Calcium og fosfat Flashcards
En 34-årig patient opsøger lægen grundet vægttab, tab af appetit, koncentrationsbesvær og øget
vandladning. Patienten er tidligere blevet diagnosticeret med sygdommen sarkoidose. I denne
sygdom dannes såkaldte granulomer, som er kompakte cellulære ansamlinger indeholdende
makrofager. Granulomer er ofte metabolisk aktive og kan udtrykke forskellige enzymer.
En blodprøve fra patienten påviste følgende ion- og hormonændringer:
Serum calcium = 3,4 mmol/L (referenceinterval 2,2–2,7 mmol/L)
PTH = 0.01 pmol/L (referenceinterval 1,6 - 6,9 pmol/L)
25-hydroxy-vitamin D3 = 34 ng/ml (referenceinterval 20-100 ng/ml)
1,25-dihydroxy-vitamin D3 = 95 pg/ml (referenceinterval 18-64 pg/ml)
- Beskriv mulige ændringer i calcium transporten i tarm, knogle og nyre der kan give
anledning til patientens elektrolytforstyrrelse. - Redegør kort for hvilket enzym, der kunne være udtrykt i granulomerne, og om dette er
underlagt normal hormonel regulering.
- Grunden til patientens elektrolytforstyrrelse er en øget mængde 1,25-dihydroxy-vitamin D.
Den vigtigste effekt af 1,25-dihydroxy-vitamin D3 er at øge absorption af calcium fra
tarmen. Samtidig vil 1,25-dihydroxy-vitamin D3 øge reabsorptionen af calcium i nyren og
mobilisere calcium fra knogle. Dette vil medføre en øget mængde af calcium i blodet. - Patienten udtrykker højst sandsynligt 1-alfa-hydroxylase enzymet i granulomerne. PTH og
et fald i fosfat i blodet stimulerer normalt ekspressionen af 1-alpha-hydroxylase enzymet i
nyren, hvorimod en øgning i serum calcium hæmmer dannelsen. Da patienten har en
forhøjet mængde 1,25-dihydroxy-vitamin D3 i blodet, selvom PTH er lav og calcium er høj,
er enzymet højst sandsynligt ikke underlagt den normale regulering som ses i nyren (ikke
pensum: dette er velkendt i de tilfælde af sarkoidose hvor 1-alfa-hydroxylase enzymet bliver
udtrykt i granulomerne).
En 71-årig kvinde henvender sig på hospitalet grundet åndenød, hjertebanken og prikken i fingrene.
Hun er 10 dage tidligere påbegyndt osteoporose-behandling med bisphosphonaten Alendronat.
Bisfosfonater er en af de mest anvendte præparatgrupper i behandling af knoglesygdomme og
virker ved at hæmme osteoklast-funktionen.
En blodprøve fra patienten påviste følgende ændringer:
Serum-ioniseret calcium = 0,8 mmol/L (Referenceværdier: 1,18-1,32 mmol/L)
PTH = 1,5 pmol/L (Referenceværdier: 1,6 - 6,9 pmol/L)
25-hydroxy-vitamin D3 = 64 ng/ml (Referenceværdier: 20-100 ng/ml)
1,25-dihydroxy-vitamin D3 = 24 pg/ml (Referenceværdier: 18-64 pg/ml)
Anamnesen viste, at kvinden i en alder af 34 år havde fået foretaget en subtotal thyreoidektomi
(delvis fjernelse af skjoldbruskkirtlen) grundet toksisk struma (knuder i skjoldsbruskkirtlen som
producerer stofskiftehormon) og har efterfølgende modtaget livslang substitutionsterapi med Lthyroxin (en T4-analog).
- Beskriv kort årsagen til patientens symptomer.
- Redegør for, hvordan frigivelsen af PTH fra parathyreoideakirtlen reguleres, og om
patientens PTH respons fungerer korrekt. - Behandling med bisfosfonater giver normalt ikke anledning til de komplikationer, der ses
hos patienten. Beskriv, hvilke kompensatoriske ændringer i calcium-balancen, der normalt
ville indfinde sig under bisfosfonat-behandling.
- Patientens symptomer skyldes symptomatisk hypocalcæmi, altså en reduceret mængde
calcium i blodet. - En øget koncentration af frie calcium-ioner i plasma stimulerer den membran bundne
calcium følsomme receptor i parathyroidea-kirtlen. Dette medfører Gq-koblet aktivering,
der medfører en hæmning af PTH frigivelsen. Aktivt 1,25-dihydroxy-vitamin D3 hæmmer
også sekretionen af PTH ved at hæmme PTH genekspressionen og ved at stimulere
genekspressionen af den calciumfølsomme receptor. Dvs. en reduceret mængde af kalcium i
blodet grundet nedsat knogleresorption efter biphosphonatbehandling vil normalt føre til
øget udskillelse af PTH fra parathyreoidea-kirtlen. Patientens PTH respons er ikke
sufficient ift. at patienten har hypocalcemi, dette skyldes sandsynligvis den tidligere subtotal
thyreoidektomi. - En øget mængde PTH vil i individer med en intakt parathyroideafunktion medvirke til at
normalisere serum calcium under bisfosfonat behandling. PTH øger reabsoptionen af
calcium i nyren (ikke pensum: via effekt på tykke ascenderende ben og distale tubuli). PTH
har ingen direkte effekt på tarmen, derimod stimulerer den dannelsen af aktivt 1,25-
dihydroxy-vitamin D3 som øger absorptionen af calcium fra tarmen. PTH stimulerer også
en øget resorption fra knoglerne, ved binding til PTH receptorer på osteoblasten, som
derigennem stimulerer øget osteoklast aktivitet, der medfører frigivelse af calcium fra
knoglen. Den PTH stimulerede øgning i 1,25-dihydroxy-vitamin D3 øger også resoptionen i
knoglen og reabsoptionen af calcium i nyren.
Et forsøg udføres på raske voksne individer, for at undersøge effekterne af kronisk infusion af 1,25-
dihydroxy-vitamin D3 og parathyreoideahormon (PTH). En gruppe infunderes med 1,25-
dihydroxy-vitamin D3 (gruppe I) og en anden gruppe infunderes med PTH (gruppe II).
Gruppe I: Efter 2 uger med kronisk 1,25-dihydroxy-vitamin D3 infusion måles 1,25-dihydroxyvitamin D3 til 84 (referenceinterval 18-64 pg/ml).
Gruppe II: Efter 2 uger med kronisk PTH infusion måles PTH til 29.7 pmol/L (referenceinterval 1,6
- 6,9 pmol/L).
- Beskriv kort de forventede ændringer i calcium og fosfat koncentrationerne i blodet hos
forsøgspersonerne fra gruppe I og II og redegør for hvilke ændringer i calcium og fosfat
transporten, der ville give anledning til disse ændringer i elektrolytbalancen. Der lægges
vægt på en kort koncis besvarelse (maks.20 linjer). - Redegør på max.15 linjer for, hvilke ændringer der forventes i den endogene (kroppens
egen) PTH secernering hos forsøgspersonerne fra gruppe I og II under forsøget, angiv
herunder hvordan PTH secerneringen reguleres. Der lægges vægt på en kort koncis
besvarelse (maks.15 linjer). - Hvilken slags knoglesygdom kunne disse forsøgspersoner tænkes at udvikle, hvis
infusionsforsøget blev ved i f.eks. 3 måneder.
- Gruppe I: Forhøjet calcium, normal (muligvis svagt forhøjet) fosfat. Gruppe II: Forhøjet
calcium koncentration, reduceret fosfat koncentration i blodet. Gruppe I: 1,25-dihydroxyvitamin D3 øger absorption af calcium og fosfat fra tarmen. Samtidig vil 1,25-dihydroxyvitamin D3 øge reabsorptionen af calcium i nyren, samt svagt øge fosfat reabsoptionen.
Derudover mobiliserer 1,25-dihydroxy-vitamin D3 calcium og fosfat fra knogle ved at øge
resoporptionen. Dette vil medføre en øget koncentration af calcium i blodet, samt en svag
effekt på fosfat (ok hvis den studerende nævner ingen eller øget). Gruppe II: PTH øger
reabsoptionen af calcium og udskillelsen af fosfat i nyren. PTH stimulerer også til en øget
resorption fra knoglerne, ved binding til PTH receptorer på osteoblasten, som derigennem
stimulerer øget osteoklast aktivitet, der medfører frigivelse af calcium og fosfat fra knoglen.
PTH stimulerer dannelsen af aktivt 1,25-dihydroxy-vitamin D3, hvilket vil tilvejebringe de
nævnte effekter beskrevet i gruppe I. Overordnet set vil dette medføre en øge calcium
koncentrationen i blodet, samt reducere koncentrationen af fosfat i blodet. - En øget koncentration af frie calcium ioner i plasma stimulerer den membran bundne
calcium følsomme receptor i parathyroidea kirtlen - Dette medfører Gq koblet respons, der
fører til en stigning i intracellulær calcium koncentration og protein kinase C (PKC)
aktivering - begge dele medfører en hæmning af PTH frigivelsen. 1,25-dihydroxy-vitamin
D3 hæmmer også secerneringen af PTH ved at hæmme PTH genekspressionen og ved at
stimulere genekspressionen af den calciumfølsomme receptor. I både gruppe I og II vil man
se en hæmning af den endogene PTH secernering, grundet forhøjede calcium niveauer i
blodet, samt øgede mængder af 1,25-dihydroxy-vitamin D3. - Osteoporose, da kronisk infusion af PTH og 1,25-dihydroxy-vitamin D3 begge øger
knoglenedbrydningen, grundet den stimulerende effekt på osteoklast aktiviteten. Her
stimuleres der til nedbrydning af både den mineraliserede og organiske knoglematrix.
Parathyreoideahormon (PTH) og calcitonin er begge hormoner, der er involveret i vedligeholdelsen
af calcium balancen.
- Beskriv hvordan PTH og calcitonin påvirker osteoklastfunktionen og derved
knoglenedbrydningen. Der lægges vægt på en kort koncis besvarelse (maks.15 linjer). - Redegør for hvordan PTH og calcitonin secernering er reguleret af calcium. Der lægges
vægt på en kort koncis besvarelse (maks.15 linjer). - Angiv hvilken tilstand at calcitonin kan tænkes anvendelig som behandling.
- PTH stimulerer en øget resorption fra knoglerne, ved binding til PTH receptorer på
osteoblasten, som derigennem stimulerer øget osteoklast aktivitet, der medfører frigivelse af
calcium fra knoglen. PTH receptor aktivering på osteoblasten medfører macrophage
colony-stimulating factor (M-CSF) og receptor activator of nuclear factor kappa-B liganden
(RANKL), som stimulerer dannelsen af osteoklaster. Calcitonin hæmmer resoptionen via
calcitonin receptoren på osteoklasten. (Det noteres at Berne & Levy tilskriver calcitonins
effekter via en øget knogledeponering). - Calcitonin: En stigning i den frie calcium koncentration øger secerneringen af calcitonin.
PTH: Et fald i den frie calcium koncentration øger secerneringen af PTH. En øget
koncentration af frie calcium ioner i plasma stimulerer den membran bundne calcium
følsomme receptor i parathyroidea kirtlen - Dette medfører Gq koblet respons, der fører til
en stigning i intracellulær calcium koncentration og protein kinase C (PKC) aktivering -
begge dele medfører en hæmning af PTH frigivelsen - Calcitonin anvendes som supplerende behandling ved hypercalcæmisk krise. Vigtigt at den
studerende kan forstå at calcitonins effekter på knogleresoptionen kan bruges i
behandlingen af hypercalcæmiske tilstande (ikke pensum: stoffet bruges sjældent mere
grundet hurtig desensibilisering af receptoren og dermed tab af effekt).
I hvert af 5 nedenstående udsagn er der 2 rigtige svarmuligheder.
- Angiv de korrekte udsagn omkring syntesen af 1,25-dihydroxyvitamin D:
a. Er afhængig af hydroxylering af et enzym i keratinocytten
b. Syntesen af 1,25-dihydroxyvitamin D3 stimuleres af [Ca2+] i blodet
c. Både D2 og D3 vitaminer kan omdannes til aktive 1,25-dihydroxylerede vitamin D
metabolitter
d. Hydroxyleringen af 25-dihydroxyvitamin D3 hæmmes af 1,25-dihydroxyvitamin D3
e. Hydroxyleringsreaktionen af 25-dihydroxyvitamin til 1,25-dihydroxyvitamin D3
finder sted i leveren
f. Hydroxyleringen af 25-dihydroxyvitamin D3 hæmmes af PTH
- SVAR c, d.
2 rigtige svarmuligheder.
- Angiv de korrekte udsagn som følge af vitamin D-forgiftning:
a. PTH-frigivelsen stiger grundet transkriptionel stimuli via vitamin D-receptoren
b. Der deponeres mere calcium og fosfat i knoglen
c. Calcium- og fosfatkoncentrationen falder i blodet
d. Calciumkoncentrationen stiger i blodet, hvorimod fosfatkoncentrationen falder
e. Der stimuleres til knoglenedbrydning vha. øget osteoklastdannelse
f. Der ses en øget transkription af calciumkanalerne TRPV5 og 6 i nyre og tarm.
- SVAR e, f
2 rigtige svarmuligheder.
- Hvilke udsagn omkring reguleringen af PTH-frigivelsen er sande?
a. 1,25-dihydroxyvitamin D3 stimulerer produktionen af calciumfølsomme receptorer
b. Stimulering af den calciumfølsomme receptor i parathyroidea-kirtlen fører til PTHfrigivelse
c. Den calciumfølsomme receptor er en G-protein–koblet receptor, der primært
signalerer via aktivering af Gs alpha
d. Et fald i fosfatkoncentrationen i blodet stimulerer frigivelsen af PTH
e. Intracellulær øgning af [Ca2+] hæmmer exocytosen af PTH-vesikler
f. Individer med inaktiverende mutationer i den calciumfølsomme receptor udskiller
mindre PTH.
- SVAR a, e.
2 rigtige svarmuligheder.
- Angiv, hvilke af nedenstående sygdomme Vitamin D-mangel oftest er årsag til (der kan
angives én eller flere svarmuligheder):
a. Osteoporose
b. Knoglebetændelse
c. Osteomalaci
d. Osteopetrose
e. Knogledysplasi
f. Engelsksyge (rakitis)
- SVAR c, f (nogle kan nævne a, da vitamin D mangel kan forværre en osteoporose, burde
ikke trække ned).
2 rigtige svarmuligheder.
- Angiv, hvilke af nedenstående tilstande, der kan give anledning til nyresten (der kan angives
én eller flere svarmuligheder):
a. Hyperparathyroidism
b. Osteomalaci
c. Calcitonin-secenerende tumor
d. Hypothyroidism
e. Vitamin D-forgiftning
f. Vitamin D-mangel
- SVAR a, e.
I tabellen nedenfor ses forskellige målbare parametre som bestemmes i forskellige tilstande med
ændret calcium og fosfat balance. Udfyld de manglende felter ved at angive om serum
koncentrationerne for [Ca2
+], [PTH] og [1,25-(OH)2-VitD] ”øges”, forbliver ”uændret” eller
”reduceres”. Ligeledes angives dette også for nyrens 1-alfa-hydroxylase (CYP27B1) aktivitet,
nyrens Ca2
+ reabsorption, tarmens Ca2
+ absorption og knoglernes Ca2
+ resorption for disse 5
tilstande.
- Primær hyperparathyreoidisme
- Vitamin D forgiftning
- Behandling med calciummimetika (medikamenter der øger calciumsensitive receptor
aktivitet) - Længerevarende lavt Ca2+ indtag
- Inaktiverende mutation i 1-alfa-hydroxylase (CYP27B1) enzymet
Tabel ses i reeksamen d. 15/8 ‘18, opg 3
Svar til tabel ses samme sted som sprgm.
En 51 år gammel kvinde indlægges grundet brud på en ryghvirvel. En knoglemineralmåling viser, at
kvinden har en markant reduktion af sin knoglemasse. Kvinden har de seneste 2 år haft
uregelmæssige menstruationer, og hun har oplevet hedeture om natten. Laboratorieundersøgelser af
patientens hormonniveauer og mineraler kan ses nedenfor:
Follikel stimulerende hormon (FSH) = 30,2 Internationale Enheder (IE)/L (Referenceværdier: 1,8-
22,5 IE/L).
Estradiol = 1,4 pg/ml (Referenceinterval: 30-400 pg/mL)
Calcium = 2,6 mmol/L (Referenceinterval 2,2–2,7 mmol/L).
PTH = 2.1 pmol/L (Referenceinterval 1,6 - 6,9 pmol/L)
1,25-dihydroxy-vitamin D3 = 24 pg/ml (Referenceinterval 18-64 pg/ml)
5
Lægen vælger at behandle patienten med lægemidlet raloxifen, som er en selektiv østrogen receptor
modulator (SERM). Dette lægemiddel virker som østrogen receptor agonist eller antagonist
afhængig af målvævet. Følgende ændringer måles i blodet efter 2 års behandling.
Follikel-stimulerende hormon (FSH) = 23,4 IE/L (Referenceinterval: 1,8-22,5 IE/L).
Calcium = 2,3 mmol/L (Referenceinterval: 2,2–2,7 mmol/L).
PTH = 4,3 pmol/L (Referenceinterval: 1,6 - 6,9 pmol/L)
1,25-dihydroxy-vitamin D3 = 41 pg/ml (Referenceinterval: 18-64 pg/ml)
- Redegør med udgangspunkt i patientens subjektive klager og hormonniveauer for, om
patienten er i overgangsalderen. - Angiv, om raloxifen virker som en østrogen receptor agonist eller antagonist i hjernens
hypothalamus og hypofyseregioner. - Angiv, hvilken type knoglesygdom, som patienten sandsynligvis lider af.
- Beskriv, hvordan raloxifen påvirker knoglerne.
- Redegør kort for, om behandling med vitamin D-tilskud vil være gavnligt for denne
patient.
- Hormonniveauerne bekræfter overgangsalderen, da patientens estradiol er under
referenceværdierne og FSH ligeledes ligger over disse (indikativt på manglende negativ
feedback). - Patienten oplever et fald i FSH efter behandling med raloxifen, hvilket indikerer at stoffet
må virke som en agonist i hypothalamus og hypofysen, og derved øger den negative
feedback hæmning af FSH frigivelsen. - Osteoporose giver typisk anledning til en markant reduktion i knoglemasse, og sygdommen
ses ofte hos kvinder i overgangsalderen. Ligeledes er 1,25-dihydroxy-vitamin D3 indenfor
normale niveauer, hvilket understøtter diagnosen. - Raloxifen virker som en østrogen agonist i knoglerne, og inhiberer derfor
knogleresorptionen ved at reducere mængden af aktive osteoklaster (bl.a. ved at hæmme
mængden af RANK ligand mængden).
Hos denne patient er det den osteoklast afhængige knoglenedbrydning, som er øget, og
som derfor giver anledning til osteoporose. Ligeledes er 1,25-dihydroxy-vitamin D3
indenfor normale niveauer, og en markant øgning vil kunne forværre osteoporosen. Derfor
vil tilførsel af Vitamin D ikke kunne bidrage betydeligt til behandlingen.
En patient indlægges akut på grund af et længerevarende angstanfald. Patienten er svimmel, har
muskelspasmer i hænder og fødder, hjertebanken og prikken i fingrene. Patientens alveolære
hyperventilation har resulteret i en respiratorisk alkalose (en stigning i blodets pH værdi udenfor
normalområdet).
En biokemisk analyse af en blodprøve fra patienten viste følgende:
Serum calcium = 2,5 mmol/L (referenceinterval 2,2-2,7 mmol/L). Parathyroidea hormon (PTH) = 39 pmol/L (referenceinterval 1,6 - 6,9 pmol/L) 25-hydroxy-vitamin D3 = 62 ng/ml (referenceinterval 20-100 ng/ml) 1,25-dihydroxy-vitamin D3 = 72 pg/ml (referenceinterval 18-64 pg/ml)
- Angiv den sandsynlige årsag til patientens symptomer.
- Angiv, hvilken type calcium måling der bør fortages i diagnosen af patienten.
- Beskriv kort, hvordan akut respiratorisk alkalose kan påvirke kroppens calcium balance
(maksimalt fem linjer). - Redegør kort for, hvordan frigivelsen af PTH fra parathyreoideakirtlen reguleres af calcium
(maksimalt fem linjer). - Angiv om patientens PTH-respons fungerer korrekt.
- Hypocalcæmi
- Der bør måles fri calcium i blodet.
- En stigning i pH i blodet medfører formindsket protonering af albumin, som binder både
protoner og calcium. Dette medfører en øget binding af calcium til albumin og en reduktion
i den frie calciumkoncentration selvom den totale calciumkoncentration ikke ændrer sig.
Derfor skal patientens frie calcium koncentration bestemmes. - Et fald i den frie calciumkoncentration øger secerneringen af PTH. En øget koncentration af
frie calcium ioner i plasma stimulerer den membran bundne calcium følsomme receptor i
parathyroidea kirtlen - Dette medfører Gq koblet respons, der fører til en stigning i
intracellulær calcium koncentration og protein kinase C (PKC) aktivering - begge dele
medfører en hæmning af PTH-frigivelsen. - Patientens PTH-respons fungerer korrekt, da PTH stiger når den frie koncentration af
calcium falder
Nedenstående figur angiver calciumbalancen hos en normal person som er i ligevægt.
- Angiv i hver af boksene (1 til 3) hvilke hormoner der direkte stimuler Ca2+ transporten og i
hvilken retning.
2. Gør kort rede for syntesevejen fra 7-dehydrocholesterol til 1, 25-dihydroxy-vitamin D og de involverede celler (strukturformler må undlades).
- Angiv hvilke faktorer der stimulerer eller hæmmer aktiviteten af 1-alfa-hydroxylase
(CYP27B1) enzymet.
1.
1. 1,25 dihydroxy vitamin D stimulerer calcium absorptionen.
2. PTH og 1, 25 dihydroxy-vitamin D stimulerer begge til knogleresorption, mens
calcitonin hæmmer knogleresorption og dermed knogleturnover.
3. PTH og 1,25-dihydroxy vitamin D, øger calcium reabsorptionen mens calcitonin
hæmmer calcium reabsorptionen.
- Skitsen bør indeholde omdannelse af 7-dehydrocholesterol til pre-vitamin D/vitamin D i
keratinocytten, omdannelse af vitamin D til 25-hydroxy-vitamin D i levercellen samt
omdannelse af 25-hydroxy-vitamin D til 1,25-dihydroxy-vitamin D i nyren vha. 1-alfahydroxylasen (CYP27B1). - 1-alfa-hydroxylasen (CYP27B1) stimuleres af PTH, og hæmmes af serum calcium og 1,25-
dihydroxy-vitamin D.
