Ex: Atorvastatine)
– Sels désignés par un terme qui ne modifie pas le nom d’origine (Ex: Atorvastatine calcique / Atorvastatin Calcium).
les segments clés sont liés a quoi
L’activité thérapeutique et/ou groupe analogue
que veut dire chacun des segments clés:
stat/restat/vastatine
Stat: Inhibiteur enzymatique
Restat: Inhibiteur aldoreductase
Vastatine: Inhibiteur de la HMG CoA reductase, hypolipidémiant
que veut dire chacun des segments clés: vir/ciclovir/pine/zepine
Vir: Antiviral
Ciclovir: Antiviral, composé bicyclique hétérocycle
Pine: Composé tricyclique
Zepine: Composé tricyclique, antidépresseur, neuroleptique, anticancer, anti convulsant
que veut dire chacun des segments clés: ac/profène
ac: AINS groupe sulindac
profène: AINS groupe ibuprofène
Limitations des segments clés vs à l’activité thérapeutique exemple
mycine désigne un produit issu des streptomyces :
La vancomycine, la gentamycine, sont des antibiotiques mais on ne connaît pas leurs sous-classes thérapeutiques.
- La bléomycine est un anticancer
- La mytomycine est un antibiotique et un anticancer
les affixes et infixes designent quoi
fonctions chimiques / des éléments de structure
que veut dire naloxone selon ses affixes et segment clés (4)
nal (segment clé): antagoniste morphinique
al: présence d’un groupe allyle (N-allyle)
ox: présence d’un oxygène (OH en α de l’azote)
one: présence d’une céton
que veut dire slabutamol selon ses affixes et segment clés (3)
Sal (segment clé): dérivé d’acide salicylique Butam: butylamine
ol: final pour les phénols
Simplifications orthographiques pur les DCI (6)
- f remplace ph
- t remplace th
- i remplace y
- h et k sont évités
- Levo devient lev
- Dextro devient dex
cest quoi une pro drogue (2)
Substance inactive ou peu active qui nécessite une biotransformation pour devenir active. C’est donc le métabolite de la pro drogue qui est la drogue.
Un des groupes fonctionnels de la drogue est soit masqué, soit absent
role du pro drogue (2)
Plus souvent pour améliorer la biodisponibilité d’un ingrédient actif.
Peut également modifier la pharmacocinétique d’un ingrédient actif.
quelles groupes fonctions sont des prodrogues usuelles (3)
ester, ethers, amides
exemple de prodrogue: Lisdexamfetamine (Vyvanse) Psychostimulant (Déficite d’attention avec hyperactivité) (3)
Le NH2 de son amide est masqué
Développé afin d’augmenter la durée de l’effet de l’ingrédient actif tout en rendant les abus plus difficiles.
Sa biotransformation dans les globules rouges est lente.
exemple de prodrogue: Les analogues de nucléosides: AZT (zidovudine): anti-VIH (3)
Le pro drogue manque la fonction triphosphate. Il a un OH a la place
Le OH en 5’ est ensuite phosphorylé par des kinases cellulaires
Le AZT-triphosphate va s’incorporer dans l’ADN et agit comme terminateur de chaine car n’a pas de OH en position 3’. Le N3 a la place de H termine la chaine.
exemple de prodrogue: Les analogues de nucléosides: Aciclovir : anti-Herpes (4)
aciclovir est un analogue de guanosine avec biodisponibilité de 10-20%
aciclovir est convertit en Aciclovir monophosphate par Thymidine kinase virale
Aciclovir monophosphate est ensuit convertit en Aciclovir triphosphate par kinase cellulaire
Aciclovir triphosphate est incorporé dans l’ADN virale par polymérase virale: terminateur de chaine
exemple de prodrogue: Les analogues de nucléosides: Valaciclovir : anti-Herpes (3)
Valaciclovir est le pro drogue de aciclovir pour augmenter sa biodisponibilité a 55%.
Le OH en position 5 de aciclovir est changé en ester de valine pour qu’il soit masqué ce qui donne du valaciclovir
le valaciclovir est ensuite metabolisé en aciclovir par des enzymes esterases pendant le metabolisme de premier passage hépatique
types de cibles thérapeutiques (4)
*Enzymes (plus frequent)
*Récepteurs (plus frequent)
*Canaux ioniques
*ADN
modes d’action tout dépendant des cibles (4)
*Inhibiteur
*Antagoniste
*Agonistes
*Modulateur allostérique
Caracteristiques des Inhibiteurs compétitifs d’enzymes (4)
Se lient au site actif en compétition avec le
substrat naturel de l’enzyme
Les types sont non-covalents, covalents -réversibles, covalents-irréversibles (suicide)
Exemple non covalent: Complexe Ritonavir – Protéase du VIH (ruban)
Autre exemple: Les statines sont des inhibiteurs compétitifs et réversibles de HMG et se lient au Complexe HMG-CoA réductase.
Caracteristiques des Inhibiteurs allosteriques d’enzymes
Se lie loin du site actif mais empêche l’enzyme
d’accomplir sa tâche en modifiant la structure bioactive de l’enzyme
exemple: Complexe Névirapine – Transcriptase inverse du VIH
Inhibiteur compétitif non covalent mecanisme d’action
Déplacement le substrat naturel qui est deja lié au site actif de l’enzyme par un inhibiteur qui prend mtn sa place sans formation de liaison covalente
Inhibiteur compétitif covalent-irréversible mecanisme d’action (2)
inhibiteur se lie a l’enzyme qui contient un nucleophile
Le nucleophile deplace (eleve) ensuite le groupe reactif (site electrophile) de l’inhibiteur pour former une liaison covalente avec ce dernier
Covalent-irréversible: les beta-lactames (2)
Les antibiotiques beta-lactames sont des inhibiteurs suicide de la transpeptidase intervenant dans la synthèse du peptidoglycane, composant de la paroi des bactéries.
Son cycle beta- lactame très labile réagit avec le site actif de l’enzyme.
Inhibiteur compétitif covalent-réversible mecanisme d’action (3)
inhibiteur se lie a l’enzyme qui contient un nucleophile
Le nucleophile brise ensuite la liaison pi (site electrophile) du groupe reactif de l’inhibiteur pour former une liaison covalente avec l’inhibiteur
l’inhibiteur peut se dissocier donc cest reversible
Exemples d’inhibiteurs covalents réversibles (2)
Victrelis ® (boceprevir)
- Premier inhibiteur de HCV-protéase
Incivek ® (telaprevir)
- Second inhibiteur de HCV-protéase
definition de recepteur
Protéine de la membrane cellulaire ou du cytoplasme ou du noyau cellulaire qui se lie spécifiquement à un ligand induisant une réponse cellulaire.
Antagoniste de récepteur (3)
une molécule interagissant avec un récepteur membranaire et bloquant ou diminuant l’effet physiologique du ligand naturel (endogène).
Si ces deux molécules agissent sur le même récepteur cellulaire, on parle alors d’antagonisme compétitif.
Si l’antagoniste agit sur un autre site de fixation on dira qu’il est non compétitif.
Agoniste de récepteur (5)
Molécule qui se lie au récepteur d’une cellule et qui stimule une réponse de cette cellule.
Les agonistes miment l’action d’une substance naturelle ou endogène.
Un agoniste cause une action, un antagoniste bloque cette action.
Un agoniste peut être complet, partiel ou inverse.
Un agoniste inverse cause une action opposée à celle de l’agoniste.
Condition pour qu’un ingrédient actif soit validé in vitro ou in vivo (2)
Pour être un inhibiteur, un antagoniste, ou un agoniste valable, une molécule doit instiguer une réponse proportionnelle à la concentration (in vitro), ou à la dose (in vivo) utilisée.
Pour ce faire, on utilise des essais qui visent à mesurer sa réponse proportionnelle et à démontrer sa puissance (les concentrations auxquelles il est efficace et qui doivent être aussi basses que possibles).
Courbe de dose-réponse et Concentration demi-inhibitrice ou demi-efficace (3)
Les molécules sont testées à plusieurs concentrations (ou dilutions).
On trace une courbe de l’activité (%) ou d’inhibition (%) en fonction de log[molécule]. On détermine la concentration de la molécule étudiée au point où l’activité a diminué de moitié (50% d’inhibition): IC50 (μM)
Par convention, la puissance des inhibiteurs est rapportée comme: Concentration demi-inhibitrice: IC50 (en M, μM, nM ou pM),
ou en pIC50 (-log IC50 en M)
Pour un agoniste de récepteur ou une activité cellulaire:
Concentration demi-efficace: EC50 ou pEC50
Courbe de liaisons et constante d’affinité (3)
Pour mesurer l’affinité d’un ligand pour sa cible, on peut mesurer sa constante d’affinité (Kd) dans un test de liaison concurrente. Pour ce faire, on met au point des essais biochimiques de déplacement du ligand naturel.
Le point où 50% du ligand est lié (50% du ligand naturel est déplacé) représente le Kd (μM, pM).
On peut également rapporter des Ki (constantes d’inhibition ou constante d’affinité d’un inhibiteur pour un enzyme).
L’innocuité (safety) d’un médicament est assurée comment?
mécanismes de contrôle mis en place durant la découverte et la recherche préclinique:
*Sélectivité in vitro envers la cible biologique. *Absence de toxicité cellulaire ex vivo.
Sélectivité in vitro envers la cible biologique: (2)
Tout essai de mesure de l’activité biologique contre une cible doit être accompagnée d’une mesure de sélectivité dans un contre-essai mettant en jeu une ou plusieurs biomolécules, des proches parents qu’il ne faut pas affecter.
On sélectionne les biomolécules des contres essais selon leur proximité structurale (et fonctionnelle) avec la cible.
Sélectivité in vitro envers la cible biologique: Profil recherché (3)
Activité à très basse concentration contre la cible (ex: KD ou IC50 = 1-10 nM)
Absence d’activité dans le contre-essai (ex: KD ou IC50»_space; 10 μM)
Sélectivité (fenêtre thérapeutique) la plus grande possible, Ex: IC50 (contre essai) / IC50 (cible) = > 1000
Absence de toxicité cellulaire ex vivo (2)
Lorsqu’on mesure une activité dans un essai cellulaire, il faut s’assurer qu’on affecte la cible cellulaire et non la cellule elle-même.
Profil recherché:
Activité à très basse concentration contre la cible (ex: EC50 = 1-10 nM)
Absence d’activité dans le contre-essai (ex: TC50»_space; 10 μM)
Sélectivité (fenêtre thérapeutique) la plus grande possible, Ex:
TC50 (contre essai) / EC50 (cible) = > 1000
