c1 Flashcards
1
Q
Diferenta intre modul de actiune al neurotransmitatorilor fata de hormoni
A
Actioneaza rapid (in cateva milisecunde), numai asupra organelor inervate (celule musculare, glandulare sau asupra altor cel nervoase) si au efecte de scurta durata. Produce reactii rapide, localizate, pe termen scurt.
2
Q
Diferenta intre modul de actiune al hormonilor fata de neurotransmitatori
A
Pot actiona asupra intregului organism (STH, hormoni tiroidieni) sau numai asupra unor organe/ cel tinta. Au nevoie de o perioada de latenta pentru a produce un efect (secunde – zile), pot afecta celule aflate la distanta sau in spropiere, prodic efect de dureaza atata timp cat hormonul este prezent in sange. Produce reactii lente, difuze, de lunga durata
3
Q
Celule endocrine
A
Din cord – FNA
Rinichi – eritropoietina
Tub digestiv – hormonii gastrointestinali
4
Q
Semnalizarea endocrina - ce presupune
A
- Secretia hormonului de catre o cel secretoare
- Transportulul in sange
- Actiunea asupra celulei tinta
- Obtinerea unui raspuns SPECIFIC
5
Q
Cum se poate realiza semnalizarea chimica?
A
- Endocrin
- Paracrin
- autocrin
6
Q
Semnalizarea endocrina clasica
A
= un hormon transmite un semnal la o distanta mare, de la o glanda endocrina catre un tesut tinta
7
Q
Reglarea paracrina
A
= hormonii sunt secretati in spatiul extracel si pot sa regleze activitatea celulelor invecinate, fara sa treaca in circulatia sistemica
8
Q
Reglarea autocrina
A
= hormonii pot sa se lege de rec chiar de pe/ din celula care secreta subst respectiva, realizand astfel CONTROLUL FUNCTIEI celuleli secretorii insasi
9
Q
Hormonii se deosebesc de enzime prin:
A
- enzimele actioneaza acolo unde sunt produse sau in imediata apropiere
- enzimele cresc cantitativ in organele in care sunt produse, nu in sange, pe cand hormonii cresc initial in sange si apoi in organele tinta
- enzimele au structura proteica, pe cand hormonii pot avea si alte structuri
10
Q
Hormoni aminici
A
- catecolamine (epi, norepi, dopa)
- serotonina
- hormonii tiroidieni
11
Q
Serotonina – sinteza
A
Este sintetizata din triptofan de catre cel neuroendoccrine localizate in special la niv mucoasei intest subtire si a bronhiilor mari
12
Q
Serotonina – actiune, rol
A
Actioneaza local, regland functia motorie si secretorie a intestinului si are rol si de neurotransmitator in SNC
13
Q
Cum se face eliberarea hormonilor aminici?
A
Cum se face eliberarea hormonilor aminici?
14
Q
Glanda medulosuprarenala
- Secretie
- Circulatie
- Reglare
A
- in principal adr
- produsii finali sunt stocati in granule secretorii = granule cromafine, iar in sange nu sunt legati de proteine dat solubilitatii lor crescute in apa
- actioneaza prin intermediul rec de suprafata cuplati cu proteina G
- reglata exclusiv prin stim sist nervos simp
15
Q
Sinteza hormonilor tiroidieni
A
Incepe de la resturile de tirozina ale tireoglobulinei, dar dpdv functional sunt mai debraba similari cu h steeroizi si actioneaza pe rec specifici NUCLEARI
16
Q
Hormonii peptidici si proteici
A
Insulina, glucagon, somatostatina, hormon de crestere, cei 2 hormoni gonadotropi (FSH, LH), ACTH, TSH, prolactina, PTH, calcitonina, ADH, oxitocina
17
Q
Hormonii peptidici si proteici
- Sinteza
- Cirulatie
A
Sunt produsi si apoi stocati intracel in vezicule secretorii
Continutul veziculelor este eliberat pe cai initiate de stimuli ext sau direct, constitutiv.
Isi exercita actiunea dupa fixarea de rec specifici membr ce activeaza diferite cai de semnalizare
18
Q
H peptidici si proteici
- Cai de semnalizare
A
Protein a G/AMPc, proteina G/fosfolipaza C, proteina G/FL A2, GMPc, tirozin-kinaza (rec tirozin-kinazici) si tirozin-kinaza asociata sist sau canalelor ionice
19
Q
Cum este reglata sinteza h steroizi?
A
Prin diferite cai enzimatice prezente in glandele CSR, gonade si placenta
20
Q
Sinteza, circulatia h steroizi
A
- Nu sunt stocati in vezicule secretorii, ci sinteza lor este legata si secretie si sunt transportati la organelel tinta legati de proteine specifice
- Intra in cel prin difuziune
- Se leaga de rec prezenti in citosol sau nucleu, apoi complexul hormon-rec este translocat in nucleu unde interactioneaza cu secvente specificce ale AND-ului numite elemente de raspuns la steroizi stimuland transcriptia unor gene adecvate
21
Q
Ce se intampla dupa interactiunea receptorilor tiroidieni cu hormonii?
A
Complexul hormon-rec interactioneaza cu elemente de raspuns la h tiroidieni si activeaza transcriptia unor gene specifice
22
Q
Ce sunt eicosanoizii?
A
= lipide sintetizate din lanturile de AG ai FL membranare
- Prostaglandine
- leucotriene
23
Q
Cine secreta eicosanoizii?
A
Toate celulele organismului, mai putin eritrocitele
24
Q
Actiune eicosanoizi
A
- paracrina, locala, afecteaza celelele din vecinatate
- implicati in mentinerea presiunii arteriale, coagulare, reactii imune si inflamatorii, reproducere si contractia musculaturii netede
25
De ce este det structura chimica a hormonilor?
1. mod de sinteza, depozitare si secretie
2. transport sanguin
3. timp de injumatatire si mod de eliminare
4. mecanism celular de actiune
5. calea de administrare exogena a hormonilor
26
TRANSPORTUL HORMONILOR ÎN SÂNGE
Hormonii circulă în sânge sub două forme: liberi sau legați de proteinele plasmatice.
27
circulă legați de proteinele plasmatice
În general, hormonii liposolubili circulă legați de proteinele plasmatice, dar și hormonii tiroidieni, STH-ul, factorii de creștere insulin-like, IGF-1 și 2.
28
Legarea hormonului de proteină are câteva roluri importante
permite constituirea unui “rezervor” pentru acești hormoni, cu asigurarea concentraţiilor plasmatice suficiente de hormon circulant, minimizând efectul fluctuațiilor permenente ale concentrației acestora de la un minut la altul; prelungesc timpul de înjumătățire al hormonului în circulație, important mai ales pentru hormonii a căror acțiune este de lungă durată, de exemplu hormoni implicați în sinteza de noi proteine în țesuturile țintă.
29
Prezența proteinei de legare afectează concentrația totală a hormonului si concentrația fracțiunii libere prezente în sânge?
Prezența proteinei de legare afectează concentrația totală a hormonului, dar nu și concentrația fracțiunii libere prezente în sânge. De exemplu în sarcină crește sinteza hepatică pentru globulina ce leagă tiroxina (T4). Inițial, aceasta va lega mai mult din T4 liber, iar nivelul acestuia în sânge scade. Prin feed-back negativ, este stimulată sinteza și eliberarea de TSH adenohipofizar, cu creșterea consecutivă a producerii de hormoni tiroidieni, astfel încât fracțiunea T4 liber revine la normal, deși hormonul total (liber+legat) este crescut.
30
Concentrația în sânge a hormonului circulant la un anumit moment reflectă
ritmul de secreție și viteza cu care este inactivat și îndepărtat din organism
31
Degradarea se poate realiza
prin hidroliză, oxidare, reducere, aromatizare, deiodinare, conjugare cu glicuronid, metilare și alte metode în funcție de organ
32
au cel mai scurt timp de înjumățătire.
Hormonii hidrosolubili
33
vasopresina efecte in functie de rec
crește permeabilitatea tubilor colectori renali pentru apă acționând pe receptori V2 și produce vasoconstricție acționând pe receptorii V1 ai celulei musculare netede vasculare.
34
up-regulation
Concentrații scăzute în sânge ale unui hormon, persistente, determină formarea la nivelul celulelor țintă a unor receptori suplimentari (up-regulation) și crește astfel sensibilitatea țesutului țintă la efectele hormonului.
35
down - regulation
Expunerea prelungită la concentrații crescute de hormon scade numărul receptorilor pentru acel hormon
36
down - regulation - mecanisme implicate
inactivarea unor molecule de receptor, internalizarea receptorilor în celulă și sechestrarea lor, distrucția de receptori de către enzimele lizozomale. Acest ultim proces desensibilizează celulele țintă, prevenind răspunsurile exagerate la niveluri crescute pesistente de hormon. Receptorii pot fi de asemenea decuplați de la căile lor de semnalizare intracelulare, modificându-se astfel sensibilitatea răspunsului.
37
interactiuni PERMISIVITATE intre hormoni
situația în care un hormon nu își poate exercita efectul fără ca alt hormon să fie prezent (hormonii tiroidieni au efect permisiv pentru dezvoltarea normală și la timp a structurilor sistemului reproducător; fără prezența lor, dezvoltarea sistemului reproducător este întârziată).
38
interactiuni SINERGISM intre hormoni
= mai mulți hormoni produc același efect la nivelul celulei țintă și efectele lor combinate sunt amplificate (exemplu: glucagonul și adrenalina produc glicogenoliză hepatică. Atunci când acționează împreună, cantitatea de glucoză eliberată este 150% față de ce ar elibera fiecare hormon singur).
39
ANTAGONISM
= un hormon se opune acțiunii altui hormon. De exemplu, insulina este antagonizată de glucagon. Antagoniștii pot intra în competiție la nivel de receptori, pot acționa pe căi metabolice diferite sau, cum este cazul progesteronului, scad numărul receptorilor pentru hormonul antagonist.
40
testul de supresie cu Dexametazonă
în hipercorticism (exces de cortizol). Acesta suprimă axa pituitară și se măsoară cortizolul dimineața următoare (Dexametazona este un glucocorticoid sintetic care nu se măsoară prin această tehnică odată cu cortizolul endogen). Dacă cortizolul endogen nu este supresat pacientul are boala Cushing (cel mai probabil adenom hipofizar secretant de ACTH).
41
contribuie la răspunsul organismului la un efort fizic de scurtă durată
Epinefrina, cortizolul și glucagonul contribuie la răspunsul organismului la un efort fizic de scurtă durată (mecanism de reglare pe termen scurt). Dacă oricare din acești hormoni lipsește, performanța în efort este afectată negativ apărând diferite consecințe, ca de exemplu hipoglicemie severă.
42
mecanism de reglare pe termen lung
este creșterea normală a organismului ce implică acțiunea STH, IGF-1, a insulinei, hormonilor tiroidieni și sexosteroizilor. În caz de deficit de STH, IGF-1 sau hormoni tiroidieni apare nanismul.
43
În funcție de poziția receptorului și de tipul de receptori se descriu două tipuri de mecanisme de acțiune ale hormonilor care îi impart în două categorii
1. HORMONI care stimulează genele cromozomiale și sinteza de proteine.
2. HORMONI care stimulează în celulele țintă eliberarea de substanțe cu greutate moleculară mică sau electroliți (calciu).
44
1. HORMONI care stimulează genele cromozomiale și sinteza de proteine.
Acești hormoni pot penetra membrane și se fixează pe receptorii situați în citoplasmă sau în nucleu. Din această categorie fac parte hormonii liposolubili (hormonii steroizi). În afara hormonilor steroizi, prin același mecanism acționează și alți hormoni non-steroidieni, ca de exemplu hormonii tiroidieni, care acționează pe receptori localizați în nucleu.
45
2. HORMONI care stimulează în celulele țintă eliberarea de substanțe cu greutate moleculară mică sau electroliți (calciu).
Prin acest mecanism acționează hormonii aminici și hormonii peptidici și proteici care nu pot penetra membrana celulară și se fixează pe receptori situați pe fața externă a membranei.
46
a. Majoritatea hormonilor peptidici și proteici acționează pe celula țintă prin intermediul unui mesager secundar reprezentat de AMPc
glucagonul, ADH-ul pe receptorii V2, FSH-ul, LH-ul, ACTH-ul pe receptorii de tip MC2R, TSH-ul, CRH-ul, etc.).
Prin același mecanism acționează și adrenalina pe receptorii adrenergici β1, β2, β3 și dopamina pe receptorii D1.
47
hormoni peptidici și proteici sunt cei care își exercită efectele intracelulare prin creșterea concentrației de inozitol-trifosfat (IP3) și 1,2 diacilglicerol (DAG)
ADH-ul pe receptorii V1, CCK, PTH-ul, etc.
Prin același mecanism acționează și noradrenalina pe receptorii adrenergici α1 și acetilcolina pe receptorii M1, M3 și M5.
48
hormoni peptidici și proteici, GMPc poate acționa ca mesager secundar
De exemplu, FNA se leagă de receptori ce activează o guanilat-ciclază ce transformă GTP în GMPc care la rândul său activeaza kinaze dependente de GMPc, fosfataze și canale ionice.
49
insulina, acționeaza
fără a avea un mesager secund intracelular. În acest caz, receptorul hormonal are activitate tirozin-kinazică. Familia receptorilor tirozin-kinazici e formată din receptori care au un domeniu tirozin-kinazic (ce poate fosforila proteine), un domeniu ce leagă hormonul și un domeniu carboxi terminal cu multiple tirozine pentru autofosforilare. Când hormonul se leagă de domeniul extracelular al receptorului, receptorii agregă. Când receptorii agregă, domeniile tirozinkinazice fosforilează capetele C terminale ale reziduurilor de tirozină. Această fosforilare produce locusuri de legare pentru anumite proteine intracelulare, ducând la activarea lor în cascadă. Se produce o amplificare a semnalului, până la activarea unor factori de transcripție. În cele din urmă proteinele fosforilate se leagă de ADN și produc schimbări în transcripția genică.
50
Modularea mesajului hormonal
se poate face la orice nivel, începând de la sinteza inițială până la acțiunea asupra organului țintă. Modularea se poate face prin: mutații ale genei implicată în sinteza hormonului, procesarea sa și a receptorului său procesarea genei alternative ce duce la apariția a doi hormoni; modificări posttranslaționale, alterarea proteinei de transport, prezența anticorpilor antireceptori hormonali sau a antagoniștilor endogeni ai hormonilor, alterarea receptorilor sau modificările postreceptor, cu alterarea semnalului de transducție, etc.
51
Trei tipuri de stimuli își pot exercita acțiunea asupra glandelor endocrine pentru a influența sinteza și eliberarea de hormoni (unele glande pot răspunde la stimulări realizate prin mecanisme multiple):
1. stimuli umorali (dar nu hormoni) – ioni, nutrienți, ce influențează direct secreția anumitor glande (Ca2+ pentru PTH, calcitonină; glucoza pentru insulină, glucagon);
2. stimuli nervoși (în condiții de stres, sistemul nervos simpatic determină eliberarea de adrenalină și noradrenalină din medulosuprarenală);
3. stimuli hormonali (axul de control hipotalamo -hipofizo -glandular).
52
MODULAREA PRIN INTERMEDIUL SISTEMULUI NERVOS
Sistemul nervos poate modifica atât factorii stimulatori (umorali, nervoși, hormonali) cât și inhibitori ce afectează sistemul endocrin. Este un mecanism de siguranță, prin care sistemul nervos realizează anumite ajustări pentru a menține homeostazia organismului, prin surmontarea mecanismelor endocrine normale de control.
Exemplu: în condiții de stres, glicemia crește prin activarea sistemului nervos simpatic și a hipotalamusului, asigurând sursa energetică pentru celule în cazul în care e nevoie de o activitate susținută
53
sistemul port hipotalamo-hipofizar
plex primar capilar la nivelul hipotalamusului, provenit în cea mai mare parte din artera carotidă internă; sistem port la nivelul infundibulului; plex capilar secundar la nivelul adenohipofizei; sângele este apoi drenat în venele hipofizare
54
liberinele - adenohipofiza
neurohormoni produşi de hipotalamus - transportaţi pe cale sanguină până la adenohipofiză, unde determină, acţionând prin mesageri de ordinul II asupra celulelor adenohipofizare, eliberarea în circulaţia generală a hormonilor sintetizaţi de celulele specializate ale lobului anterior.
corticoliberina, gonadoliberina, factori eliberatori ai prolactinei, somatoliberina, tireoliberina
55
hormoni inhibitori - adenohipofiza
somatostatinul, factorul inhibitor al prolatinei (=dopamina)
56
Reglarea secreţiei hormonilor hipofizotropi
se realizează prin mecansim de feedback negativ exercitat de către concentraţia hormonilor hipofizari asupra secreţiei hipotalamice de liberine şi prin concentraţia de hormoni ai glandelor ţintă asupra adenohipofizei şi hipotalamusului.
57
Adenohipofiza produce 6 tipuri de hormoni, secretaţi de celule distincte
- celule acidofile somatotrope care secretă hormonul somatotrop (STH sau GH);
- celule bazofile tireotrope care secretă hormonul tireotrop (tireotropina sau hormonul tireostimulator, TSH- de la acronimul "thyroid stimulating hormone");
- celule bazofile corticotrope care secretă hormonul adrenocorticotrop (corticotropina sau hormonul corticostimulator, ACTH- de la acronimul "adrenocorticotropic hormone");
- celule acidofile gonadotrope care secretă hormonii gonadotropi: hormonul luteinizant (LH- de la acronimul "luteinizing hormone") și hormonul foliculostimulant (FSH- de la acronimul "follicle-stimulating hormone");
- celule acidofile mamotrope (lactotrope) care secretă prolactina (PRL- de la acronimul "prolactin").
58
familia TSH, FSH şi LH
este alcătuită din lanturi de aminoacizi organizate în două subunităţi, α şi β, între care nu există legaturi covalente. Subunităţile α sunt identice pe când cele β sunt unice pentru fiecare hormon şi îi conferă specificitate.
59
familia ACTH
derivă din pro-opiomelanocortină (POMC) şi include ACTH şi β-lipotropina (β- LPH) în celulele corticotrope din adenohipofiză. În celulele lobului intermediar POMC este hidrolizată într-un polipeptid asemănător corticotropinei (peptid al lobului intermediar corticotropin like = CLIP), γ- lipotropină (γ-LPH), hormonul de stimulare al melanocitelor (MSH) și β-endorfină.
60
Hormonii mineralocorticoizi
aldosteronul (principalul hormon mineralocorticoid) și deoxicorticosteronul
61
Hormonii sexosteroizi (hormonii androgeni suprarenalieni)
dehidroepiandrosteronul (DHEA) și androstendionul
62
Hormonii steroizi sintetizați în CSR sunt de două categorii:
steroizi C21 care au atașați atomi de carbon în poziția 17: hormonii glucocorticoizi și hormonii mineralocorticoizi și
steroizi C19 care au atașați o grupare ceto sau hidroxilică în poziția 17: hormonii androgeni.
63
Corticosuprarenala are două surse de colesterol
(1) pot importa colesterolul circulant prin endocitoză mediată de receptor din lipoproteine cu densitate joasă (LDL) care conțin colesterol sau
(2) pot sintetiza local colesterol de novo din acetat.
64
enzimele responsabile de sinteza hormonilor corticosuprarenalieni aparțin
Cu excepția enzimei 3β- hydroxisteroid dehidrogenaza (3β-HSD, acronim de la "3β-hydroxysteroid dehydrogenase"), enzimele responsabile de sinteza hormonilor corticosuprarenalieni aparțin familiei citocrom P-450 oxidazelor și sunt situate în interiorul celulelor, în mitocondrii sau în reticulul endoplasmatic neted (REN).
65
Creșterea producției de androgeni suprarenalieni precede cu 1-2 ani creșterile în producția steroizilor gonadali care apar la pubertate. Această producere de androgeni determină
creșterea părului pubian și axilar și este denumită adrenarhă
66
transport Cortizolul
Cortizolul sintetizat de CSR difuzează din celule în plasma sanguină. În plasma sanguină, aproximativ 90% de cortizol este transportat legat de o proteină plasmatică denumită globulina transportoare de corticosteroizi (CBG, acronim de la "corticosteroid-binding globulin"), cunoscută și sub numele de transcortină (proteină sintetizată la nivelul ficatului). Transcortina este o glicoproteină (formată din 383 aminoacizi) a cărei afinitate pentru cortizol este de aproximativ 30 ori mai mare decât pentru aldosteron.
Aproximativ 7% din cortizolul circulant este transportat în plasmă legat de albumine, iar restul de aproximativ 3%-4% din cortizolul circulant circulă liber în plasmă.
67
transport aldosteron
eliberat în circulația sanguină este transportat în plasmă de către CBG (aproximativ 21%) și de albumine (aproximativ 42%) și aproximativ 37% din aldosteronul circulant rămâne liber în plasmă.
68
transport h androgeni corticosuprarenalieni
Hormonii androgeni corticosuprarenalieni sunt transportați în plasmă în cea mai mare parte legați de albumine. O mică parte din androgenii suprarenalieni sunt transportați în plasmă legați de către CBG și o mică parte circulă liberi în plasmă. Hormonii androgeni corticosuprarenalieni nu se leagă în plasmă de globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG, acronim de la "sex hormone-binding globulin") care transportă testosteronul.
69
a. CRH (corticoliberina)
Eliberat în sângele sistemului port hipotalamo-hipofizar CRH stimulează secreția adenohipofizară de ACTH. CRH se fixează pe receptorii specifici membranari (receptorii CRH-R1) de pe suprafața celulelor corticotrope adenohipofizare, receptori proteici transmembranari cuplați cu proteina Gαs. După cuplarea CRH-ului cu receptorii specifici, se activează adenilatciclaza (AC) cu eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. AMPc activează (PKA) care activează canalele de Ca2+ de tip L membranare și ca urmare crește concentrația Ca2+ intracitoplasmatic. Această creștere a concentrației de Ca2+ intracitoplasmatic stimulează exocitoza Ca2+-dependentă a veziculelor secretorii cu ACTH. În același timp, activarea receptorilor pentru CRH crește transcripția genică și sinteza precursorilor de ACTH.
70
b. Hormonul adrenocorticotrop (ACTH)
ACTH se leagă de receptorii săi specifici (tip MC2R- receptorul pentru melanocortină- 2) prezenți în membrana celulelor țintă (receptori prezenți pe celulele secretoare de steroizi din cele trei zone ale CSR). Deoarece numai celulele zonelor fasciculată și reticulară ale CSR au 17α-hidroxilaza necesară sintezei de cortizol, aceste celule sunt singurele care secretă cortizol ca răspuns la ACTH.
Cuplarea ACTH cu receptorul specific determină activarea proteinei Gαs care activează adenilatciclaza (AC) cu eliberarea AMPc ca mesager de ordinul II intracitoplasmatic. Se activează PKA care fosforilează mai multe proteine care determină conversia colesterolului în hormoni steroizi.
71
ACTH crește sinteza mai multor proteine necesare sintezei de cortizol:
1) enzimele care aparțin familiei citocrom P-450 oxidazelor implicate în sinteza cortizolului,
2) receptorii pentru LDL circulant și
3) 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA reductaza) care este enzima ratei de limitare pentru sinteza de colesterol din CSR.
72
vasopresina - rol in reglarea ACTH
Vasopresina este un puternic secretagog de ACTH și joacă un rol fiziologic important în reglarea secreției de ACTH. ADH-ul deține un rol important în reglarea secreției de ACTH în diferite condiții de stres: deshidratare, traumatisme, etc.
73
MECANISMUL DE ACȚIUNE AL HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI
Din sânge hormonii glucocorticoizi pătrund în citoplasma celulelor țintă prin difuziune simplă unde se fixează pe receptorii specifici citoplasmaici de tip GR. Hormonii legați de proteine nu pot pătrunde în celulele țintă (numai hormonii liberi au acțiune biologică) și sunt considerați inactivi biologic. Legarea hormonilor glucocorticoizi de receptorii specifici determină o modificare a conformației receptorului, astfel încât complexul activ cortizol-GR poate pătrunde în nucleu și se leagă cu afinitate crescută de secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns glucocorticoid (elemente reglatoare sterolice) care se găsesc în regiunile promotoare ale genelor țintă. Glucocorticoizii acționează în principal prin modularea transcrierii genelor
74
Cortizolul are ca și țesuturi țintă în special
ficatul, țesutul adipos și mușchiul
75
I. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului intermediar glucidic
Hormonii glucocorticoizi (hormoni hiperglicemianți) stimulează metabolismul carbohidraţilor determinând creșterea glicemiei prin:
1. stimularea gluconeogenezei hepatice
2. reducerea utilizării glucozei de către celule (scăderea glicolizei)
76
1. stimularea gluconeogenezei hepatice de glucocorticoizi
Glucocorticoizii intensifică gluconeogeneza prin efect genomic acționând sinergic cu glucagonul. Complexul activ cortizol-receptor (complexul activ cortizol-GR) pătrunde în nucleul hepatocitelor și se leagă cu afinitate crescută de secvențe specifice de ADN denumite elemente de răspuns glucocorticoid.
77
Cortizolul crește sinteza hepatică de glucoză (gluconeogeneza hepatică) prin următoarele mecanisme
prin creșterea expresiei unor enzime cheie implicate în gluconeogeneză,
prin stimularea lipolizei rezultând glicerolul şi acizii graşi care sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză,
prin stimularea mobilizării aminoacizilor din țesuturile extrahepatice și mai ales din mușchi (hormonii glucocorticoizi cresc catabolismul proteic în mușchi, piele, țesut limfatic) rezultând aminoacizi care sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză.
78
2. reducerea utilizării glucozei de către celule (scăderea glicolizei) - glucocorticoizi
Cortizolul determină și o scădere moderată a utilizării glucozei în majoritatea celulelor organismului. Cortizolul inhibă procesele de translocare în membrana celulară a transportorilor pentru glucoză de tip GLUT4 în special la nivelul celulelor musculare scheletice, conducând astfel la insulinorezistență și inhibă expresia unor enzime cheie implicate în glicoliză
79
Hipersecreția hormonilor glucocorticoizi
determină apariția diabetului adrenal, afecțiune care se caracterizează printr-o hiperglicemie cu o sensibilitate moderată la insulină deoarece țesuturile sunt rezistente la efectele insulinei.
80
II. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului intermediar lipidic
Hormonii glucocorticoizi stimulează printr-un mecanism direct si indirect
81
Hormonii glucocorticoizi stimulează printr-un mecanism direct
stimularea lipolizei la nivelul țesutului adipos: mobilizarea trigliceridelor din ţesutul adipos eliberându-se glicerolul şi acizii graşi care sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză,
creşterea nivelului plasmatic al acizilor graşi liberi,
creşterea oxidării celulare a acizilor graşi (în scop energetic) realizând o reducere importantă a consumului tisular de glucoză.
82
Hormonii glucocorticoizi stimulează lipoliza prin mecanism direct, dar și printr-un mecanism indirect:
prin potențarea efectelor lipolitice ale catecolaminelor circulante, favorizând astfel mobilizarea acizilor grași din țesutul adipos.
83
Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului intermediar proteic: Unul dintre principalele efecte metabolice ale cortizolului este reducerea depozitelor de proteine în aproape toate celulele organismului, cu excepția celulelor hepatice. Această scădere este produsă prin:
1. stimularea catabolismului proteic (stimularea proteolizei) (intensificarea proceselor catabolice de degradare și uzură) în special în muşchi, iar aminoacizii rezultaţi sunt transportaţi la ficat şi utilizaţi în gluconeogeneză și
2. inhibarea sintezei de proteine (inhibarea anabolismului proteic) extrahepatice necesare creșterii și dezvoltării celulare. Hormonii glucocorticoizi inhibă sinteza: proteinelor musculare, colagenului și țesutului osos.
84
Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului intermediar proteic
stimulează mobilizarea aminoacizilor din proteinele tisulare (stimulează inclusiv catabolismul proteinelor musculare cu reducerea masei musculare și cu astenie musculară),
creșterea concentrației aminoacizilor plasmatici,
amplifică transportul aminoacizilor în hepatocite și
inhibă pătrunderea aminoacizilor în celulele extrahepatice pentru a reface proteinele (stimulează pătrunderea aminoacizilor în ficat și inhibă pătrunderea aminoacizilor în mușchi) cu reducerea consecutivă a sintezei extrahepatice de proteine.
85
La nivel hepatic cortizolul determină:
(1) amplificarea sintezei de proteine, inclusiv a sintezei de proteine plasmatice și (2) accelerarea conversiei aminoacizilor în glucoză (stimularea gluconeogenezei).
86
IV. Efectele hormonilor glucorticoizi asupra metabolismului mineral și hidric
creșterea filtrǎrii glomerulare (cortizolul determină creşterea debitului sanguin renal și vasodilataţia arteriolei aferente),
scǎderea permeabilitǎţii tubilor contorți distali şi colectori renali pentru apǎ favorizând eliminarea apei din organism,
creșterea excreției de K+ și
creșterea excreției de Na+
87
B. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA OASELOR
Hormonii glucocorticoizi mǎresc resorbţia osoasǎ prin stimularea activitǎţii osteoclastelor. Ei exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor şi inhibǎ formarea osoasǎ. Glucocorticoizii exercitǎ o acţiune directǎ asupra osteoblastelor și scad producția de osteoprotegerină (OPG) și cresc producția factorului de diferențiere al osteoclastelor (ODF) și ca urmare cresc activitatea osteoclastică cu osteoporoză consecutivă
88
osteoprotegerină (OPG)
O proteină descrisă recent denumită osteoprotegerină (OPG) cunoscută și ca factorul inhibitor al osteoclastogenezei este un receptor pentru citokine (un membru al familiei de receptori pentru factorul de necroză tumorală, TNF în stare solubilă). Osteoprotegerina (OPG) este secretată de către osteoblaste și celulele stromale.
(1) Osteoprotegerina (OPG) determină distrugerea factorului de diferențiere al osteoclastelor (ODF)
(2) Osteoprotegerina (OPG) determină reducerea producției de osteoclaste prin inhibarea diferențierii precursorilor osteoclastelor în osteoclaste mature.
(3) Osteoprotegerina (OPG) reglează resorbția osoasă realizată de osteoclaste
89
(1) Osteoprotegerina (OPG) determină distrugerea factorului de diferențiere al osteoclastelor (ODF)
Factorul de diferențiere al osteoclastelor (ODF) denumit și ligand RANK (RANKL) este factorul stimulator major atât pentru diferențierea preosteoclastelor către osteoclaste dar și pentru activarea osteoclastelor mature. ODF se leagă și stimulează un receptor membranar specific denumit RANK prezent în membrana precursorilor osteoclastelor și în membrana osteoclastelor mature.
Interacțiunea ODF cu receptorul membranar specific (RANK) este esențială pentru formarea de osteoclaste mature și respectiv, pentru activarea osteoclastelor mature (promovarea resorbției osoase).
90
(2) Osteoprotegerina (OPG) determină reducerea producției de osteoclaste prin inhibarea diferențierii precursorilor osteoclastelor în osteoclaste mature.
OPG inhibă factorul stimulator al coloniilor de macrofage (M-CSF) secretat de osteoblaste. M-CSF determină proliferarea precursorilor osteoclastelor care, apoi sub influența ODF acești precursori fuzionează între ei formând osteoclaste multinucleate.
91
(3) Osteoprotegerina (OPG) reglează resorbția osoasă realizată de osteoclaste
Glucocorticoizii sunt utili în tratarea inflamaţiei asociate cu artrita dar folosirea lor excesivǎ duce la pierderea osoasǎ (osteoporozǎ).
La adulți, ca și la copii, excesul de glucocorticoizi afectează anabolismul țesuturilor și astfel pot determina pierderea anumitor țesuturi (exemplu: oase, mușchi, țesut conjunctiv subcutanat). Pierderile tisulare explicǎ morbiditatea clinicǎ majorǎ a hormonilor glucocorticoizi (exemplu: osteoporoza, slăbiciunea musculară și echimozele).
92
C. ACȚIUNILE CARDIOVASCULARE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI
Hormonii glucocorticoizi menţin tonusul vascular şi forţa de contracţie a miocardului şi prin aceste efecte participǎ la menţinerea presiunii arteriale
93
Efectele hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului vascular se explicǎ prin
creşterea rǎspunsului musculaturii netede vasculare la acţiunea noradrenalinei şi prin inhibarea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare.
Acest efect important al hormonilor glucocorticoizi asupra tonusului vascular explicǎ utilizarea acestora în tratamentul stǎrile de şoc.
94
Hormonii glucocorticoizi participǎ la menținerea constantǎ a volumului plasmatic prin
creşterea afluxului de lichid interstiţial în arborele vascular. Vasoconstricţia arteriolarǎ provocatǎ de catecolamine în prezenţa hormonilor glucocorticoizi determinǎ o scǎdere a presiunii hidrostatice în capilare şi favorizeazǎ reabsorbţia lichidului interstiţial.
95
ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA ȚESUTULUI CONJUNCTIV
Cortizolul inhibă proliferarea fibroblastică, formarea de colagen și cicatrizarea. Excesul de cortizol determină subțierea pielii. Ca urmare pielea poate fi traumatizată mai ușor și se vindecă mai greu.
Cortizolul afectează anabolismul țesutului conjunctiv și determină pierderea țesutului conjunctiv, inclusiv a țesutului conjunctiv din pereții capilarelor. Așa se explică de ce în hipersecreția de hormoni glucocorticoizi crește numărul de echimoze și petesii (hemoragii capilare punctiforme).
96
ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA MUȘCHIULUI STRIAT SCHELETIC
Asupra mușchilor striați scheletici hormonii glucocorticoizi determină:
(1) creșterea proteolizei și scăderea sintezei de proteine musculare. Aminoacizii liberi rezultați din proteoliză sunt transportați la ficat și utilizați în gluconeogeneza hepatică.
Excesul de glucocorticoizi determină creșterea catabolismului proteinelor musculare cu atrofie musculară (determină reducerea masei musculare) și slăbiciune musculară.
(2) inhibă glicogenogeneza musculară;
(3) inhibă glicoliza musculară;
(4) stimulează glicogenoliza musculară indusă de catecolamine
97
F. ACȚIUNILE GASTROINTESTINALE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI
(1) Hormonii glucocorticoizi stimulează secreția gastrică de acid clorhidric și de pepsină.
(2) Hormonii glucocorticoizi inhibă secreția de prostaglandine cu reducerea rezistenței mucoasei gastrice la agresiunile mecanice și chimice.
Excesul hormonilor glucocorticoizi crește riscul apariției ulcerului gastric.
(3) Hormonii glucocorticoizi mențin tonusul și motricitatea tubului digestiv și intervin în reglarea absorbției intestinale.
(4) Cortizolul crește apetitul ceea ce explică riscul apariției obezității în condițiile hipersecreției hormonilor glucocorticoizi.
98
G. ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA ELEMENTELOR FIGURATE SANGUINE
Hormonii glucocorticoizi reduc numărul eozinofilelor, bazofilelor, monocitelor și limfocitelor (limfopenie) circulante. Prin aceste efecte se explică utilizarea glucocorticoizilor în reacțiile alergice și parazitare.
În același timp, hormonii glucocorticoizi cresc numărul de plachete sanguine și de neutrofile.
Hormonii glucocorticoizi cresc: concentrația hemoglobinei și numărul globulelor roșii (hematii) în sânge
99
H. ACȚIUNILE ANTIINFLAMATORII ȘI IMUNOSUPRESOARE ALE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI
stabilizarea membranelor lizozomale cu reducerea eliberării enzimelor proteolitice și de hialuronidază;
reducerea permeabilității capilare;
reducerea migrării leucocitelor către aria inflamată și fagocitozei celulelor lezate;
inhibarea fosfolipazei A2, enzimă cheie implicată în generarea de prostaglandine, leucotriene și tromboxani A2 din acidul arahidonic;
reducerea sintezei de imunoglobuline,
scăderea numărului leucocitelor circulante, parțial ca rezultat al sechestrării acestora în sistemul reticulo-endotelial (splină, timus și măduvă oasoasă hematoformatoare),
inhibarea eliberării de histamină,
reducerea activității interferonului γ,
atrofierea timusului și a țesutului limfoid din întregul organism,
supresia sistemului imunitar, determinând reducerea marcată a lansării în circulație a limfocitelor T și anticorpilor, etc.,
atenuarea reacției febrile în principal prin efectul de reducere al eliberării interleukinei 1 din leucocite, aceasta fiind unul dintre cei mai puternici stimulatori ai centrului hipotalamic al termoreglării,
reducerea procesului inflamator și accelerarea proceselor de vindecare.
100
ACȚIUNILE HORMONILOR GLUCOCORTICOIZI ASUPRA SISTEMULUI NERVOS
Hormonii glucocorticoizi modulează reacțiile emoționale și senzoriale ale creierului.
Cortizolul determină modificări de comportament.
Insuficiența CSR cronică se manifestă prin astenie, fatigabilitate, somnolență, reducerea capacității de concentrare, apatie, etc.
Tratamentul prelungit cu hormoni glucocorticoizi la noul-născut determină inhibarea devoltării nervoase și tulburări în dezvoltarea sinapselor. La adulți hipersecreția de hormoni glucocorticoizi determină labilitate emoțională până la psihoză
101
HORMONII GLUCOCORTICOIZI ȘI REACȚIILE DE STRES
Expunerea organismului uman la diverse tipuri de stres (traumatisme, infecții, căldură sau frig excesiv, hemoragii, intervenții chirurgicale, injectarea subcutanată a unor substanțe necrozante, afecțiuni debilitante, etc.) determină apariția reacției de alarmă (reacția de fugă sau atac) care asigură protecția organismului împotriva agentului stresant. Agenții stresanți cresc secreția de catecolamine care stimulează secreția de ACTH care la rândul său crește secreția de hormoni glucocorticoizi.
Hormonii glucocorticoizi determină apariția reacției de alarmă: creșterea metabolismului energetic, creșterea activității cardiace, vasodilatație cerebrală, vasodilatație coronariană, etc.
102
Receptorii specifici intracitoplasmatici pentru aldosteron de tip MR sunt prezenți în celulele din structura
tubilor contorți distali și colectori renali,
colonului,
glandelor salivare,
glandelor sudoripare,
sistemului nervos central: în hipocamp (la acest nivel aldosteronul reglează apetitul sodat),
mușchiului neted vascular (la acest nivel aldosteronul reglează presiunea arterială),
ficatului,
miocardului, etc.
103
