BLOCK 1: Cell- och vävnadslära

Question 1

Redogör för de Mendelska ärftlighetslagarna, bakomliggande mekanismer, dominant och recessiv nedärvning. X-bunden nedärvning, mitokondriell nedärvning.

Answer 1

• Mendel hittade olika versioner av “faktorer” - gener - som ligger bakom variation i ärftliga egenskaper. Dessa olika versoner av en och samma gen kallas alleler, och man får en allel av en gen från båda föräldrar - alltså en maternel och en paternel allel. Dessa två alleler kan vara samma (homozygot) eller olika (hetorezygot). Det är slumpmässigt vilken allel man får från mamman t.ex. då äggcell och spermier bär på en haploid (cell med 23 kromosomer) karotyp, alltså bara en allel av varenda gen.
• Om allelen är dominant räcker det bara med en sån för att utrycka allelens genotyp. När det gäller recessiva alleler måste både alleler vara recessiva för att uttrycka genotypet. I < 1% gener är den ena allelen tystat och bara den andra uttrycks.
• X-bundet nedärvning: gener ligger i X-kromosomen. Då män har bara en X kromosom, uttrycker de alltid genotypen av den allelen dem fått
• Kvinnor har två X-kromosomen, vilket betyder att genen i den andra allelen måste tystas. Det är slumpmässigt vilken kromosom som ska tystas i varje cell. När det gäller X-kromosombundna sjukdomar, kompeseras oftast med den X-bunda kromosomen, och kvinnor blir inte sjuka, utan är bara anlagsbärare. Mannen som bär på sjukdomsorsakande allelen i X-kromosomen däremot kommer även uttrycka genotypen, dvs insjukna.
• Mitikondrier har också sitt eget genom som kodar för 13 gener som alla deltar i andningskedjan. Mitokondrier och andra cellorganeller nedärvs alltid från mamman. då det inga cellorganeller i spermier. Mitokondriellt nedärvda sjukdomar nedärvs alltså alltid från mamman, aldrig från pappan - män alltså kan bli sjuka, men de kommer inte föra sjukdomsframkallande allelen/mutationen vidare. Mitokondriella sjukdomar visar också en varierande penetrans (sanolikheheten att bäraren får fenotypiska uttryck), då det är slupmässigt hur stor andel mitokodrier i äggceller som är muterade.

Question 2

Trinukleotid repeats – anticipation (förväntan), genomisk inprintning

Answer 2

• Anticipation = barn drabbas i tidigare ålderar och svårare än äldrar. Det beror på att mutationen som ger upphov till sjukdomen ökar - expanderande trinukleotidupprepningar kan ge upphov till fenomenet, och består av tre baser som upprepas flertalet gånger. Ju fler upprepningar som finns, dessto mer framträdande blir symptomen. Efter att sjukdomen nedärvs kommer dessa områden med repeterade sekvener att öka. T.ex. Huntingtons (skador i nervsystemmet).
• Genomisk imprintning: bara en av de två allerlerna av en gen uttrycks, och den andra allelen tystas oftast med DNA-metylering, och andra epygenetiska mekanismer. Allelens ursprung bestämer oftast om den kommer att tystas eller inte - t.ex. genen som kodar för IGF-2 utrycks endast i den paternella allelen.

Question 3

Normala cellers delningskapacitet är begränsad och i in-vitro kulturer observeras prolifrations-gränsen som “Hayflick limit” eller “Senesens crisis” dvs. cellerna växer inte mera. Vilka mekanismer känner man till som begränsar cellernas dellningförmåga och vilka celler in vivo kan tänkas påverkas av denna begränsning?

Answer 3

• Normala humana celler kan della sig ca 40-60 ggr, innan de når Hyflick limit och går i icke-replikativ senescence.
• DNA kan inte kopieras hela vägena till kromosomändarna, då avläsningar sker i 3’ => 5’ riktningen. För att kvarstående enkelstängat DNA inte skulle klippas bort, skyddas dessa bitar av telomerer. Telomerer i sin tur skyddas av protenier såsom shelterin. Telomererna kan förlängas av telomeras-enzymer, som är inte aktiva i normala vuxna celler. Därfor kommer telomererna succesivt kortas ner i takt med ökade antal celldelningar (= åldrande). Detta leder till senescens och cellcyckelstopp.
• Speciellt de tumörsuppresorgener som kodas av CDKN2A-locus verkar reglera senescence. CDKN2A kodar för tumörsuppressorproteiner p16/INK4A, vars uttryck korrelerar med åldern av vävnaden. p16 är en viktig regulator i övergången från G1 till S.
• Ackumulering av DNA-skador i cellen kan också ge upphov till senescence. Cellen försöker ju att reparera alla DNA-skador, och lyckas oftast med detta. Är skadan mycket allvarlig, går cellen istället i apoptos. Vid mellanting-skador går cellen istället i senescence genom aktivering av p53-tumörsuppresorn.
• Celler som begränsas av denna gränsning kan tänkas vara stamceller, vars minskande mängd ger upphov till cellfattighet och organskörhet (= åldrande).
  
  • hematopoetiska stamceller → hos äldre bildas inte nya blodceller lika snabbt
  • keratinocytstamceller → huden blir tunnare, sämre läkningsförmåga
  • melanocytstamceller → förändring i hårfärgen
  • färre satellitceller → muskelatrofi

Question 4

Åldrande medför förändringar på flera nivåer i och utanför cellen. Vad händer med extracellulärmatrix och glykoproteiner? Hur påverkas DNA och genom? Övriga cellorganeller?

Answer 4

• Extracellulärmatrix: metylering- och modifiering- av ECM relaterade gener
• Glykoproteiner: Ackumulation av AGEs - advanced glycosylation end producuts. Sockerexponering glykerar proteiner och lipider. Inducerar skada genom crosslinking.
• DNA och genom: Förändring av metylerinsmönster och därmed genuttryck. Metyleringar i promotorregioner brukar öka, medan andra regioner hypometyleras. Detta leder till avstängning av gener, medan hela genomet blir mer ostabilt.
• Övriga cellorganeller:
  
  • Lipofuscin ansamlas. Det utgörs av lipidinnehållande rester från lysosomal nedbrytning som ses som gulbruna pigment runt cellkärnor.
• Mitokondrier: MtDNAt har inte lika bra repareringsförmåga som nukleärt DNA, och därför ökar antalet mutationer med åldrande. Mutationerna ger bl.a. upphov till ökat läckage av fria syreradikaler → försämrad mitokondriefuntkion → hjärtarytmier m.m.

Question 5

Metaplasi och dysplasi är två termer som beskriver förändringar i celltyp/morfologi. Redogör för dessa termers betydelse och ge exempel på tillstånd där metaplasier och dysplasier kan förekomma.

Answer 5

• Metaplasi: Förekomst av normala, mogna, differentierade celler av en annan celltyp, som normalt finns i vävnaden. Ett benignt tillstånd, där cellernas fenotyp förändras pga cellulärt stress, och är alltså reversibelt. T.ex. skivepiteldysplasi i bronker hos rökare, då retning av körtelepitelet ger upphov till skivepitelmetaplasi.
• Dysplasi: ett irreversibelt, pre-malign tillstånd. Förändrad cytologi i samband med ändrad vävnadsarkitektur. Kännetecknas ofta av förstorade cellkärnor, dålig organisation av celler, abnorm struktur, kromatinkondensering mm. T.ex cellförändringar i bronker - långvarig metaplasi ökar risken för dysplasi.

Question 6

Vad kan vara orsaken till störningarna i stamcells/differentieringssystemen och hur kan stamceller och deras rekrytering påverkas så att metaplasi uppkommer.

Answer 6

• Ökad cellulär stress ger upphov till förändringar i stamcellsmognaden/differentieringen. Skivepitel tål mekanisk påfrestning bättre än körtelepitel. Därför differentierar körtelceller i bronkerna och cervix mm. till skivepitel vid ökad cellulär stress.
• Differentieringen regleras av faktorer som omkringliggande celler utsöndrar. T.ex. mognad och uppklättring av keratinocyter bestäms av fibroblastliknande celler, som producerar KGF, vilket stimulerar keratinocyter. Keratinocyter i sin tur medierar till fibroblaster mha IL-alfa och IL-beta. Ett tydligt exempel på en skadeinducerad stamcellsmognad kan ses i vävnadens regenerationsprocess i samband med skada, då fibroblaster aktiveras vid endotelcellskada och påbörjar sin proliferation. Vid endotelcellsskada sker utsöndring av tillväxtfaktorer, bl.a. PDGF.

Question 7

Termerna hyperplasi, hypertrofi, atrofi och neoplasi beskriver tillstånd som har med celltillväxt, celldöd eller cellstorlek att göra. Förklara hur de olika termerna används och ge några exempel.

Answer 7

• Hypertrofi: ökad vävnadsvolym pga ökad cellstrolek. T.ex muskelväxt vid styrketräning.
• Hyperplasi: Ökad vävnadsvolym pga ökad cellantal. T.ex. erytrocyter på hög höjd; bröstkörtlar vid graviditet.
• Atrofi: minskad vävnadsvolym pga minskad cellstorlek eller minskat cellantal. Kan orsakas av cellatrofi, nekros eller apoptos. T.ex. muskelatrofi vid inaktivitet
• Neoplasi: benigna och maligna tillstånd som kännetecknas av okontrollerad celldelning och därmed nybildning av vävnaden. Det behövs en genetisk förändring som antingen stänger av en tumörsuppressorgen eller aktiverar en onkogen, för att cellen ska kunna dela sig okontrollerad. Maligna och benigna tumörer.

Question 8

Patologer använder ofta begreppet atypi. Vad menas med detta och när används begreppet?

Answer 8

Atypi: “avvikande från det normala”. T.ex celler som har oregelbundna kärnor. Kan indikera tumörutveckling eller reaktiva tillstånd såsom inflammaton, kemisk retning eller retning av tillväxtfaktorer

Question 9

De flesta celler i vävnader med en hög cellomsättning försvinner genom programmerad celldöd (apoptos). Vilka är huvudskedena i apoptosprocessen?

Answer 9

• Apoptos: Initiering sker antingen via en yttre eller inre väg.
  
  • Yttre: ligandbindning till FAS-receptorn aktiverar FADD proteinkomplexet, som klyver och aktiverar caspas-1, vilket i sin tur klyver och aktiverar caspas-9. Grupp 1 kaspaser kallas för initiator kaspaser, som klyver och aktiverar grupp 2 kaspaser som kallas för executor kaspaser. Det blir en kaskadreaktion med kaspasaktiveringar, som till slut leder till att cellen krymper ihop sig, dör och fagocyteras.
  • Aktivering av inre vägen sker vid ökad intracellulärt stress, som leder till att BAX-proteinerna släpper cytokrom c ur mitokondriet, som i sin tur leder till aktivering av caspas 9.

Question 10

Vävnader och celler kan skadas på många olika sätt. Vilka skador kan man förvänta sig att hitta efter radioaktiv strålning - högdos och lågdos, värme, lösningsmedel, kyla, näringsbrist?

Answer 10

• Högdos radioaktiv strålning: DNA dubbelsträngsbrott
• Lågdos radioaktiv strålning: resulterar i fria radikaler, vilka i sin tur ger cross-linking av DNA-strängarna samt infästning av proteiner
• Värme: Essentiella enzymer och andra proteiner denatureras. Ökad metabol reaktionshastighet → substrat, vatten och pH-förändringar når dödliga nivåer. Lösningsmedel (t.ex. Xylene): lipidperoxidering→ mitokondrieskada → defekt andningskedjan
• Kyla: Hindrar blodflödet → ischemi; ger intracellulära kristaller som rupturerar cellmembraner
• Näringsbrist: glukosbrist → ATP-brist

Question 11

Syrebrist är en av de vanligaste orsakerna till vävnadsskada och celldöd. Förklara mekanismerna bakom cellskada och celldöd som följd av syrebrist.

Answer 11

• Syrebrist ger skada fr.a. pga nedsatt ATP-produktion, vilket leder till försämrad membranintegritet då jonpumpar slutar fungera, och till sänkt pH då laktat bildas vid anaerob glykolys som startar för att ersätta energibristen.
• Defekta jonpumpar leder till en katastrofal frisättning av Ca2+ in till cellerna, vilket ger upphov till okontrollerad aktivering av enzymer såsom nukleaser och proteaser. Dessa börjar bryta ner bl.a. membranproteiner och nukleinsyror, vilket leder till nekros. Då läcker det ut substanser som fungerar som larmsignaler, vilka inducerar inflammation.

Question 12

Vilka andra cellskadande agens finns?

Answer 12

Fria radikaler, kemikalier, mikroorganismer, immunologiska reaktioner, genetiska defekter, åldrande.

Question 13

Hur fungerar cytostatika?

Answer 13

Cytostatika hämmar proliferation; de slår fr.a. på delande celler. Orsakar cellstress som aktiverar cellens eget apoptossystem, eller får tumörcellerna att gå i nekros. Cytostatika kan direkt hämma DNAt, indirekt hämma DNAt eller hämma mitosen i sig.

Question 14

Cellen har flera stresshanteringssystem för att stå emot olika typer av stress/skador. Vad händer efter exponering för: syrebrist, värme, radioaktiv strålning, UV-strålning, ER-stress, virusinfektioner?

Answer 14

• Syrebrist: Anaerob glykolys
• Värme: Tillverkning av chaperoner, proteolys och nybildning av proteiner Radioaktiv strålning:
• UV-strålning: p53 inducerad reparation, senescence eller apoptos.
• ER-stress: Ökning av felveckade proteiner i ER leder till att global transkription och translation bromsas ner, medan några få specifika gener aktiveras, vars genprodukter kan rätta till de intierande problemen. Om detta inte fungerar utlöses apoptos via DDIT3.
• Virusinfektioner: Viruspartiklar binder till TLR-receptorer, vilket får virusinfekterade celler att börja producera interferoner (IFN-𝛂 och IFN-𝛃). Dessa binder till IFN-receptorer hos närliggande celler, vilket leder till cellcykelstopp och virusresistens.

Question 15

Fria radikaler är samlingsnamnet på en rad reaktiva ämnen som i många fall uppstår i den normala metabolismen. Vilka skador kan fria radikaler ge på cellen och dess komponenter?

Answer 15

Fria radikaler är kortlivade reaktiva molekyler, som har oparade elektroner och är därför ständigt på jakt efter elektronrika områden, t.ex. vid bindningar mellan kolen i fettsyror där fyra elektroner delas på, samt bildningar i nukleinsyror, kolhydrater och proteiner. Dessa reaktioner kan vara autokatalytiska, vilket betyder att molekylen som attackeras omvandlas själv till fria radikaler, och kedjereaktionen fortskrider. Fria radikaler kan oxidera fettsyror och därmed störa cellmembraner; oxidera proteiner och försämra deras funktion och enzymatiska aktivitet; samt oxidera DNA och skapa mutationer och kromosombrott.

Question 16

Vad händer i cellen när cellskadan övergår från att vara reversibel till att bli irreversibel? Patogenetiskt, ljusmikroskopiskt och elektronmikroskopiskt.

Answer 16

• Reversibla cellskador kan återställs, om den skadliga retningen avstår. Reversibel cellskada kännetecknas av minskad oxidativ fosforylering → tömning av ATP-förrådet; cellulärt ödem, och förändringar i cellskelettet och mitokondrier mm. Vid kontinuerlig retning blir skadan irreversibel, cellen kan inte längre hämta sig och dör antingen via nekros eller apoptos.
  
  • Patogenetiskt: Nekros: defekta cellmembraner → läckage av bl.a. lysosomtatiska enzymer → nedbrytning av cellorganeller, läckage till omgivningen,
  • Apoptos: fragmentering, ihopkrympning, fagocyteras.
  • Ljusmikroskopiskt: förändringar kan ses efter 6-12 timmar; kärnorna försvinner, matrix finns kvar. Efter 24 h inträde av inflammatorisk celler.
  • Elektronmikroskopist: förändringar kan ses efter 2-3 timmar. Fraktionerade membraner, dilaterade mitokondrier, intracellulära myelinkroppar, proteinaggregat

Question 17

Hur skiljer sig apoptos från cell/vävnadsnekros, etiologiskt, patogenetiskt och morfologiskt? I vilka sammanhang spelar apoptos en viktig roll?

Answer 17

• Apoptos är en viktig skyddsmekanism vid DNA-skador som inte kan repareras. Då kan p53 inducera apoptos. Annars tar fysiologisk apoptos plats t.ex. i embryogenes, akuta inflammatoriska tillstånd samt eliminering av självreaktiva lymfocyter.

Question 18

Vilka olika typer av vävnadsnekros känner du till och vid vilka olika tillstånd förekommer de?

Answer 18

• Koagulationsnekros. T.ex. vid myokardinfakrt. Cellerna stelnar, cellkärnor försvinner. Gangrän. Vid infarkt av extremitet → fylls med arteriellt blod som inte kan rinna tillbaka → en kraftig inflammation.
• Likvefaktionsnekros. I vävnad som saknar matrix ≈ hjärnan. Makrofager äter upp vävnaden → cystiska hålrum.
• Fettvävsnekros. Lokala områden av fettvävsdestruktion pga frisläppning av lipasenzymer från pancreas. T.ex. vid akut pankreatit.
• Ostig nekros. I princip endast i tuberkulos. Tuberkulosbakterier gömmer sig inne i makrofager → immunsystemet kapslar dem → jätteceller, presentation till T-celler. Fibrinoid nekros. Förekommer i blodkärl vid inflammatoriska sjukdomar. Autoantikroppar angripper kärlvägger, vilket leder till att fibrin läcker ut från blodbanan.

Question 19

Hemosideros och hemokromatos: orsaker och skillnader. Vilken form är vävnadsskadande? Vilka vävnader drabbas främst och vad blir följderna?

Answer 19

Både är järninlagringskomplex, som bildas vid sönderfall av hemoglobin. Kan ses som ett gulbrunt pigment i vävnaden, ffa i makrofager i benmärgen, levern och mjälte.

• Hemosideros är lindrigare ansamling av järn, som endast förekommer i fagocyterande makrofager. Detta leder inte till parenkymskada, och kan orsakas av ökat järnintag, hemolys eller alkoholcirrhos.
• Hemokromatos är allvarligare; då ansamlas järn såväl i fagosyterande celler som i parenkymceller, fr.a. i levern. Det leder till parenkymskador i olika organ. Hemokromatos kan förekomma som en del av ärftlig syndrom eller som symptom i leverskada, diabetes mm.

Question 20

Skillnader och likheter mellan lipofuscin, neuromelanin och melanin. Förekomst och betydelse?

Answer 20

Question 21

Vad innebär metastatisk respektive dystrofisk förkalkning? Exemplifiera.

Answer 21

• Metastastisk förkalkning: Förkalkning i en i övrigt normal vävnad, beror på hyperkalcemi t.ex. pga bennedbrytning eller hyperparathyredoism. Kan ge upphov till njurstenar i njurar.
• Dystrofisk förkalkning: Förkalkning i döende vävnad. Återfinns i nekrotiska områden, t.ex. i skadade hjärtklaffar och aterosklerotiska kärl, där de orsakar förhårdnad.

Question 22

Vad är antrakos – orsaker, lokalisation, morfologi? Hur påverkas vävnaderna?

Answer 22

• Inlagring av kolpigment. Kan ses t.ex. i lungan, då kolpartiklar som inhaleras tas upp av alveolarmakrofager och transporteras till regionala lymfnoder i det tracheobroncheala området. Hos kolgruvarbetare kan kolaggregat ge upphov till fibroblastisk reaktion och till och med emfysem.

Question 23

Vad är amyloid biokemiskt? Hur definierar man sjukdomen? Vilka är de två viktigaste systemiska (extracerebrala) formerna av amyloidos – orsaker, beståndsdelar, vilka organ drabbas, symtom, prognos?

Answer 23

• Amyloid är abnormal inlagring av olösliga trådliknande fibriller, som består av proteinöverskott eller felveckade proteiner (95% fibriller, 5% komponent P och andra glykoproteiner). Felveckade proteiner bildas, digereras av makrofager och hamnar extracellulärt där de ligger i ”𝛃-pleated sheets”.
• Mekanismen bakom denna typ av amyloidos förklaras av att de felveckade proteinerna inte märks ut med ubiquitin och degraderas i proteasomer som de normalt ska göra, utan istället digereras av makrofager och hamnar extracellulärt.
• Amyloidos hittas nästan alltid systemiskt, men vissa former av amyloid faller endast ut lokalt i hud, stämband och thyroidea etc. Bl.a. hittas det lokalt i CNS i form av beta-amyloid i samband med hög ålder och neurodegenerativa sjukdomar.
• Viktigaste extracerebrala formerna är AL-amyloidos (A-amyloid, L-immunoglobulin light chain) och AA-amyloidos. AL-amyloidos består av lätta kedjor av antikroppar, som producerats av abnorma plasmaceller vid myelom mm.
• AA-amyloidos omfattar serum-amyloid A, som bildas vid kronisk inflammation, t.ex. RA. Drabbar fr.a. hjärta, njure och levern.
• Amyloidinlagringar kan ge upphov till restriktiv kardiomyopati → hjärtsvikt, nefrotisk syndrom → njursvikt.
• Kan leda till allvarliga komplikationer och även död. Första symptomen är ofta ospecifika, såsom svaghet, viktnedgång och yrsel. Genomsnittlig överlevnad är 2 år för AL-patienter, ännu sämre i myelomassocierade (benmärgcancer) fall.

Question 24

Vilken är den cerebrala formerna av amyloidos – beståndsdelar, lokalisation, följder?

Answer 24

• 𝛃-amyloid. Bildas från amyloid prekursor protein i CNS. Fr.a. i hjärnans kärl i samband med hög ålder. Excessiv (omåttlig) ackumulering är patologiskt, och leder till neurodegenerativa sjukdomar.

Question 25

Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Vad är sjukdomens orsak? Förklara mekanismerna! Redogör för dess epidemiologi och smittsamhet. Hur förlöper sjukdomen vanligen? Hur ställs diagnosen och vad finner man histologiskt?

Answer 25

• CJD orsakas av ackumulering av prioner (felveckade proteiner) som antingen bildas spontant eller som uppkommit som följd av att man fått i sig en abnorm protein. Prionerna får andra proteiner att bli abnorma, vilket gör att skadan fortplantar sig själv. Ansamlingar av de abnorma proteiner skadar sedan i sin tur nervceller, som dör.
• Smittan spreds förr via intag av rå CNS substans, vilket skedde vid kannibalism och galna kos sjuka.
• Histologiskt finner man spongiform hjärnvävnad, där hålrummen i vävnaden bildats till följd av degenerationen av hjärnceller. Vidare kan även Kuru-plack (prionsjukdom = dvs infektös partikel bestående av protein) ses.

Question 26

Trauma, inflammation med svullnad, eller tumörväxt kan orsaka en måttlig syrebrist i vävnader. Beskriv den stressrespons som då aktiveras.

Answer 26

• Glykolytiska enzymgener uppregleras. Syre behövs i oxidativ fosforylering (andningskedjan) för energiproduktion. Utan syre övergår cellen till anaerob glykolys, där man får som resultat 2 ATP-molekyler istället för 36. I glykolys bildas även laktat, vilket leder till att intracellulära pH sjunker.
• VEGF-gene aktiveras för att mediera angiogenes till det drabbade området.
• Aktivering av i-NOS (nitric oxid synthes) och HO-1 (heme oxygenas) - gener resulterar i vasodilatation, och därmed ökad blodvolym och ökat blodflöde.
• Även EPO-genen aktiveras för att stimulera erytropoeas.
• Utan ATP fungerar inte ATP-beroende jonpumpar på cellmembranet. Detta leder till inflöde av vätska och joner, och cellen sväller av. Även Ca2+ strömmar in okontrollerat, och aktiverar proteiner såsom nukleaser och proteaser, som börjar bryta ner intracellulära organeller. I slutändan leder detta till nekros.
• ATP behövs för att cellen ska fungera, och utan ATP uppstår defekt i bl.a. proteinsyntesen. Resultatet är felveckade proteiner, som ackumuleras i ER och sätter igång ER-stressresponsen. Då bromsas global transkription och translation av proteiner ner, medans transkription av vissa gener ökar.

Question 27

När du tar en röntgenbild på en patient slår strålningen sönder många molekyler under sin väg genom vävnaden. Beskriv skadorna och skademekanismerna bakom fria radikaler.

Answer 27

• Joniserande strålning slår sönder vattenmolekyler, och då bildas fria radikaler H+ och OH-; reaktiva molekyler med oparade elektroner på sin yttersta orbita, och som därav är på jakt efter elektroner. Fria radikaler attackerar gärna dubbelelektron bindningar. De kan attackera fettsyror, kolhydrater, proteiner och nukleinsyror. Attack kan sätta igång en kedjereaktion, om molekylen som radikalen snor elektronen från blir själv en fri radikal och börjar leta efter elektroner.
• Fria radikaler kan peroxidera lipider på cellens membraner i närvaro av syre. Fria radikaler attackerar dubbelbindningar i omättade fettsyrakedjor → membranskada
• Attack på genomet kan leda till enkel- och även dubbelsträngsbrott.
• Fria radikaler kan även oxidera aminosyror i sidokedjor av proteiner, bilda kovalenta cross-links mellan proteiner och oxidera proteinets ryggrad. Detta kan ge upphov till defekta aktiva sites, konformationsrubbningar och ökad proteosomal nedbrytning av proteiner.

Question 28

Normala vävnader förnyas genom att stamceller delar sig och ger upphov till en population av snabbt prolifererande prekursorceller som så småningom mognar ut till specialiserade celler. Hur upprätthålls poolen av stamceller?

Answer 28

• Stamceller delar sig asymmetriskt; resultatet i en celldelning blir en precursorcell och en stamcell.
• Nisch-celler har som uppgift att upprätthålla stamcellspopulationen fr.a. i tarmen och benmärgen. Direkta cell-cell-kontakter mellan celler i en “nisch” bibehåller deras stamcellsidentitet. Nisch-celler sitter i ett begränsat område. När en stamcell delar sig i två dottereller, kommer inte båda dotterceller att få plats i nischen. Då förlorar den dottercellen som inte längre har kontakt med nisch-celler sina stamcellsegenskaper.

Question 29

Amyloidos. Vilka är de två vanligaste typerna av amyloidinlagringar i kroppen. Vilka symtom ger sjukdomen och vilka två organ drabbas värst?

Answer 29

• AL-amyloidos och AA-amyloidos är de vanligaste(extracerebräla) amyloidinlagringar i kroppen. AL är ofta defekta antikroppar som produceras av felaktiga plasmaceller, t.ex. vid myelom. AA i sin tur orsakas ofta av kronisk inflammation, där dess bildning stimuleras av akutfasproteiner såsom IL-1, IL-6 och TNF. Ökad bildning av defekta proteiner gör att inlagringar ansamlas i olika kroppsvävnader, antingen i form av storaoch diffusa volymer eller välavgränsade rundade härdar som kallas plack.
  
  • Hjärta och njurar drabbas värst. Symtom:
    
    • Hjärta - resktriktiv kardiomyopati → hjärtsvikt, rytmrubbningar
    • Njurar - proteinuri, njursvikt
    • Mag-tarmkanalen - malabsoprtion, till följd av kärlruptur

Question 30

Vävnader och celler svarar på olika typer av stress med specifika stressresponser. Beskriv responserna och förloppen vid måttlig hypoxi (syrebrist) och vid plötslig anoxi (avsaknad av syre)

Answer 30

• Måttlig hypoxi: Glykolytiska enzymgener uppreglera → cellen övergår till anaerob glykolys, där man får som resultat 2 ATP-molekyler istället för 36. I glykolys bildas även laktat, vilket leder till att intracellulära pHt sjunker. VEGF-gene aktiveras för att mediera angiogenes till det drabbade området. Aktivering av i-NOS (nitric oxid synthes) och HO-1 (heme oxygenas)-gener resulterar i vasodilatation, och därmed ökad blodvolym och ökat blodflöde. Även EPO-genen aktiveras för att stimulera erytropoeas.
• Plötslig anoxi: Utan ATP fungerar inte ATP-beroende jonpumpar på cellmembranet. Detta leder till inflöde av vätska och joner, och cellen sväller av. Även Ca2+ strömmar in okontrollerat, och aktiverar proteiner såsom nukleaser och proteaser, som börjar bryta ner intracellulära organeller. I slutändan leder detta till nekros. ATP behövs för att cellen ska fungera, och utan ATP uppstår defekt i bl.a. proteinsyntesen. Resultatet är felveckade proteiner, som ackumuleras i ER och sätter igång ER-stressresponsen. Då bromsas global transkription och translation av proteiner ner, medans transkription av vissa gener ökar. Ca2+ influx leder till nedbrytning av membranlipider Ökad glykolys → ökade laktatnivåer → minskat pH → aktivering av lysosomala enzymer som läcker ut ur lysosomer pga membranrubbningar och minskad fosfolipidsyntes

Question 31

Genomisk stress (DNA/kromatin skador) uppstår ständigt i alla celler och enligt 2015 års Nobelpristagare, Tomas Lindahl, repareras de också hela tiden. Beskriv stressrespons och resultat av denna efter DNA skador.

Answer 31

p53 är ett tumörsuppressorprotein, som aktiveras vid genomisk stress och fungerar då som en transkriptionsfaktor för olika proteiner. p53 kan aktivera proteiner som reparerar DNA-skadan; aktivera p21 som bromsar ner övergången mellan G1 och S och därmed leder cellen till senescence; eller driva cellen in i apoptos.

Question 32

Hur ställer man diagnosen till amyloidos? Kan tillståndet behandlas?

Answer 32

• Diagnostiseras mha biopsi som färgas rött i alkalisk kongofärgning och tittas i mikroskop → bryter polariserad ljus → byter färg från röd till grön.
• Tillståndet kan reverseras om orsaken tas bort.
  
  • → benmägstransplantation vid myelon
  • → TNF-hämare vid RA

Question 33

Vilka cancerformer är vanligast globalt sett? Vilka cancerformer har högst mortalitet?

Answer 33

• Lungcancer, bröstcancer, kolorektalcancer och prostatacancer.
• Mortaliteten är högst i lungcancer, ventrikelcancer, levercancer och pancreascancer.

Question 34

Hur ser spektrat av tumörer ut hos barn jämfört med hos vuxna individer? Vilka faktorer kan förklara denna skillnad?

Answer 34

Hos barn är lymfom och hjärntumörer vanligast. Genetisk bakgrund har större betydelse än hos vuxna, dessa är cancerformer där ofta en strategisk genetisk förändring räcker för att börja tumöroprogressen.

Question 35

• Definiera begreppen tumör respektive neoplasi!
• Vissa embryonala cell- och vävnadsegenskaper rekapituleras i tumörer, speciellt maligna tumörer. Vilka är dessa egenskaper och hur kan de ses/studeras vid undersökning av tumörvävnad?

Answer 35

• Neoplasi är en kontinuerlig och okontrollerad tillväxt och proliferation av celler. Tumörer är neoplasier som bildar en avgränsad massa.
• Obegränsat delningsförmåga, förmåga att differentiera till vilken celltyp som helst i tumören.

Question 36

Vilken relation finns mellan risken för tumöruppkomst och vävnadens/cellens normala ”livslängd”, regenerationsförmåga (jämför ”labila”, ”stabila” och ”permanenta” celler)?

Answer 36

• Snabb omsättning och regenerationsförmåga talar om närvaro av tillväxtfaktorer och proliferationsgynnande miljö, vilket kan leda okontrollerad tillväxt → tumörutvecklinng.
  
  • Labila celler ​kan hela livet igenom dela sig, successivt tillväxa och mogna. T.ex. ytepitel, dvs. det skiktade skivepitelet i huden, munhålan, svalget, slidan och liv- modermunnen, cylinderepitelet i magtarm- kanalen, luftvägarna, livmodern och äggle- darna, övergångsepitelet i urinvägarna och epitelet i alla körtelutförsgångar.
  • Med stabila celler​ menas sådana celler som inte kontinuerligt förnyas, men som har kvar förmågan att dela sig som svar på olika stimuli (tillväxtfaktorer). Till denna grupp hör parenkymcellerna i alla kroppens kört- lar (lever, bukspottkörtel, spottkörtlar,körtlar i hud och slemhinnor, endokrina körtlar, epitelcellerna i njurtubuli), och mesenkymala celler som bindvävsceller, gliaceller, broskceller och benceller samt glatta muskelceller och endotelceller i kärl.
  • Med permanenta celler ​menas celltyper som efter födelsen förlorar förmågan till celldelning. Till denna grupp hör nervceller, skelettmuskelceller och hjärtmuskelceller.

Question 37

I tumörvävnad liksom i normal vävnad finns stamceller. De så kallade cancerstamcellerna delar många av de normala stamcellernas egenskaper. Hur kan dessa egenskaper bidra till tumörutveckling?

Answer 37

Ger upphov till obegränsad delningsförmåga, differentiering, är resistenta mot lkm och ger ofta upphov till recidiv.

Question 38

Efter vilka kliniska och morfologiska system klassificeras och namnges tumörer? Ge olika exempel! Namnge de viktigaste tumörerna i olika organ.

Answer 38

Efter maligna och benigna tumörer.

Malignitetskriterier:

• • atypi
• • hyperkromasi = hyperpigmentering
• • pleomorfism
• • invasion genom basalmembran (gäller endast epiteliala!)
• • dedifferentiering
• • ökad kärn:cytoplasma ratio
• • metastasering
• • tumörnekros
• • kärltillväxt
• • invadering av omkringliggande vävnad
• • ökad mitosaktivitet
• Epitelial vs mesenchymal
  
  • • tumörer som liknar mesodermala celler (bindväv) är mesenchymala (en porös nätverk av oregelbundet formade celler), resten epiteliala
• Tillväxtmönster (epiteliala)
  
  • • adenomatös - körtelbildande tumör eller tumör i körtelbildande vävnad som saknar körtlar
  • • papillär
  • • polyp – onormal tillväxtvävnad som utgår från en slemhinna
  • • cystisk
• Mesenkymala
  
  • • liposarkom – tumör som utgår från fettväv
  • • chondrosarkom – tumör som utgår från broskceller
  • • osteosarkom – tumör som utgår från ben
• Vanligaste tumörer:
  
  • • adenocarcinom: colon, bröst, lunga
  • • skivepitelcancer: hud, esofagus, cervix, vagina
  • • chondrosarkom: brosk

Question 39

Testa din förmåga att namnge enligt histogenetisk klassifikation en rad tumörer som t.ex.: en benign vårtliknande tumör från munslemhinnan, malign tumör från hudens skivepitel, benign tumör från körtelepitelet i colon, malign tumör från bröstkörtelgångarnas epitel, benign tumör från hudens melanocyter, benign tumör från binjurebark, benign tumör från fettväv, malign tumör från skelettets benbildande celler, benign tumör från blodkärl, malign tumör från lymfatiska celler i lymfkörtel, maligna tumörer från benmärgens blodbildande celler (myeloiska celler, lymfocyter, lymfoblaster, plasmaceller), benign tumör från nervskida, malign tumör från urinblåsans epitel, malign tumör från endometrieslemhinna, etc!

Answer 39

• En benign vårtliknande tumör från munslemhinnan → skivepitelpapillom
• malign tumör från hudens skivepitel → skivepitelcancer
• benign tumör från körtelepitelet i colon → adenom
• malign tumör från bröstkörtelgångarnas epitel → adenocarcinom
• benign tumör från hudens melanocyter → nevus
• benign tumör från binjurebark → binjurebarkadenom
• benign tumör från fettväv → lipom
• malign tumör från skelettets benbildande celler → osteosarkom
• benign tumör från blodkärl → hemangiom
• malign tumör från lymfatiska celler i lymfkörtel → lymfom
• maligna tumörer från benmärgens blodbildande celler (myeloiska celler, lymfocyter, lymfoblaster, plasmaceller) → leukemier
• benign tumör från nervskida → neurofibrom
• malign tumör från urinblåsans epitel → urinblåsecancer
• malign tumör från endometrieslemhinna → endometriecarcinom

Question 40

Definiera begreppen benign och malign utifrån kliniskt beteende. Vilka morfologiska malignitetskriterier används för tumörer av olika typer?

Answer 40

Maligna tumörer kan invadera andra vävnader och metastasera. Benigna tumörer gör inte det, och är sällan dödliga.

• Malignitetskriterier för epiteliala tumörer:
  
  • • invadering av basalmembranet
  • • atypi
  • • differentiering
• Malignitetskriterier för mesenkymala tumörer: - cellrikedom
  
  • • kärnatypi
  • • differentiering
  • • mitosaktivitet
  • • växtsätt
  • • nekroser

Question 41

Vilka tillstånd kan betecknas som förstadier till malign tumörsjukdom? Definiera begreppet dysplasi och ge exempel på sådana tillstånd i olika organ!

Answer 41

• Förstadier till malign tumörsjukdomar:
  
  • Benigna tumörer
  • Carcinom in situ/dysplasi
  • Kronisk inflammation
  • Hormonisk övestimulering
• Dysplasi - precancerös förändring med förändrad cytologi (t.ex. kärnstruktur) och ändrad cellarkitektur (cellorganisation förändras). T.ex:
  
  • Cellförändringar i cervix i transformationszonen
  • Förändringar i bronkerna till följd av skivepitelmetaplasi
• Svår dysplasi = cancer in situ; hela cellagret är drabbat
• Medelsvår dysplasi - ca 2⁄3 av cellagret rubbat
• Lätt dysplasi - 1⁄3 av cellagret rubbat

Question 42

Maligna tumörer karakteriseras av förmågan att metastasera. Vilka egenskaper måste tumörceller förvärva för att växa invasivt och metastasera?Genom vilka mekanismer sker metastaseringen? Olika tumörtyper visar olika metastaseringsmönster. Ge exempel på metastaseringsmönster för de vanligaste tumörsjukdomarna.

Answer 42

• Tumörceller måste kunna dissociera (nedreglering av adhesionsmolekyler), degradera ECM (utsöndring av proteaser), binda till ECM och migrera.
• SNAIL och TWIST​ är transkriptionsfaktorer vars huvudsakliga uppgift är att stimulera ​Epitelial-to-Mesenchymal Transition - EMT​. De nedreglerar uttryck av E-cadherin,​ vilket löser upp förbindelser mellan epitelceller, och uppreglerar andra mesenchymala markörer, såsom vimentin. Samtidigt sker morfologiska förändringar hos epitelceller, och de börjar producera mer proteaser.
• Tumörer kan sprida sig lymfogent (ofta carcinom = cancer från epitelceller) eller hematogent (sarkom = elakartad tumör från kroppen stödjevävnad).
  
  • Lungcancer → lymfnoder, hjärnan, skelett, lever, binjurar
  • Bröstcancer → lymfnoder, skelett, lungor, lever
  • Endometriecancer → lymfnoder, ovarier, lungor
  • Prostata → lymfnoder, axiala skelettet
  • GI-kanalens cancer → lymfnoder, lever, lungor

Question 43

Ibland upptäcks en metastas (t.ex. i lymfkörtel, lunga, lever, skelett) hos en patient utan känd primärtumör. Hur kan primärtumörens natur ofta fastställas genom analys av denna metastas?

Answer 43

Man tittar i mikroskop vilken vävnad som metastasen liknar, och färgar med olika tumörspecifika markörer, såsom PSA (prostata specifik antigen) i prostatacancer.

Question 44

Definiera begreppen gradering (grading) och stadieindelning (staging) av maligna tumörer! Vad kallas det mest använda systemet för stadieindelning av tumörer? Vilka principer grundar sig detta system på? Ge några exempel på tillämpning och betydelse!

Answer 44

• Gradering talar om hur abnorma tumörceller är, dvs. hur malign tumören är, medan stadiet beskriver spridning och progress av cancersjukdomen. I gradering används begrepp som lågdifferentierad, högdifferentierad, låggradig och höggradig. Ju mer lågdifferentierade celler i tumören är, desto mindre de liknar celler i ursprungsvävnaden → desto mer malign och höggradig tumör. Normalt graderas tumörer från skala 1 till 4, där G1 = högdifferentierad/låggradig, och G4 = odifferentierad/höggradig. Det finns olika system att gradera olika tumörer. I börstcancer används ofta Nottingham grading system, och i prostata cancer Gleason score. Principen är samma: ju högre poänger, desto höggradig tumör. Poänger samlas i olika kategorier, såsom kärnatypi, mitoser osv.
• Stadieindelning beskriver omfattning av cancer; hur stor tumören är och om den har spridit sig. Stadiet talar om allvarlighetsgraden av sjukdomen, och används för att att planera behandlingen och bedöma prognosen. Det mest använda systemet är TNM systemet, där T beskriver tumörstorleken, N spridningen till lymfnoder och M metastaseringn. T1 är en liten avgränsad tumör, medan T3 är en stor tumör som invaderar omkringliggande strukturer. N0 betyder att tumören inte har spridit sig till lymfnoder, N1 att tumören spridit sig till minst en lokal lymfnod, och N2 att den spridit sig till regionala lymfnoder. M0 talar om att det inte finns några metastaser i andra organ, M1 att det finns metastas i ett organ osv.

Question 45

Tumörsjukdomar manifesterar sig genom systemeffekter och/eller lokala effekter. Vilka är de vanligaste lokala effekterna som leder till upptäckt av en tumör? Hur kan dessa symtom relateras till tumörlokalisation och växtsätt? Vilka systemeffekter ses ofta vid avancerad malign tumörsjukdom? Hur kan dessa symtom förklaras?

Answer 45

• Lokala effekter: palpabel massa, tryck på omgivande strukturer, symtom från närliggande organ (t.ex. GI-besvär vid koloncancer).
• Systemeffekter: kakexi (avmagring), hormonproducering (Paraneoplastisk syndrom), anorexi, trötthet, svaghet.

Question 46

Vilken roll har immunsystemet för uppkomst, utveckling och terapi av tumörsjukdomar?

Answer 46

• Tumörceller uttrycker antigener som känns igen av immunsystemet, vilket är en viktig mekanism för att hämma cancerutveckling. Genetiska förändringar i tumörceller ger upphov till förändrade proteiner, och immunsystemet reagerar på dessa. Tumörer har dock kommit på sätt att slippa immunsvaret, och tumörtillväxt till och med stimuleras av inflammation.
• Immunsystemet driver selektion av tumörtyper som är resistenta mot immunreaktioner.
• Tumörceller kan även inhibera cytotoxiska T-celler, t.ex. hämma ihopsättning av MHC klass I -molekyler och öka uttryck av proteiner som hämmar CTLs funktion. Tumörceller kan uttrycka PD-1L, som binder till PD-1 på CTLs och inaktiverar den.
• Man har utvecklat antikroppar mot PD-1, som därmed hämmar inaktiveringen. Mot leukemier används även patient-deriverade CTLs som uttrycker CAR-receptorer → extracellulära domäner som består av antikroppar och meddelar CTL-aktiverande signaler när de har integrerat med molekyler på tumörceller

Question 47

Vad menas med att tumörer är monoklonala och att de är så kallade genomiska sjukdomar? Vilka bevis har vi för att tumörsjukdomar är genomiska sjukdomar?

Answer 47

• Med begreppet “monoklonala” menas att alla celler i en tumör härstammar från en och samma cell - de har alltså ett gemensamt ursprung.
• Cancersjukdomar sägs vara genomiska sjukdomar, då de orsakas av förändringar i genetiska materialet som gör att gener uttrycks på ett annat sätt än i friska celler. Detta har kunnats bevisa mha cytogenetiska undersökningar, där man jämför genom av en cancercell med genomet i friska celler hos den cancerdrabbade individen. Även djurförsök där man sett att virus som bär på onkogen kan överföra cancer har förstärkt denna teori.

Question 48

Vilka huvudtyper av kromosomförändringar återfinns i tumörer? Vad karakteriserar dessa? Ge exempel på tumörspecifika kromosomförändringar?

Answer 48

• Kromosomförändringar är oftast translokationer, där en bit av kromosomen lossnar och fäster sig någon annanstans. Två kromosom bitar kan även byta plats med varandra. Detta kan antigen ge upphov till en ny fusionsonkogen eller en ny promotor till den flyttade genen. När det gäller fusionsonkogener, så är det två separata gener som går sönder, och sedan deras delar men hela exoner byter plats med varandra, och ger upphov till en helt ny fusionsgen som kodar för en ny fusionsprotein.
• Promotor switch i sin tur betyder att genen klipps mellan promotor och kodande sekvens, och kodande sekvensen flyttas så att den regleras av en ny promotor, som uppreglerar genens uttryck. Translokation ger alltså upphov till gain-of-function av onkogenen. T.ex. kronisk myeloid leukemi, translokation mellan kromosomer 9 och 22. Translokationer och inversioner är balanserade kromosomförändringar, medan deletion och amplifiering är obalanserande.
  
  • Deletion orsakar oftast en loss-of-function av tumörsuppressorgenen; sekvensen som kodar för ett tumörsuppressorprotein tappas.
  • Amplifiering gör att genen läses flera gånger om och om igen, vilket bidrar till ökat uttryck → gain-of-function.

Question 49

Vilka tre huvudtyper av cancergener känner Du till? Ge exempel på gener som tillhör de olika kategorierna.

Answer 49

• I. Onkogener, t.ex. BCR-ABL, MYC, HER2, Ras, SRC,
• II. Tumörsuppressorgener, t.ex TP53, Rb, BRCA1, BRCA2, APC, DCC
• III. DNA-reparationsgener, t.ex. MSH2, MLH1, PMS-1, PMS-2, XPA-XPG

Question 50

Onkogener är normala cellulära gener som om de aktiveras kan bidra till tumörutveckling. Vilka normala funktioner har dessa gener? Beskriv även de vanligaste mekanismerna för aktivering av onkogener.

Answer 50

• Protoonkogener reglerar oftast cellproliferation, tillväxt, differentiering och cellcykeln.
• Protoonkogener kan aktiveras till onkogener oftast via mutation, kromosomrearrangemang eller genamplifiering.
• Onkogener är dominanta på cellulär nivån, och det räcker alltså med en genetisk förändring i ena av allelerna. Denna förändringen ger en gain-of-function; ökat uttryck av proteinet.

Question 51

Tumörsuppressorgener är normala cellulära gener som om de inaktiveras kan bidra till tumörutveckling. Vilka normala funktioner har dessa gener? Beskriv även de vanligaste mekanismerna för inaktivering avtumörsuppressorgener.

Answer 51

• p53 är en tumörsuppressorgen som i friska celler ska vid DNA-skada eller annat cellulärt stress inhibera cellen från att dela sig; oftast mha quiescence eller apoptos. Rb i sin tur inhiberar transkriptiosfaktorfamilj E2F från att stimulera transkription av gener som behövs i S-fasen; dvs hämmar övergången från G1 till S.
• Tumörsuppressorgener inaktiveras av genetiska förändringar som ger upphov till loss-of-function; deletioner, mutationer och hypermetylering (en reversibel epigenetisk mekanism!)

Question 52

DNA-reparationsgener är en grupp gener som visats vara av betydelse för uppkomst av vissa tumörformer. På vilket sätt bidrar dessa gener till tumörutveckling? Ge exempel på tumörsjukdomar där de är muterade.

Answer 52

Celler som inte kan reparera DNA-skador samlar på sig mutationer, och då ökar sannolikheten att en mutation träffar antingen en tumörsuppressorgen eller protoonkogen, och sätter igång tumörutvecklingen. Dessa är muterade t.ex. i familjär icke-polypos coloncancer och xeroderma pigmentosum.

Question 53

Fusionsonkgener uppkommer som ett resultat av kromosomrearrangemang, främst translokationer, i tumörer. Beskriv de två huvudtyperna av fusionsonkogener samt vad som principiellt skiljer dessa åt samt ange några kända funktioner dessa gener har.

Answer 53

• Fusionsprotein och promotorswapping.
  
  • Fusionsprotein är ett helt nytt protein, som uppkommer efter att exoner från två proteinkodande gener har förts ihop. T.ex. BCR-ABL i kronisk myeloid leukemi.
  • Promotorswapping ger inte upphov till något nytt protein, utan bidrar till ökat uttryck av ett befinnande och annars tyst protein, genom att flytta det till en ny promotors regleringsområde. T.ex en promotor som annars reglerar uttryck av en gen som uttrycks kontinuerligt i cellen, börjar reglera en gen som uttrycks i embryonala celler men inte hos vuxna. T.ex. translokation mellan kromosomer 3 och 8 → PLAG1 zink finger gen blir får en promotor som reglerar kontinuerligt uttryckt av beta-catenin gen i pleiomorfiska adenom

Question 54

Vissa tumörformer uppvisar genamplifiering. Vad är det och vilken klinisk betydelse har genamplifiering visats ha? Ge exempel på tumörformer som uppvisar genamplifiering.

Answer 54

Amplifiering betyder att en gen läses flera gånger, vilket naturligtvis ger upphov till respektiv ökning i uttryck av proteinet. Man kan ha nytta av amplifiering i diagnostiken, och mha FISH-tekniken se om det finns amplifieringar av en gen i en cell. T.ex. HER2-amplifiering i bröstcancer

Question 55

Cancerceller är genetiskt instabila medan normala humana celler är mycket stabila. Redogör för olika mekanismer som har betydelse för uppträdandet av genetisk instabilitet i cancerceller.

Answer 55

• förlust av tumörsuppressorgener, såsom p53 och Rb. Dessa ska bidra till att cellen inte går vidare i cellcykeln och dela sig om det finns en skada eller mutation i DNAt. Slås dessa ut kan cellen fortsätta dela sig trots mutationer.
• förlust av DNA-repareringsgener. Kan cellen inte reparera DNA-skador kommer den att samla på sig även andra mutationer.
• defekt cellcykelreglering
• telomeraser - telomerasenzym finns inte i normala celler, men i cancerutvecklingen uppregleras bl.a. genen som kodar för TERT, den katalytiska delen i telomeraset. Då kan cellen förlänga telomerer i sina kromosomändar hur mycket som helst och dela sig obegränstat

Question 56

Utvecklingen av tumörer är en flerstegsprocess där det krävs en serie genetiska händelser för att omvandla en normal cell till en cancercell. Redogör för de steg man idag känner till för utveckling av colorectal cancer (enl. Vogelstein ochKinzler).

Answer 56

• 1. Aktivering av onkogener
• 2. inaktivering av tumörsuppressorgener
• 3. Inaktivering av gener som reglerar genomisk instabilitet
• 4. Epigenetiska händelser; hypo- och hypermetyleringar

Question 57

Hur vanligt är det med ärftliga tumörsjukdomar? Vilken typ av arvsgång följer de? Vilka typer av gener orsakar vanligen ärftliga tumörsjukdomar? Ge exempel på ärftliga cancersyndrom samt ange vilka kardinalsymptom som är typiska för ärftligcancer.

Answer 57

• Ca 10% av cancersjukdomar är ärftliga. Risken för att drabbas av cancer nedärvs autosomalt dominant på individnivån.
• Vanligen orsakas dessa av defekta tumörsuppressorgener - recessiva på cellulära nivån! Man ärver mutationen i den ena allelen, och förvärvar mutation i den andra allelen. T.ex. Retinoblastom (Rb), bröstcancer (BRCA1 och 2), coloncancer (APC, DCC).
• Kardinalsymptom: tidig insjuknande, flera sjuka i familjen, ökad risk för andra tumörer.

Question 58

Förutom olika genetiska rearrangemang uppvisar tumörer även epigenetiska förändring. Vad menas med epigenetiska förändringar och hur kan de bidra till tumörutveckling?

Answer 58

Epigenetiska förändringar förändrar inte själva genetiska materialet, utan påverkar hur det uttrycks. T.ex. metylering, acetylering och fosforylering påverkar huruvida genet läses aktivt eller är tyst. Tystnad av en tumörsuppressorgen kan ge upphov till tumörutvecklingen, likaså överuttryck av protoonkogen.

Question 59

Vilka metoder finns för att erhålla tumörceller för cytologisk diagnostik?

Answer 59

• Exfoliativ cytologi och finnålspunktioner.
  
  • Exfoliativ cytologi innefattar borstprov, cellprov t.ex. från kvinnliga genitalia, sputumprov, lungsköljvätskor och andra vätskor mm.

Question 60

Hur kan cytologi användas i screening för tidig upptäckt av bröstcancer respektive i screening för upptäckt av förstadier till cervixcancer?

Answer 60

• Cervixcancer screenas med cellprov, där man vill se om celler visar atypi. Vid positivt resultat gör man ett HPV-test. Skivepitelcarcinom föregås av skivepiteldysplasi; när atypiska celler når upp hela epitelet kallas tillståndet skivepitelcancer in situ, när atypiska celler invaderar basalmembranet är det invasiv carcinom.
• Bröstcancer screening utförs mha trippeldiagnostik: paplation, radiologisk undersökning och cytologisk provtagning (biopsi). Även i bröstcancer känner man till prekursor tillstånd: först hyperplasi av epitelceller (3-4 lager istället för 1), sedan atypisk hyperplasi där antalet cellager överstiger 4. När epitelceller täpper till hela gången har man carcinom in situ, som övergår till invasiv carcinom när det invaderar myoepiteliala lagret.

Question 61

Redogör för olika tekniker som kan användas för att detektera tumörspecika kromosomrearrangemang.

Answer 61

• FISH. När man använder FISH behöver man veta vad man letar efter. Man sätter immunofluorocens-färgade markörer på de gener man är intresserad av; om man studerar translokationer sätter man en markör på en närliggande gen, så man ser om gener sitter ihop eller om en av dem har translokerats.
• PCR. Även här måste man veta vilka förändringar man letar efter, då man sätter probe i båda genpromotorer (dvs. man måste veta sekvenser).
• Sanger sekvensing har ganska låg sensitivitet, bruset är strort. Har man bara få neoplastiska förändringar försvinner de i bruset.
• NGS - massive parallell sequensing. Man kan välja att sekvensera antingen brett (flera sekvenser samtidigt) eller djupt (en sekvens flera gånger).

Question 62

Vilka laboratorietekniker används och vilken typ av provmaterial behövs för att fastställa om en patient lider av ett ärftligt cancersyndrom?

Answer 62

Man måste gensekvensera icke-neoplastiska celler från patienter för att se om den bär på anlaget. Oftast undersöks vanliga celler i ett blodprov

Question 63

Vad menas med begreppen diagnostiska, behandlingsprediktiva och prognostiska molekylära analyser? Vad menas med ”driver mutation” och ”passenger mutation”? Hur ser distributionen av mutationer vanligen ut i protoonkogener resp. tumörsupressorgener? Varför?

Answer 63

• Diagnostiska molekylära analyser: man är säkerställer diagnosen mha en tumörspecifik mutation.
• Behandlingsprediktiva molekylära analyser: det finns läkemedel mot vissa kända genetiska förändringar. T.ex. bröstcancer med överaktiverad HER2-receptor kan behandlas med Herceptin som blockerar receptorn. Har man däremot bröstcancer utan HER2-överaktivering hjälper inte Herceptin.
• Prognostiska molekylära analyser: T.ex. när det gäller diffust infiltrativa astrocytära och oligodendrogiala tumörer i CNS har man bättre prognos om tumörceller har IDH1/2 mutation. Mutationer påverkar tumörcellers kliniska beteende, och därmed prognos.
• Driver mutation är en fundamental mutation, som behövs för att tumören ska förvärva alla hallmarks. Driver mutationer finns i alla celler i en och samma tumör, ofta har det med proliferation att göra.
• Passengermutationer i sin tur är inte livsnödvändiga för tumören, utan har förvärvats under tumörprogress. Celler i olika delar av tumören kan ha olika passengermutationer. Passengermutationer bidrar till tumörevolution, och kan t.ex. ge resistens mot lkm.
• Mutationer i protoonkogener och tumörsuppressorgener är i regel drivermutationer. Mutationer aktiverar onkogener och tystar tumörsuppressorgener. Mutationer i onkogener sitter oftast i samma ställe; det är specifika mutationer som behövs för att aktivera genen. Mutationer i tumörsuppressorgener i sin tur kan sitta vart som helst, då för att inaktivera en gen behövs bara en defekt någonstans som ger upphov till ickefungerande protein eller frameshift.

Question 64

Vilka principiella typer av genetiska avvikelser analyseras? Försök att strukturera dem beroende på förändringarnas storlek. Vilka metoder är relevanta för att studera translokationer resp. punktmutationer och små insertioner/deletioner?

Answer 64

• Genetiska avviklekser:
  
  • Aneuplodi - avvikande kromosom uppsättning.
  • Kromosomrearrangemang. Oftast translokationer, som kan ge upphov till
  • fusiongener → fusionsproteiner eller ektopiskt uttryck av ett protein. Kan
  • studeras mha FISH
  • Deletioner
  • Inversioner
  • Mutationer - punktmutationer. Kan studeras mha NGS

Question 65

• Beskriv de varianter av NGS (next generation sequencing eller massiv parallellsekvensering) som är kliniskt användbara inom molekylär patologi. Vad menas med sekvenseringens ”djup”?
• För att förstå de vanligaste behandlingsprediktiva molekylära analyserna är det viktigt att känna signalering via tyrosinkinasreceptorer, dvs vilka receptorerna är och deras nedströms komponenter. Försäkra dig om att du har kännedom om detta och diskutera därefter de behandlingsprediktiva analyser som är aktuella vid bröstcancer, coloncancer, lungcancer och malignt melanom. Vilka genetiska förändringar är det man letar efter? Relevanta gener? Vad har typiska mutationer vid dessa diagnoser för effekt och hur påverkar de behandlingsval för riktade terapier?

Answer 65

• Det är inte nytt i princip, utan liknar Sanger sekvensering; kapacitetet är bara enormt mycket större. Man kan sekvensera många olika sekvenser samtidigt (jmf med 1 sekvens per gången i Sanger). Det kräver en mycket större bioinformatik för att tolka detta.
• Coverage/djup​ ​- antalet gånger en nukleotid avläses under sekvensering. Den stora kapaciteten kan användas antingen i bredden (man sekvenserar flera sekvenser samtidigt) eller på djupet (man sekvenserar vissa områden många gånger).
• Detta kapacitet används för att sekvensera onkogener och tumörsuppressorgener. T.ex. när det gäller IDH, vet man vart mutationen brukar ligga, och då räcker det att bara sekvensera detta område. Då satsar man på djupet. Kapaciteten blir hur många sekvensavläsningar man har, och använder det på djupen.
• Bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, kolorektalcancer, malignt melanom och GIST. Dessa alla har “driver mutationer” som ligger i likartade signalvägar, och har med kinasreceptorer att göra.
• Ligandbindning till ​tillväxtfaktornreceptor​ aktiverar genom ett effektorprotein ​RAS​. RAS är ett G-protein; i en aktiv form har det GTP bundet till sig. RAS-aktivering sker genom fosforylering, vilket omvandlar GDP till GTP. RAS kan inaktiveras mha GAP-enzymen, som driver hyrdolysen av GTP tillbaka till GDP. ​Så länge RAS är aktiverad, aktiverar det RAF och PI3K. RAF ger genom aktivering av MAP-kinaset upphov till transkription av ​MYC​ och D-cykliner, ​som driver celltillväxt. PI3K​ aktiverar ​Akt och mTOR​, och bidrar därmed också till celltillväxt.
  
  • I ​bröstcancer​ är tillväxtfaktorreceptorn HER2 ibland amplifierad, och driver signalvägen.
  • I ​lungcancer​ är det en annan tyrosinkinasreceptor som är muterad, EGFR. Kolorektalcancer​: en nedströms protein i signalvägen; RAS
  • Koloncancer​: aktivering av EGFR, inte genom mutationer utan andra mekanismer Melanom​: RAF
  • GIST​: tyrosinkinasreceptor KIT
• Alla komponenter befinner sig inom tyrosinkinasreceptor signalering. EGFR​, ​HER2​ och ​KIT​ kan hämmas med tyrosinkinashämmare, ​TKI​. Receptorer kan även hämmas med blockerande ​antikroppar​, t.ex HER2 kan blockeras av Herceptin.
• Behandlingen är tyvärr inte kurativ (botande) - de fördröjer och bromsar utvecklingen, men förr eller senare ​förvärvar tumören alltid resistensen​. Cellerna förvärvar en mutation som gör dem resistenta; då letar man efter en ny mutation för att byta behandling. I behandling av koloncancer använder man ofta antikroppar eller ​TKI​. Patienten som inte svarar på behandlingen har ofta en aktiverande mutation i RAS. Det finns tyvärr ingen tyrosinkinashämmare som hämmar RAS.
• Misstänker man att tumören hos patienten med lungcancer har mutationer i EGFR -kodande genen kan man sekvensera exoner där man vet att mutationer kan ligga. Melanom har ofta aktiverande mutationer i ​BRAF​; Vemurafenib hämmar muterad BRAF. Ofta skaffar tumören sig en annan mekanism för att proliferera, och tumören blir resistent.

Question 66

Flera grupper av virus har visat sig vara riskfaktorer för tumörsjukdomar hos människa. Virus interagerar med cellens proliferationskontrollerande mekanismer och orsakar störningar både vad gäller cellcykelreglering, apoptoskontroll och genetiskstabilitet. ​Vilka är de viktigaste​ kända tumörvirus hos människa? ​Vilka sjukdomar​ är de förknippade med? Vilka är deras ​verkningsmekanismer​?

Answer 66

• Viktigaste kända tumörvirus är HPV, HCV, HBV, EBV, HTLV och KSHV.
  
  • HPV (human papillom virus) orsakar 100% av skivepitelcancer i cervix, och kan även ge upphov till cancer i oro-farynx, vulva, vagina, penis och anal. Det är ett DNA-virus, som måste först ta sig genom skivepitelet till basala celler, eftersom det endast kan infektera delande celler. Det finns lågrisk typer (6, 11 mm) och högrisk typer (16, 18 mm), varav lågrisk typer ger mest upphov till benigna vårtor (kondylom), medan högrisk typer kan orsaka cancer. HPV virus bär på onkogener E6 och E7, som kodar för onkoproteiner E6 och E7. E6 bryter ner tumörsuppressor p53, och E7 bryter ner Rb. HPV smittas i kontakt mellan hud och slemhinna.
  • Hepatit virus B och C kan orsaka hepatocarcinom, då de infekterar levern och kan ge upphov till kronisk inflammation och även levercirrhos. De smittas i blodkontakt, och kodar inte för virala onkoproteiner men orsakar ändå 70-85% av hepatocarcinom.
  • EBV är ett vanligt virus, ca 95% av vuxna är infekterade. Ofta är infektionen asymtomatisk, eller framträder som en kort period av mononukleos. Sedan sätter virus sig i en latent form i B-celler. Hos immunsupprimerade kan inte infekterade B-celler elimineras, utan cytotoxiska T-celler attackerar mot dem → Burkitts lymfom.
  • HTLV är ett retrovirus som ger upphov till en asymtomatisk infektion; hos 4% av infekterade kan det utveckla till T-cells lymfom eller leukemi efter en latent period på 40-60 år. Två virala proteiner (TAX och HBZ) är verksamma och driver proliferationen.
  • KSHV kan hos immunsupprimerade individer orsaka malign kärlbildande tumörer i bindväv (sarkom). Dubbelsträngat DNA som kodar för över 90 gener, bl.a. LANA som inaktiverar p53 och Rb, och aktiverar angiogenesstimulerande faktor.

Question 67

Förutom virus kan även andra patogena mikroorganismer och parasiter öka risken för tumörutveckling. Här är sannolikt verkningsmekanismen annorlunda jämfört med virus. Hur kan dessa organismer orsaka tumörsjukdom?

Answer 67

Genom att orsaka en långvarig kronisk inflammation med hög cellomsättning och proliferation; tillväxtfaktorer → tumörutveckling (typ?)

Question 68

Adenocarcinom i colon uppkommer till följd av genetiska förändringar, som oftast utvecklas längs något av två distinkta spår, där nyckelförändringarna uppstår i APC-genen alternativt mismatch repair-systemet. Beskriv mekanismerna för tumörutveckling i respektive spår. Vilka förstadier föregår carcinomutvecklingen i respektive spår? Finns det skillnader i förekomst och fördelning mellan de två spåren i olika delar av colon?

Answer 68

• APC/beta-catenin signalväg​: APC bryter ner beta-catenin. Defekt APC → ackumulering av beta-catenin → translokation i kärnan, komplex med TCF (transkriptionsfaktor) → aktivering av bl.a. gener som kodar för MYC och cyklin D1 → proliferation Förvärvad eller nedärvd mutation i tumörsuppressorgener, ex. APC i 5q21
  
  • → Metylering och inaktivering av normala alleler av APC och/eller beta-catenin → risken ökar
  • → Konventionell adenom: protoonkogena mutationer, såsom K-RAS i 12p12 (stimulerar tillväxt, inhiberar apoptos), och homozygot förlust av ytterligare tumörsuppressorgener (TP53 i 17q13, LOH i 18q21, SMAD2 och SMAD4), överuttryck av COX-2
  • → Carcinom: ytterligare mutationer, kromosomala förändringar (telomeras, många gener)
• Microsatellit instabilitet signalväg: Förvärvade eller nedärvda mutationer i mismatch repair gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) → förändring i den ena allelen av LOH, mutation eller promotormetylation
  
  • → Sessile serrated (sågtandade) adenom: microsatellit instabilitet → ackumulerade mutationer i gener som reglerar tillväxt, differentiering och /eller apoptos (TGFbetaRII, BAX, BRAF, TCF4, IGF2R mm)
  • → Carcinom
  • Ofta i högerkolon

Question 69

Vilka epiteliala maligniteter är vanligast i proximala respektive distala delen av esofagus? Varför?

Answer 69

Proximalt i esofagus skivepitelcancer, distalt adenocarcinom. Distalt i esofagus kan vid reflux förekomma GI-epitels metaplasi (Barrets esofagus), som ökar risken för dysplasi.

Question 70

Adenocarcinom i ventrikeln har traditionellt delats upp i två distinkta typer, baserat på utseendet i mikroskop. Vilka? Hur skiljer sig dessa tumörtyper åt?

Answer 70

• Intestinal och diffus typ.
  
  • Intestinalt adenocarcinom är ett resultat av ökad signalering i Wnt-signalväg, t.ex. mutationer i APC eller beta-catenin. Intestinal typ bildar “bulky” tumörer med körterlliknande strukturer.
  • Diffust adenocarcinom utvecklas genom förlust av E-cadherin, vilket gör att tumörceller dissocierar och kan sprida sig diffust. Diffus typ kännetecknas av “signet ring” celler - stora mucösa vakuoler som förskjutit kärnan till periferin.

Question 71

Gastrointestinal stromatumör (GIST) är den vanligaste mesenkymala tumören i magtarmkanalen. Tumörcellerna anses differentiera mot en specifik celltyp. Vilken celltyp? En membranbunden receptor (tyrosinkinas receptor) har stor betydelse för utmognad av denna celltyp. Vilken receptor? Vilken är denna receptors naturliga ligand? Samma receptor är ofta muterad i GIST. Redogör för vilka mutationer man kan finna i denna receptor och förklara mutationernas funktionella betydelse i GIST. En annan membranbunden receptor kan också vara muterad i GIST. Vilken? Mutationer i de två receptorerna ses inte i en och samma tumör. Varför? Vad menas med vildtyp (wilde type) GIST? GIST är en tumörform där målriktad terapi införts och blivit mycket framgångsrik. Vilken terapi? Vilka är förutsättningarna för att denna terapi skall vara effektiv?

Answer 71

• GIST uppstår från pacemaker-celler (ICC) i muscularis propria, som har KIT (tyrosin protein kinas)-receptorer på ytan. Liganden till KIT-receptor, ​rhSCF, är en antikropp, som kan även aktivera immunceller. I GIST har tumörceller oftast mutationer antingen i KIT eller PDGFRA.
• Både KIT och PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alfa) gener sitter i den långa armen av kromosom 4 i position 12 (4q12). Båda två kodar för tyrosin kinas receptor som förmedlar signaler från cellytan till kärnan via signaltransduktion. Signalvägar som aktiveras KIT bidrar till celltillväxt, proliferation, överlevnad och migration. Denna signalering är viktig inte bara i ICC-celler, utan också i könsceller, hematopoetiska stamceller, mastceller och melanocyter.
• Aktivering av PDGFRA-signalvägen leder till celltillväxt, proliferation och överlevnad. Mutationer gör att respektive receptor blir oberoende av extracellulära signaler, och signalvägen blir konstitutivt aktiv.
• I GIST är oftast en av dessa gener muterad (gain-of-function). Man tror att dessa mutationer utesluter varandra, dvs. förekommer inte samtidigt. Vanligaste mutationer i KIT är duplikation i exon 9, mutationer i exon 11, punktmutation i exon 13 och punktmutation i exon 17. Mutationer i PDGFRA i sin tur förekommer oftast i exon 18, och liknar strukturellt KIT-mutationer i exon 17.
• Wild-type GIST = GIST ​utan​ mutationer i KIT eller PDGFRA ( → patienten har wild-type KIT och wild-type PDGFRA)
• Behandling: KIT och PDGFRA mutationer svarar på tyrosinkinasinhibitor imatinib. Imatinib-resistans är vanligt pga sekundära mutationer.

Question 72

Beskriv övergången från normal morfologi till en invasiv bröstcancer (hyperplasi utan atypi, hyperplasi med atypi, duktal cancer in situ, invasiv bröstcancer). Vilka mekanistiska ”barriärer” skall övervinnas under denna utveckling?

Answer 72

• Normal gång har ett lager epitelceller, som omges av ett lager myoepiteliala celler.
• Hyperplasi utan atypi: proliferation av epitelceller, upp till 3-4 lager.
• Hyperplasi med atypi: Över 4 lager, celler visar atypi, ökad kärna:cytoplasma ratio osv.
• Duktal cancer in situ: epitelceller prolifererar ytterligare, så att de täpper till hela gången. Begränsande myoepiteliala lagret är förvarat.
• Invasiv duktal carcinom: tumörceller invadera myoepiteliala lagret.

Question 73

Beskriv de fyra huvudsakliga parametrar som man bedömer vid undersökning efter operation av en bröstcancer och som även är prognostiska faktorer. Försäkra dig om att du förstår var och en av dessa och kan förklara vad man menar med varje parameter och dess innehåll.

Answer 73

1. Lymfnod metastasering - portvaktslymfnod
2. Tumör gradering - BRE poänger (utformning av tubuli, mitosförekomst och kärnpolymorfism)
3. Tumörstorlek - >50 mm dålig prongos, <10 mm bra prognos
4. Histologisk typ - duktal/lobulär/tubulär/mucinär/papillär/medullär

Question 74

Undersökning av biomarkörer med immunohistokemi eller annan teknik är kliniskt viktigt vid bedömning av en bröstcancer. Beskriv de markörer som man analyserar och vad de har för klinisk betydelse. Beskriv principerna för behandling med Tamoxifen och Herceptin.

Answer 74

• Östrogenreceptorer, progesteronreceptorer, Ki-67, HER2-receptorer.
  
  • Tumören som uttrycker östrogenreceptorer kan behandlas med antiöstrogener, såsom tamofixen, som binder till receptorn så att östrogen inte kan binda in, men aktiverar den inte.
  • Ki-67 beskriver mitotisk aktivitet i tumörceller.
  • Tumörer som uttrycker HER2-receptor, en tyrosinkinasreceptor, kan behandlas med Herceptin, som blockerar receptorn.

Question 75

• Diskutera ärftligt bröstcancer och dess relation till generna BRCA1 och BRCA2.
• Vad är ”Pagets sjukdom av mamillen”?

Answer 75

• Ca 10% av fallen är ärftliga, ofta orsakas av BRCA1 eller BRCA2. Medfödda mutationer i BRCA1 eller BRCA2 tumörsuppressorgenen ger 90% risk för att utveckla bröstcancer. Även risken för andra cancersjukdomar, t.ex. ventrikelcancer, är ökad.
• Pagets sjukdom av mamillen innebär att:
  
  • Cancer prolifererar i mamillens hud, orsakas av underliggande in situ cancer som infiltrerar uppåt. Eksemliknande förändring.

Question 76

Vissa genetiska förändringar ökar risken att utveckla bröstcancer och även risken för malignitet i tubor och ovarier. Vilka gener det rör sig om, vilken funktion har dessa gener normalt? Beskriv hur kunskapen om dessa gener har påverkat handläggningen av patienten ur ett cancerprofylaktiskt perspektiv. Berätta vidare om varför förändringar i dessa gener kan påverka val av behandling vid vissa typer av ovarialcancer samt hur de läkemedel som berörs av detta fungerar. Vilken ”grupp” av ovarialtumörer är det som testas avseende dessa genetiska förändringar och finns det några ”förstadier” till dessa tumörer? Berätta också kortfattat om hur nomenklaturen i denna ”tumörgrupp” är strukturerad samt beskriv översiktligt dessa tumörers morfologi.

Answer 76

• BRCA1 och BRCA2, tumörsuppressorgener som reparerar dubbelsträngsbrott. Vet man att patienten har dessa tumörtyper i släkten, tar man tester för att se om patienten är anlagsbärare. I så fall erbjuds bilateralt borttag av bröst och ovarier samt uterus. Patienter med BRCA-associerad cancer kan behandlas med PARP-hämmare. PARP är ett enzym som reparerar enkelsträngsbrott i DNAt. Då PARP inte fungerar utvecklar enkelsträngsbrott till dubbelsträngsbrott. Utan fungerande BRCA-gener kan dessa inte heller repareras, genetisk instabilitet i cellen ökar och till slut dör cellen.
• Epiteliala ovarialtumrörer, förstadie epitelial atypi. Epiteliala tumörer indelas baserat på deras morfologi:
  
  • Mucinösa tumörer: Mycket sällan bilaterala, bilaterala tumörer är oftast metastas som simulerar en mucinös primär ovarialcancer. Mucinösa tumörer är ofta heterogena
  • Serösa tumörer: ofta kliniskt aggressiva; 40% av all ovarialcancer.
  • Klarcellig och Endometrioid: ​Associerade med endometrios.
  • Serösa och Endometrioida: Ofta synkron endometriecancer.

Question 77

Den vanligaste cancerformen i de gynekologiska organen är skivepitelcancer i livmoderhalstappen/ ”cervixcancer”, dessa är framförallt lokaliserade i ett litet område: ”transformationszonen”. Beskriv hur ”transformationszonen” i cervix uppstår och hur dess läge i cervix förändras under kvinnans liv samt vad detta får för praktisk betydelse.

Answer 77

• Cervix består anatomsikt av​ ​endocervikal kanal ​och ​external vaginal portio, ektocervix.
• Ektocervix kan ses i vaginal undersökning, och bekläds av skivepitel. Epitelet i endocervix i sin tur består av mucusbildande cylinderepitel. Punkten där skivepitelet och cylinderepitelet möts kallas​ ​SCJ - squamocolumnar junction.​ ​Positionen av scj varierar beroende på ålder och hormonell påverkan, men generellt kan man säga att hos vuxna kvinnor flyttar den sig uppåt, in i endocervix med ålder.
• Processen där cylinderepitelet ersätts med skivepitelet kallas skivepitelmetaplasi. Det metaplasiska området kallas för ​transformationszonen.​ ​Det omogna metaplastiska skivepitelet är en lämplig miljö för HPV-infektioner.
• I barnålder ligger SCJ inne i endocervix; det kan inte ses i vaginal undersökning. När flickan kommer in i puberteten och hormonnivåerna går upp, växer uterus till. Stromat växer mer i cervix än i corpus, vilket gör att endocervikala kanalen flyttas ut på portioytan; SCJ som tidigare satt precis i övergången kommer att flyttas ut, och cervikal cylinderepitel exponeras för vaginal sur miljö. Detta ger upphov till skivepitelmetaplasi.
• Menopaus: uterus atrofierar, blir mindre → skivepitelmetaplasin drar sig tillbaka upp till cervikalkanalen. Transformationszonen kommer då inte finnas ute på portioytan.

Question 78

Redogör för det virus som infekterar transformationszonen. Hur påverkar detta virus värdcellen? På molekylär nivå? - Morfologiskt? Hur graderas de morfologiska förändringarna som viruset ger upphov till i skivepitelet och vad får graderingen för praktisk betydelse vad gäller fortsatt handläggning av patienten? Hur stor (ungefär) är risken att olika ”förstadier” faktiskt utvecklas till cancer? Har alla virus av denna sort samma ”förmåga” att ge upphov till cancer?

Answer 78

• HPV-virus. Virusonkoproteiner E6 och E7 bryter ned tumörsuppressorproteiner p53 resp. Rb. Celler blir atypiska, förstorad mörk kärna, ökat kärna:cytoplasma ratio. Graderas i CIN1-CIN3 (CIN = cervikal intraepitelial neoplasi) beroende på hur stor del av skivepitelet som drabbats; CIN1 - 1⁄3, CIN2 - 2⁄3, CIN3 - atypiska celler i hela skivepitellagret. Enligt nya nomenklaturen kallas CIN1 L-SIL (låggradig intraepitelial skivepivepitellesion) och CIN2 och CIN3 H-SIL (höggradig). 2⁄3 av H-SIL utvecklas till cancer.
• Det finns lågrisk (6,11 mm) och högrisk (16,18 mm) HPV-virus, varav högrisk virus kan ge upphov till cancer.

Question 79

• Det finns en immunhistokemiska färgning man kan använda för att indirekt påvisa virusförekomst, varför färgas skivepitelet in med denna markör när det är infekterat?
• Vad finns det för sätt att förebygga uppkomsten av livmoderhalscancer och vilka åldersgrupper har för närvarande möjlighet att få tillgång till dessa förebyggande insatser?

Answer 79

• p16. E7 virusonkoproteinet bryter ner Rb. Då uppregleras p16 i cellen för att kompensera förlust av Rb, som ska bromsa övergången från G1 till S fasen. Uppreglering av p16 räcker dock inte att rädda läget, men kan användas som immunohistokemisk markör.
• Vaccination. Idag vaccineras alla flickor i Sverige.

Question 80

Hormonell substitutionsbehandling (HRT) av östrogenbristsymtom till kvinnor har bland annat kontraindikationerna: ”Känd eller misstänkt endometriecancer”, ”Odiagnostiserad genital blödning” samt ”Obehandlad endometriehyperplasi”. Förklara med hjälp av dina kunskaper om hur endometrieslemhinnan påverkas av hormoner (gestagener och östrogener) samt dina kunskaper om förstadier till endometriecancer och hur dessa uppstår varför man anger dessa kontraindikationer. Berätta vidare om nomenklaturen vid dessa förstadier. Hur påverkas risken att utveckla endometriecancer av övervikt och p-piller och varför påverkas risken på detta sätt?

Answer 80

• Östrogen stimulerar proliferation i endometrieslemhinnan, medan gestagener stöter av endometriet. Därför kombineras dessa två ofta i preventivmedel, då östrogen ensam skulle öka risken för endometriecancer. Endometrial hyperplasi utan atypi → endometrial hyperplasi med atypi → adenocarcinom.
• Övervikt ökar risken för endometrioida cancer, eftersom fettvävnad producerar östrogen.

Question 81

Vilka samtida sjukdomar/tumörer ökar risken för endometriecancer och varför?

Answer 81

• Endometrios - ökad proliferation av endometrium.
• Diabetes
• Hypertoni
• Cowden syndrom - medfödd PTEN-mutation (PTEN = tumörsuppresor gen)

Question 82

Berätta om teorier kring hur man tror att endometrios uppstår. Beskriv också hur sjukdomen diagnostiseras, dvs. vad som krävs morfologiskt för att man skall kunna ställa diagnosen. Beskriv hur endometrios kan se ut för den läkare som skall försöka hitta ett endometriosfocus att ta biopsi ifrån. Varför får man ont av endometrios? Varför har patienten ont även mellan menstruationstillfällena?

Answer 82

• Dominerande teorin är transplantations process -teorin - att menstruationsmaterialet transplanterar sig ektopiskt vid retrograd menstruation. Andra teorier innefattar metaplasi, benign metastas och stamceller som ger upphov till endometrioid vävnad. Morfologiska kriterier: ektopiska endometriekörtlar och stroma
• Endometrios kan se ut som rödbruna fläckar. Endometrios ger upphov till inflammation som orsakar smärta.

Question 83

1. Biopsier från peritoneum visar att patienten har endometrios, patienten undrar då naturligtvis om detta kan leda till komplikationer/andra sjukdomar och om detta påverkar möjligheten att få barn. Vad svarar du?
2. Förutom virusinfektion (HPV) finns det i vulva en annan grupp av sjukdomar som kan leda till skivepiteldysplasi, vilken sjukdomsgrupp är det? När i livet brukar skivepiteldysplasier korrelerade med dessa sjukdomar uppträda?
3. Vad vet du om leiomyoma i uterus? Hur vanligt är det? Prognos?

Answer 83

1. Ja, det kan leda till infertilitet, ektopiska graviditeter samt utveckling av endometrioid adenocarcinom.
2. Atrofiska epitelsjukdomar såsom lichen sclerosus, efter menopausen
3. En benign tumör i muskellagret i uterus, förekommer hos 40% av fertila kvinnor. Ser ut som vanlig glattmuskulatur, kan bilda multipla polyper. Botbar ofta med skrapning. Kan leda till abort eller försvåra muskelkontraktionen vid förlossning.

Question 84

Vilka ”grupper” av ovarietumörer finns det och vilka ”tumörtyper” som i varje ”grupp”. Vid ovarietumörer finns flera ganska ovanliga associerade sjukdomar och symtom - beskriv dessa.

Answer 84

• Epiteliala tumörer
  
  • a. Körtelepitel: mucösa, serösa, klarcelligt, endometrioid. Benigna, borderline och maligna.
  • b. Övergångsepitel
  • c. Skivepitel.
• Germinalcellstumörer
  
  • Teratom = groddcellstumörer, här växer tänder, ben, brosk. Förekommer både hos män och kvinnor
  • Dysgerminom = vanligaste groddcellstumör som förekommer hos yngre kvinnor under 30 år.
  • Choriocarcinom = är malignt, trofoblastisk cancer, vanligtvis från placenta.
  • Gulesäckstumörer
  • Embryonala carcinom
• 3. Könssträngstumörer.
     * Sertolitumörer = sällsyn, ofta godartad tumör i testiklar eller aggstock
     * Thecatumörer = godartad ovarie tumör som utgår från theca celler - ytterst celllager i äghöljet i corpus luteum
     * Fibrom = beningn bindvävstumör, är klart avgränsade knölar som t.ex. förekommer på huden.
• Symptom kopplade till hormonproduktion:
  
  • Thyroideahormon, könshormoner, carcinoidsyndrom (​ fluching, diarré, bronkkonstriktion), Mb Cushing (kortisolöverskott), Insulin, Renin, Aldosteron, Prolaktin, melanocytstimulerande hormon , EPO osv.
• Övriga (ovanliga) symtom:
  
  • ❖ Neurologiska symtom (ofta pga av antikroppar mot t.ex. NMDA-receptorer (NMDA-ecencefalit), Purkinjeceller (Subakut cerebral degeneration) mm)
  • ❖ ”Bindvävssjukdomar” (dermatomyosit, polymyosit, palmar fascit, ”polyartrit”mm)
  • ❖ Hudsjukdomar (acantosis nigrans, Leser-Trelat, Torre-Muir, Sweet mm)
  • ❖ Nefrotiskt syndrom
  • ❖ Hematologiska symtom: Hemolytisk anemi, DIC

Question 85

Rita upp en strukturerad sammanfattning av ovarialtumörer med angivande av risk/skyddsfaktorer, typer av tumörer med eventuella kliniska karakteristika. Berätta översiktligt hur olika tumörer skiljer sig morfologiskt. Förklara också begreppet ”borderlinetumör” (är detta en malign eller benign tumör?) och i vilken ”tumörgrupp” detta begrepp används.

Answer 85

• Morfologisk skillnad mellan olika ovarietumörer
  
  • De flesta serösa tumörer är stora, sfäriska till äggformiga, cystiska strukturer upp till 30 till 40 cm i diameter. Cirka 25% av godartade tumörer är bilaterala. I de godartade tumörerna är serosal täckningen slät och glittrande. Däremot har ytan på adenokarcinom ofta nodulära oregelbundenheter som representerar områden där tumören har invaderat serosa. På snitt kan små cystiska tumörer ha en enda hålighet, men större delar ofta delas upp med flera septa i multilokulerade massor. Cystiska utrymmen är vanligtvis fyllda med en klar serös vätska. Som skjuter ut i cystiska hålrummen är papillärprojektioner, som är mer framträdande i maligna tumörer.
  • Vid histologisk undersökning innehåller godartade tumörer ett enda lager av columnar epitelceller som linjer cysten eller cysterna. Cellerna cilieras ofta. Psammomkroppar (koncentriskt laminerade förkalkade konkretioner) är vanliga i spetsarna av papilea. Vid högkvalitativt karcinom är cellerna markant atypiska, de papillära formationerna är vanligtvis komplexa och flerskiktade, och per definition invaderar bon eller ark med maligna celler ovariestroma. Mellan tydligt godartade och uppenbart maligna former ligger gränsöverskridande tumörer, som uppvisar mindre cytologisk atypi och vanligtvis ingen stromal invasion. Borderline tumörer kan utsätta bukhinnan, men lyckligtvis är tumörimplantaten vanligtvis “icke-invasiva.” I allmänhet sprider maligna serösa tumörer över hela bukhålet och till regionala lymfkörtlar, inklusive periaortiska lymfkörtlar; avlägsna lymfatiska och hematogena metastaser är sällsynta.
• Derivation, av olika äggstockstumörer.
  
  • Typ I-tumörer utvecklas från godartade tumörer genom bordlinetumörer som kan ge upphov till ett lågkvalitativt karcinom.
  • Tumörer av typ II uppstår från inklusion (inneslutande) cystor / äggledarepitel genom intraepiteliala föregångare som ofta inte identifieras. De visar högkvalitativa funktioner och är vanligtvis av serös histologi. STIC (seröst tubal intraepitelcancer).

Question 86

Njurcancer: Beskriv incidens, etiologi, riskfaktorer och genetiskt viktiga förändringar i njurcancer. Vilka olika former av njurcancer finns? Hur skiljer man på dem? Vad har det för betydelse att särskilja dem åt? Vad finns för prognostiskt viktiga parametrar att värdera vid patologens analys av tumör? Vilken är prognosen för patienter med njurcancer?

Answer 86

Njurcancer

• Incidens: 600+ nya fall per år i Sverige Etiologi: okänd
• Riskfaktorer: rökning, övervikt
• Genetiskt viktiga förändringar: mutaton i von Hipple-Lindau genen; ärftliga mutationer i MET
• Olika former: Njurcellscancer (inkl. småcellig, papillär, kromofob), njurbäckencancer, övriga (bl.a. Wilms).
  
  • Njurcellscancer är oftast klarcellig, tumörceller har stora och ljusa cytoplasma. Drabbar oftast epitelet i proximala tubuli, unilaterala. Stora områden med grå-vit nekros, fläckar med blödning. Invaderar renala venen. Papillära former är ofta multifokala och bilaterala, blödning och cystor. Kromofob cancer kännetecknas av bleka eosinofila celler

Question 89

Testistumörer: Vilka olika former finns? Redogör för hur man skiljer dem åt. Hur vanligt förekommande är testistumörer och hur fördelar sig tumörformerna i olika åldersgrupper? Hur stadieindelas dessa tumörer? Prognos?

Answer 89

Testistumörer.

• a) Germinalcellstumörer (95%). Ett prekursor tillstånd är intratubulär germinalcells neoplasi. Tumörer i celler som deltar i spermatogenesen. Indelas i seminom och icke-seminom.
  
  • Seminom - 50%. 20-50 år, median 35 år.
  • Icke-seminom. Barn-40 år, median 25 år.
    
    1. Embryonalt carcinom
    2. Gulesäckstumör, choriocarcinom.
    3. Teratom
• b) Stroma (3%). Leydigceller.
• c) Könslist (1%). Sertoliceller.
• Testistumörer är vanligast förekommande tumörer hos unga män. Incidensen 1-10:100.000. Stadieindelning:
  
  • CIS - Cancer in situ
  • CSI - inga tecken på metastaser
  • CSII - engagemang av infradiafragmala lymfnoder
  • CSIII - engagemang av supradiafragmala lymfnoder
  • CSIV - extralymfatiska metastaser
• Prognosen är bra vid tidigt upptäck; i princip alla seminom i stadie 1 och 2 kan botas; 98% av ick

Question 90

Peniscancer: Beskriv incidens, etiologi och riskfaktorer för peniscancer. Finns det olika typer, vilken morfologisk typ dominerar? Hur stadieindelar men peniscancer och hur är prognosen?

Answer 90

• Peniscancer är en ovanlig sjukdom, incidensen i Sverige 2/100.000.
• Riskfaktorer: HPV, ej omskuren, dålig hygien
• Skivepitelcancer vanligast, kan vara papillär eller platt. Papillära lesioner liknar condylomata acuminata, och kan bilda blomkål-liknande lesioner. Platta lesioner ger upphov till förtjockning av epitelet, grå färg och fissura. Senare kan även ulculrationer bildas. Verrukös carcinom är en exofytisk, väldifferentierad variant, som är lokalt invasiv men sällan metastaserar.
• Indelas i stadier från Tis och T0 till T4.
  
  • Tis - carcinom in situ
  • Ta - icke invasiv papillär, polypoid eller verrukös cancer
  • T1 - tumör invaderar subepiteliala vävnad (basalmembranet) T2 - tumör invaderar corpus spongiosum och/eller cavernosum T3 - tumör invaderar uretra
  • T4 - tumör invaderar andra intilliggande organ (N=node och M=metastas som vanligt)
• 5-års-överlevnad: inte spridit till lymfnoder 66%, spridit till lymfnoder 27%

Question 91

Hur behandlas peniscancer?

Answer 91

Topikal behandling med cytostatika eller immunmodulerande kräm; kirurgi i form av laserkirurgi eller total glans resurfacing

Question 92

Prostataadenocarcinom är den vanligaste formen av malign cancer hos män. Hur kan denna tumör diagnostiseras och hur kan man skilja morfologisk den vanliga benigna hyperplasin från cancer? Riskfaktorer för utveckling av prostatacancer? Vad styr prognosen vid prostatacancer?

Answer 92

• Prostataadenocarcinom diagnostiseras mha rektalpalpation och PSA-värdet (PSA= prostata specifik antigen) i blodet → radiologiska undersökningar → biopsi som antingen tas genom skrapning via urinröret (TURP) eller mellannålsbiopsi mha punktion från ändtarmens slemhinna. Prostatacancer har störd körtelstruktur, ofta små körtelrör. Enkelt epitelskikt med avsaknad av basalceller, atypi och tydliga nukeoler.
• Jmf benign hyperplasi: proliferation av körtlar och stroma i form av noduli, 3 olika typer av epitelceller i noduli.
• Riskfaktorer för prostatacancer: hög ålder, ärftlighet. Misstänkta riskfaktorer: övervikt, högt intag av mättat animaliskt fett och mejeriprodukter
• Prognosen beror på tumörstadium; storleken och invasion, metastaser i lymfnoder och andra organ

Question 93

Urinvägar: Vilka tumörsjukdomar ger ofta upphov till hematuri? Vilken histologisk typ dominerar bland cancer i uretär och urinblåsa? Riskfaktorer? Prognos?

Answer 93

• Urinvägstumörer, speciellt papillära tumörer i urinblåsan.
• De flesta tumörer förekommer i övergångsepitelet → transitional cell carcinoma (TCC). 80% av dessa är papillära, resten platta.
• Riskfaktorer: rökning, aromatiska aminer, maskar och cellgifter
• Prognos: Beror på differentieringsgraden och invasionsdjupet. Högt differentierad, papillär, ej invaderande i muscularis - recidicerande → god prognos. Lågt differentierad, muskelinvasion - kräver cystektomi → 5-års-överlevnad ca 25%

Question 94

• Hudcancer är den vanligaste cancertypen hos människa. Vilka typer av hudcancer finns? Vilka är de vanligaste typerna?
• Vilka olika celltyper i huden kan utvecklas till cancer? Vilka är den vanligaste celltypen att utvecklas till cancer i huden?
• Vilka kända riskfaktorer finns för att utveckla hudcancer?

Answer 94

• Basalcellscancer, skivepitelcancer, malignt melanom. Basalcellscancer är absolut vanligast, 40.000 registrerade fall per år i Sverige.
• Keratinocyter och melanocyter, vanligast keratinocyter då de flesta celler i huden är keratinocyter.
• Solexponering, rökning

Question 95

Vilka gener är inblandade i hudcancerutveckling? Berätta om de mekanismer som är involverade.

Answer 95

• Skivpitelcancer: RAS-mutation, CDK2NA mutation eller inaktivering, TP53 mutation eller inaktivering. Bidrar till ökad proliferation genom att driva transkriptionen av gener som bidrar till celldelning, samt hämma CDKIs.
• Basalcellscancer: inaktivering av PTCH1 eller aktivering av SMO-proteinet → okontrollerad aktivering av Sonic hedgehog -signaleringskaskaden
• Malignt melanom: ett flertal olika, bl.a. BRAF (protoonkogen), NRAS (protoonkogen), PTEN (tumorsuppressorgen), CDK2NA (tumörsuppressorgen), TP53 (tumörsuppressorgen).

Question 96

Vilka makroskopiska och mikroskopiska förändringar kan man se i huden vid olika hudcancertyper?

Answer 96

• Skivepitelvcancer: Röda plack, varierande keratinproduktion
• Basalcellscancer: Dilaterade subepidermala blodkärl, vissa tumörer kan likna melanom. Invaderar ben, brosk och andra underliggande strukturer.
• Malign melanom: oregelbundna kantar, oregelbund färg. Dysplasi i dermis och epidermis, melaninproduktion

Question 97

• Vad skiljer en benign hudtumör från en malign? Hur uppkommer de och hur är dess utveckling?
• Spelar åldern på patienten någon roll? Mikroskopiska skillnader? Behandlingsstrategier?

Answer 97

• Invadering av epidermis → malign. Benigna hudtumören kan orsakas av mutationer i samma signalvägar som i maligna tumörer. Huden kan vara solskadad (kronisk), proliferation av melanocyter.
• Speciellt lesioner som orsakas av solskada ökar i incidens med ålder. Behandlas ofta med kinashämmare.

Question 98

Vilken thyroidea cancer härstammar från neuroendokrina celler som spelar en viktig roll i blodcalcium nivåer? Är det en vanlig tumörsjukdom i samhället? Kan denna tumör bli en del av vissa andra syndromen? I så fall vilka syndrom och vilka andra organ blir involverade? Vad är klinisk betydelsen av preoperativ diagnostik av denna tumör? Finns det risk grupper eller ärftlighet? Vilken mutation är vanligast i denna tumör? Gör man kirurgiska operationer för profylaktiskt syfte?

Answer 98

Medullär thyroideacancer, ursprung i C-celler. Inte vanlig, <10% av all thyoideacancer. Det kan förekommer i samnband med Multipel Endokrin Neoplasi 2 (MEN2), tillsammans med hyperparathyroidism och pheochromocytom (tumör i binjuremärgen, benign:malign 9:1). 70% sporadiskt, resten i samband med ärftlig MEN2-syndrom. Vanligast är aktivering av RET-protoonkogen. Man erbjuder borttagnings operation av thyroidea till alla patienter med MEN2, då de troligen kommer att drabbas av medullär thyroideacancer med allvarliga konsekvenser.

Question 99

Lungcancer indelas i småcellig respective icke-småcellig cancer. Inom den senare gruppen finns flera olika former. Försäkra dig om att du kan redogöra för denna indelning och de olika tumörformernas karakteristiska kliniska egenskaper (riskfaktorer, lokalisation).

Answer 99

• Småcellig cancer - Rökning ökar risken. Deletioner i tumörsuppressorgener p53, CDKN2A, Rb. Kan förekomma i större bronker och perifert. Mest aggressiv, metastaserar tidigt.
• Icke-småcellig cancer
  
  • skivepitelcancer - central/hilär region. Rökning ökar risken.
  • adenocarcinom - ofta perifert. Mutationer i EGFR, RAS
  • odifferentierad icke-småcellig cancer. Uteslutningsdiagnos.
  • carcinoid

Question 100

Neuroendokrina cancrar är en viktig grupp av lungcancer. Vilka typer finns? Har de samma ursprung som de icke-endokrina tumörerna? Producerar de hormon eller ämnen med hormonliknande aktivitet? Kan du namnen på några av dem? Finns det symtom som kan förklaras av deras neuroendokrina produkter? Vilken är den kliniska betydelsen av dessa symtom? Kan dessa symtom orsaka feldiagnoser när du undersöker patienten på vårdcentralen för första gången (före diagnos)? Visar de likadan aggressivitet inom gruppen och jämfört med andra former av lungcancer? Behandlas de på samma sätt? Finns det skillnader i deras växtsätt i lunga?

Answer 100

Småcellig, storcellig neuroendokrin cancer och carcinoid. Dessa tumörer har sitt ursprung i neuroendokrina celler i lungan. De producerar ektopiska hormoner, t.ex. serotonin och calcitonin. Speciellt carcinoider kan ge upphov till carcinoid syndrom med rodnad, svettningar, yanos, bronkospasm, buksmärta, diarre och hjärtsymptom mm. Ofta upptäcks sjukdomen när patienten söker för dessa symtom; symtomen kan dock orsaka feldiagnoser. Småcelliga och storcelliga former är mycket aggressiva, 5-års-överlevnad 5% resp. 30%. I carcinoider har man ofta multipla tumörer.

Question 101

Nämn sex viktiga tumörgrupper i centrala nervsystemet.

Answer 101

• Diffust infiltrativa astrocytära och oligodendrogliala tumörer
• ependymala tumörer (ependym = tun membran som omgen hjärnventriklarna och canalis centralis)
• tumörer i kraniala och paraspinala nerver
• meningiom = godartad hjärntumör
• lymfom = olika tumörer som utgår från lymfsystemet
• metastaser

Question 102

Hjärntumörer klassificeras delvis utifrån vilka celler man tror att de utgår ifrån eller som de imiterar. Vilka celltyper bygger upp centrala nervsystemet?

Answer 102

Astrocyter, oligodendrocyter, ependymala celler, meningoteliala celler, plexus chroideus celler, mikroglia, Schwannceller

Question 103

• Nämn en mutation som man ofta finner i diffusa astrocytom och i diffusa oligodendrogliom.
• Nämn en kromosomförändring som kännetecknar diffusa oligodendrogliom.
• Varför kan histologiskt benigna tumörer vara potentiellt dödliga i CNS?
• Ge tre exempel på symptom vid hjärntumör.

Answer 103

• IDH1/2 = protoonkogen => onkogen)
• Co-deletion 1p19q
• De kan trycka på andra strukturer och ge ökat intrakraniellt tryck
• Huvudvärk, illamående, förvirring

Question 104

Vad är ett sarkom? Definiera begreppet och sätt det i relation till benigna tumörer i skelett och mjukdelar. Hur vanliga är dessa? Beskriv kända riskfaktorer/etiologiska faktorer för sarkom.

Answer 104

Sarkom är en malign tumör i skelett eller mjukdelar. Benigna tumörer är 100-300x vanligare än sarkom, incidensen för sarkom är 30-50/1.000.000. Etiologi är till största delar okänd, men strålning, t.ex. tidigare strålbehandling är en känd riskfaktor.

Question 105

Vilka mjukdelstumörer bör remitteras till specialiserat sarkomcentrum för handläggning? Vilka remissuppgifter är väsentliga?

Answer 105

Ytliga tumörer som är större än 5 cm, alla djupa tumörer, alla tumörer i ben och alla tumörer hos barn.
I remissen är det viktigt att ange exakt lokalisation, storlek, tidmässig utveckling, röntgenfynd, sjukdomshistoria, tidigare strålbehandling och klinisk misstanke.

Question 106

• A) Vad betyder ”primära” rep. ”sekundära” skelettumörer? Vilka är de vanligaste sekundära skelettumörerna?
• B) Diskutera osteosarkom, chondrosarkom och Ewings sarkom. Vem drabbas och vilken del av kroppen? Typiska kliniska särdrag? Vad är känt om patogenes (genetiska förändringar) och riskfaktorer?

Answer 106

• A)
  
  • ​Primära skelettumörer uppstår först i skelettet, sekundära är metastaser från cancer i andra organ. Vanligaste sekundära skelettumörer är: bröst, lunga, thyroidea, njure och brostata.
• B)
  
  • Osteosarkom: vanligaste sarkom hos barn, knäled vanligast, proximalt i humerus. Tidig hematogen metastasering, ofta till lungor.
  • Chondrosarkom: Äldre som drabbas. Bäcken, prox. femur, skuldra, revben - centralt. Metastaserar sent, svårt att operera pga lokalisation. Punktmutation i IDH1/IDH2.
  • Ewings sarkom: drabbar barn. Liknar ingenting, drabbar långa rörber, revben, bäcken. Translokation som involverar EWSR1-genen.

Question 107

• Vid Ewings sarkom finns en typisk translokation – vilka metoder kan man använda för att undersöka det? Vad är känt om translokationens patogenetiska funktion?
• Definiera begreppet ”mjukdelstumör” och principer för klassifikation. Vad betyder begreppen benign, malign och borderline i sammanhanget? Var uppträder maligna mjukdelstumörer oftast?

Answer 107

• FISH. Påverkar epigenetisk reglering av genuttryck.
• Tumörer i icke-epitelial extraskeletal vävnad, ej hemaotlogiska tumörer eller CNS.tumörer. Klassificering baserat på vilka celltyper som tumörceller liknar - trots att troligen utgår tumören inte från dessa celler.
  
  • Benign - sällan lokal recidiv (försämring), liknar mest normal vävnad
  • Borderline - ibland lokal recidiv, ej metastaser
  • Malign - lokal recidiv och metastasering, liknar minst normal vävndad
  • Maligna mjukdelstumörer uppträder oftast djupt beläget i extremiteter (ofta lår), bål och retroperitonealt.

Question 108

Diskutera diagnosen nodulär fasciit. Kliniska särdrag? Är det en neoplastisk process och vad talar i så fall för det?

Answer 108

En benign tumör, som växer till snabbt och sen spontant tillbakabildas efter några månader. Ohta hos unga vuxna i högre extremiteter, bål eller hh-regionen. Subkutant myofibroblastisk proliferation. En neoplastisk process, växer snabbt, mitosrik, ofta translokation.

Question 109

Diskutera mjukdelstumörerna lipom, liposarkom, odifferentierat höggradigt pleomorft sarkom, rhabdomyosarkom och synovialt sarkom. Vem drabbas och vilken del av kroppen? Typiska kliniska särdrag? Vad är känt om patogenes (genetiska förändringar)? Man kan urskilja två principiella genetiska mönster i dessa tumörer. Diskutera dessa och hur de eventuellt kan användas vid diagnostik.

Answer 109

• Lipom: Drabbar alla åldrar, vanligast mellan 40-60 åå. Kan sitta subkutant eller muskulärt. Histologiskt som ordinär mogen vit fettväv.
• Liposarkom: 40-70 åå, djupt i extremitetsmuskulatur och retroperitoneum. Liknar fettväv, dock höggradiga kanske inte känns igen. MDM2 amplifiering. Odifferentierad höggradigt pleomorf sarkom: Visar inte någon bestämd differentiering. Drabbar äldre, ofta beläget djupt i nedre extremiteter. Höggradig aneuplodi.
• Rhabdomyosarkom: Drabbar barn och ungdomar. Embryonal typ - små barn, hh, urogenitalt. Alveolär typ - unga, extremiteter, translokationer. Utgår från mesenkymala stamceller som differentierar mot tvärstrimmig muskulatur. Synovialt sarkom: Oklart ursprung, utgår ej från synovia. Djupt i extremiteter, nära leder och senskida. Drabbar ungdomar och vuxna. Translokation.
• Två principiella genetiska mönster: komplex och enkel karyotyp. Komplex karyotyp har tre eller fler kromosomala avvikelser, såsom translokationer, avvikande antal kromosomer. Enkel karyotyp har normalt antal kromosomer, men kan ha mutationer i enskilda gener.

Question 110

Vad är känt om tänkbar patogenetisk verkningsmekanism för fusionsproteiner i sarkom? Diskutera rollen av MDM2 vid liposarkom.

Answer 110

• Sarkom orsakas ofta av translokationer som ger upphov till fusionsproteiner. Ofta ger dessa fusionsproteiner upphov till förändrat epigenetiskt mönster, dvs. en translokation påverkar uttryck av flera gener i genomet. Därför kan en genetisk förändring räcka för att sätta igång cancerprogress, och sarkom ser monotona ut - de har få genetiska förändringar.
• MDM2 binder och inhiberar tumörsuppressorgen p53. P53 ska vid cellskada förhindra progress i cellcykel genom att driva cellen i quiescence, senescence eller apoptos. Överuttryck av MDM2 gör att p53 tystas även när det inte ska tystas → cancerprogress. MDM2 är ofta amplifierad i liposarkom.

Question 111

Vilka tumörformer är vanligast bland barn i olika åldersgrupper?

Answer 111

• Allra minsta barn: leukemi, neuroblastom, Wilms tumör, levertumörer
• Tidig skolålder: leukemi, neuroblastom, levertumörer, osteosarkom
• Tonåren: sarkom, lymfom, levertumörer

Question 112

Maligna tumörer hos barn har vissa speciella egenskaper - diskutera dessa.

Answer 112

Beror ofta på en strategisk mutation, t.ex. translokation som skapar en fusionsgen, som påverkar metyleringar längs hela genomet. Barntumörer kan även spontant tillbakabildas.
Tumörer påminner ofta om embryonal histologi, och är inte så anaplastiska/pleomorfa.

Question 113

Diskutera tumörerna neuroblastom och Wilms tumör. Vem drabbas och vilken del av kroppen? Typiska kliniska särdrag? Vad är känt om patogenes?

Answer 113

• Neuroblastom: Drabbar barn 0-9 år, sympatiska ganglier (paravertebralt i buk och mediastinum) och binjuremärg. Ofta spontan eller terapiinducerad utmognad. Amplifiering av MYCN och ALK (proto-onkogen) samt metylering av tumörsuppressorgen: PHOX2B
• Wilms tumör: drabbar alla minsta barn (0-4 år), i stor tumör i periferin av njuren, diffusa symtom. Punktmutation i WT1.

Question 114

Diskutera det ärftliga tumörsyndromet Li Fraumenis syndrom.

Answer 114

Ärftliga mutationer i p53. ​p53, också känt som tumörprotein 53 (TP53), är en transkriptionsfaktor som reglerar cellcykeln och fungerar som en tumörsupressor. p53 har beskrivits som ”dörrvakten till genomet” eftersom p53 motverkar uppkomst av mutationer i genomet. Om en person bara ärver en funktionell kopia av genen har man en högre sannolikhet att få cancer. Då får man vanligtvis många oberoende tumörer i en mängd olika vävnader. Dessa individer har en 25 ggr ökad risk för att drabbas av cancer innan 50 års ålder.

Question 115

Redogör för indelningen av hematologiska sjukdomar. Vad baseras den på?

Answer 115

• Enligt WHO indelas hematologiska sjukdomer i tre grupper, som alla innefattar flera subgrupper. Indelningen baseras på vilka cellinjer som drabbas:
  
  1. Lymfoida neoplasier - lymfoida celler
  2. Myeloiska neoplasier - myeloida celler
  3. Langerhanscell histiocytes - dendritceller och makrofager

Question 116

Vilken typ av genetiska förändringar är vanliga vid hematologiska maligniteter? I lymfom?, i leukemier?

Answer 116

• Lymfom: translokationer vanligt, men även andra mekanismer såsom deletioner förekommer
• Leukemi: Translokationer → fusionsgener. Fusionsgener kan påverka proliferationskontroll, transkriptionsfaktorer eller tyrosinkinaser.

Question 117

Vad orsakar/ligger bakom symptombilden vid hematologiska sjukdomar (akut och kronisk leukemi)?

Answer 117

Drabbade celler och bakomliggande genetiska förändringar.

Question 118

Förklara begreppet cancerstamcell! Vilka egenskaper skiljer cancerstamcellen från övriga cancerceller? Vilken roll spelar cancerstamcellen vid metastasering respektive recidiv? Vilken konsekvens får begreppet för tumörbehandling?

Answer 118

• Cancerstamceller är cancerceller med egenskaper som liknar en stamcells (precis som namnet låter) de kan uppstå antingen från en muterad stamcell eller från en muterad differentierad cell som förvärvat self-renewal.
• De har kapacitet till self-renewal med assymetrisk delning dvs en dottercell som differentierar och en som fortsätter som odiferentierad cancerstamcell. Om dess finns och fungerar som vi tror blir slutsatsen att dessa måste elimineras för att undivka recidiv och att en av dessa celler måste transporteras för att en metastas ska bli långlivad.
• Det hypotiseras också att dessa kanske är tåligare för kemoterapi pga deras en låg delningsfrekvens och egenskaper som MDR-1 uttryck. Detta skulle kunna förklara den begränsad effekt man sett vid konventionell behandling av cancer.

Question 119

Vissa patienter med bröstcancer har överuttryck och amplifiering av en onkogen som är av stor klinisk betydelse. Vilken gen rör det sig om, vad kodar den för och på vilket sätt är den kliniskt betydelsefull?

Answer 119

• HER2/NEU
• Genen kodar för en membranbunden tyrosinkinasreceptor som vid aktivering stimulerar celldelning och motverkar apoptos.
• HER2+ cancrar kan svar på herceptinbehandling, en monoklonal antikropp mot HER2. Dessa patienter är däremot inte lämpliga för hormonbehandling.

Question 120

Ange de tre vanligaste genetiska mekanismerna för inaktivering av tumörsuppressorgener.

Answer 120

• Tumörsupressorer följer vanligen two-hit hypotesen dvs de är dominanta och båda allelerna behöver slås ut för att effekt ska ses.
• De tre vanligaste mekanismerna är:
  
  • Deletioner
  • Punktmutationer
  • Epigenetik – hypermetylering
• Vanligen är Rb och p53 inaktiverade i mänskliga cancrar.

Question 121

Vilka är de två vanligast förekommande tumörformerna i Sverige respektive i världen?

Answer 121

• Globalt: lung- och bröstcancer
• Sverige: prostata och bröstcancer

Question 122

På vilket sätt skiljer sig onkogenen v-src från den ursprungliga cellulära versionen c-src och hur påverkar detta proteinet?

Answer 122

• Båda proteinerna kodar för ett tyrosinkinas som stimmulerar överlevnad, angiogenes och delning.
• Skillanden är att c-src har en fosforylerings-sight på sin c-terminal som hämmar dess aktivitet.
• v-src (proto-onkogen protein tyrosin kinas, hittades hos Rose sarkoma virus) saknar denna och är därför alltid aktiverat.

Question 123

HPV-virus har två gener (E6 och E7) som kodar för två proteiner vilka är viktiga i patogenesen vid HPV infektion. På vilket sätt?

Answer 123

• E6 hämmar p53
• E7 hämmar pRb
• Båda dessa gener är viktiga tumörsuppressorer som är inkativerade/muretade i en väldigt stor del av cancrar. båda två kan hämma cellcykeln om det upptäcker fel i DNAt och på så sätt skydda mot mutationer som skulle kunna generera cancer.

Question 124

• Colorectala adenocarcinom föregås i många fall av adenom. Dessa kan uppvisa flera olika växtsätt, men samtliga kännetecknas av varierande grad av epiteldysplasi.
• Vilka två huvudtyper av adenom brukar man åtskilja
  
  • a) Makroskopiskt?
  • b) Histologiskt? (notera att blandformer mellan de bägge histologiska huvudtyperna är vanligt förekommande, men här efterfrågas huvudtyperna).

Answer 124

• makroskopiskt:
  
  • polyper och ulcerösa
• histologist:
  
  • tumulära (typen av en tumör) och villösa

Question 125

Beskriv kort (1-2 meningar räcker) hur mjukdelstumörer indelas och ge ett exempel på en maligna mjukdelstumör (sarkom)

Answer 125

• Mjukdelstumörer = tumörer i icke epitelial extraskeletal vävnad. Inkluderar PNS men inte hematologiska och CNS-tumörer. Kallas ibland för mesenchymala tumörer.
• Klassificerars enligt den vävnadstyp de liknar mest även om det inte är därifrån de uppstått. exempel är liposarcom och odifferentierade pleomorfa (förekomst av två eller fler strukturealla former) sarkom.

Question 126

Leukemier och CNS-tumörer utgör en betydande andel av maligna tumörer hos barn. Nämn två andra maligna tumörformer som typiskt drabbar barn.

Answer 126

lymfom och osteosarcom

Question 127

Molekylära undersökningar har en snabbt ökande roll inom patologisk verksamhet. Ge exempel (gen av intresse och relevant tumörform) på en behandlingsprediktiv molekylär analys (dvs. analys som syftar till att förutse eventuell respons på läkemedelsbehandling).

Answer 127

HER2 i bröstcancer

Question 128

Hanahan och Weinbergs artikel ”The Hallmarks of Cancer” har i viss mån kommit att påverka synen på tumörsjukdomar. Vad menar man i denna modell att ett ”hallmark of cancer” är?

Answer 128

En egenskap som en malign tumör inte klarar sig utan. saknar den detta “hallmark” är det inte en malign tumör.

Question 129

Vilka symtom kan en patient med leukemi söka för? Förklara hur de uppstår.

Answer 129

Leukemi utgår från celler i benmärgen och detta stör benmärgens normala funktion. I det rummet produceras både erytrocyter, leukocyter och trombocyter. Symptomen som vanligen uppstår är därför kollade till detta och inkluderar ameni (störd erytrocytprodukiotn) , blödningar (störd trombocytproduktion) och infektionskänslighet (störd leukocytproduktion).

Question 130

Lungcancer: Skriv 2 exempel på paraneoplastiska syndrom hos patienter med lungcancer.

Answer 130

• Paraneoplastiska syndrom uppstår via humorala faktorer som hormoner och cytokiner som sekreteras av tumörceller eller av immunsvaret mot tumören.
• Exempel i fallet lungcancer inkluderar
  
  • Cushings syndrom - För höga nivåer ACTH
  • SIADH - syndrome of inappropriate ADH, For höga nivåer ADH
  • Hypercalcemi

Question 131

Endokrina tumörer: Vilken thyroideacancer är aggressivast? Hur är den typiska kliniska presentationen?

Answer 131

Anaplastisk thyroideacancer har sämst prognos. Det är en snabbt växande cancer och första symptomen inkluderar knöl/svullnad i halsen, sväljsvårigheter, heshet och hosta

Question 132

Var uppkommer aktinisk keratos, varför uppkommer aktinisk keratos? Vad kännetecknar aktinisk keratos histologiskt?

Answer 132

Ett mycket tidigt förstadie till skivepitelcancer som sträcker sig till basallagret. Det bildas på solskadad hy och visas som en fjällande rodnad. vanligare hos äldre av denna anledning. Histologist ses atypiska keratocyter med hyperpigmenterade eller pleomorfa kärnor som sträcker sig till basal lagret

Question 133

Vad vet du om testikelcancer? Orsak, ursprung, behandling/prognos

Answer 133

• Orsaker: kryptokiridism (ej nedstigna testiklar) inguinalbråck och kleinfeltes
• Ursprung: de flesta cancerceller har får många kromosomer och ca 80% har en isokomosom 12p
• Behendling/prognos: prognosen är väldigt god. Samtliga oavsett sjukdomstyp får en orkidektomi. i vissa fall sätter man in cytostatika och strålning. regelbundna kontroller är viktigt.

Question 134

Vem har rätt att begära en rättsmedicinsk obduktion?

Answer 134

Polis, åklagare, domstol, länsstyrelse

Question 135

Njurcancer är inte den vanligaste maligna tumörsjukdomen men den tillhör en svårbehandlad tumörgrupp. Vilken typ av njurcancer är vanligast och hur vill du beskriva behandling och prognos för denna tumörsjukdom?

Answer 135

• Klarcellig njurcellscancer är den vanligaste typen
• 45% av dessa är fatala och då ofta för at de tidiga stadierna är asymptomatiska.
• Behandling inkluderar kirurgi med borttagande av primörtumör. Många njurcancrar har en VHL mutation som aktiverar transkriptionsfaktorerna PDGF, EGFR och TGF. Av den anledningen ger man pat med avancerad njurellscancer tyrpsinkinashämmare och mTOR-hämmare för att dämpa den effekten.

Question 136

Beskriv kort vad som kännetecknar en reduktionistisk respektive heterotypisk syn på cancer.

Answer 136

• En reduktionistisk syn tar in te hänsyn till det kringliggande stromat i en tumör. Man undersöker och tittar endast på de specifika cancercellerna för att förstå utvecklingen av cancer.
• En heterotypisk syn tar kringliggande vävnad med i åtanke och tittar på cancern mer som en helhet.

Question 137

Multipelt myelom. Var uppstår tumören, celltyp/-er, symptom?

Answer 137

• Uppstår i benmärgen och drabbar plasmaceller. ses främst i personer 70+ och har en dålig prognos.
• symptom inkluderar hjärtsvikt (amyloidinlagring), anemi (sänkt benmärgsfunktion), smärta (infalmmerad benmärg), frakturer (urkalkat skelett) och infektionskänslighet

Question 138

Vid cytologisk undersökning, vilka kärnförändringar talar för malign karaktär? (skriv 4 av dem)

Answer 138

• stora kärnor
• hög kromatinhalt
• oregelbunden kärnform
• för många kärnor

Question 139

Vad är hydronefros och vilka anledningar till detta tillstånd känner du till?

Answer 139

• En en- eller dubbelsidig vidgning av njurbäckenet. sker vid obstruktion av ureter.
• tumörer, njursten, medfödda defekter, graviditet, blodproppar, prostataförstoring mfl.

Question 140

Vilka två intyg är sjukvården ålagda att utfärda i samband med ett dödsfall?

Answer 140

dödsbevis och dödsorsaksintyg

Question 141

Tumörsjukdomar kan indelas i benigna, borderline respektive maligna. Vad grundar sig indelning på? Vilken klinisk betydelse får den? Illustrera med exempel!

Answer 141

Kliniskt avgör kategoriseringen hur god prognos en patient har. det kan även påverka vilket behandlingsalternativ man väljer. En Malign tumör kan ex vara svårare att bota kirurgiskt då de gärna metastaserar och har ett infiltrativt växtmönster

Question 142

Vem kan besluta om en klinisk obduktion?

Answer 142

Läkaren kan besluta om detta för att:

• fastställa dödsorsak
• få kunskap om sjukdom och orsakat dödsfallet
• få kunskaper om behandlingseffekt
• undersöka skador/sjukliga förändringar i den avlidnes kropp

Question 143

Ange de fyra viktigaste genetiska mekanismerna för aktivering av proto-onkogener till onkogener.

Answer 143

• translokation
• punktmutation
• amplifikation
• minskade halter av miRNA

Question 145

Redogör för riskfaktorer vid utveckling av hepatocellulär respektive cholangiocellulär cancer

Answer 145

• hepatocellulär cancer utvecklas ofta i patienter med en kronisk leversjukdom som Hepatit B eller C eller i personer som konsumerar höga halter av alkohol. DMT2 och alfa1 antitryspinbrist har också kopplats.
  
  • infektion/alkohol—> skada på lever —> Inflammation —> cirros —> cancer
• cholangiocellulär cancer eller gallgångscancer utvecklas ofta i patienter med PSC (primär skleroserande cholangit), UC, cirros, Hep C/B och vissa medfödda levermissbildningar.

Question 146

Malignt lymfom. Vilka huvudtyper finns? Vilka celler drabbas? Säg något om behandling och prognos?

Answer 146

Delas in i de två kategorierna Hogkins och Non-Hodgkins lymfom. B och T-celler kan drabbas i lymfom men vanligen är det B-celler.

Question 147

Redogör vidare för mekanismerna bakom Hepatit B orsakad levercancer

Answer 147

• Primär Hep B infektion —4% av fallen—> kronisk hepatit
• Kronsik hepatit —25% av fallen—> cirros
• Cirros övergår nästan oundvikligen till heaptocellulärt carcinom. Den kroniska hepatiten kan även skippa cirrossteget och gå direkt till HCC. Kanske för att HBV kan infoga sig i genomet på leverceller och verka som en mutagen faktor. proteiner HBx tros dessutom öka celldelning och dereulerar cellcykelkontroll, DNA reparation och apoptos.
• Cirros ökar celldelningen i levern i ett försök att motverka skadorna som uppstår via inflammation och infektion. fler delningar —> ökad risk för fel
• Dessutom kortas telomererna vid varje delning —> regenerationskapaciteten nås

Question 148

Vilken typ av malign tumör är vanligast i övre respektive nedre delen av esofagus? Nämn någon viktig riskfaktor för tumörutveckling i respektive lokal!

Answer 148

• övre delen = skivepitelcancer — riskfaktor = hetdryck, rökning, strålning
• nedre delen = adenocarcinom — riskfaktorer = GERD och alkohol

Question 149

Diskutera kort (gärna i punktform, några ord räcker för varje punkt) principiella cellulära mekanismer som ofta är defekta eller förändrade i en neoplasi och kännetecknar den

Answer 149

• okänslig för anti-tillväxtsignaler
• immun för apoptos
• förmåga att bibehålla angiogenes
• självständig förmåga att producerar tillväxtsignaler
• förmåga att metastasera - för maligna neoplasier
• obegränsad delnignspotential

Question 151

Vilken typ av lungcancer är vanligast hos kvinnor och icke-rökare?

Answer 151

• Det finns 4 huvudtyper av lungcancer
  
  • små-cellig lungcancer - rökning
  • adenocarcinom - kvinnor och ickerökare samt personer under 45
  • squamous cell carcinoma - rökning
  • large cell carcinoma

Question 152

Vilken typ av tyreoideacancer är vanligast?

Answer 152

• 4 typer av den här cancergruppen
  
  • Papillary carcinoma - 85% av fallen
  • Follicular - 5-15% av fallen
  • anaplastisk - <5% av fallen
  • medullär - 5% av fallen

Question 153

Vad kännetecknar ett dysplastiskt melanocytärt nevus histologiskt?

Answer 153

• makroskopiskt: stora, >5mm i diameter, platta eller något upphöjda med knölig yta, oregelbundna kanter och varierande grad av pigmentation
• mikroskopiskt: cytologisk atypi med kantiga kärnor och hyperkromati. i de ytligaste lagren ses även lymfatisk infiltrat frisättning av melanin som fagocyteras av makrofager och fibros runt epidermala “nästen” av melanocyter.

Question 154

Njurcancer är en allvarlig tumörform. Vilken är den vanligaste typen och vilken typ av mutation är associerad med denna variant.

Answer 154

• njurcellscarcinom är en vanligaste typen. delas in i följande 3 undergrupper:
  
  • klarcelligt carcinom är den vanligaset av dessa 3 och är VHL kopplad
  • papillary njurcellscarcinom utgör 10-15% av njurcellscarcinom är är MET kopplad
  • kromofobt njurcellscarcinom utgör ca 5% av njurcellacarcinom och är associerad med förlust av multipla kromosomer.
• nephroblastom är den andra stora typen av njurcancer men svarar endast för ca 15-20% av gruppen som helhet.

Question 155

Beskriv kärlreaktionerna vid inflammation och redogör för de viktigaste mediatorerna och hur de verkar.

Answer 155

• Vid inflammation är det viktigt att föra blodburna inflammatoriska celler till vävnaden. Först och främst ökar blodflödet i inflammatorisk vävnad genom lokal vasodilatation, tack vare relaxering av glattmuskulatur runt kärlet. För att öka läckage av plasmaproteiner och inflammatoriska celler till vävnaden ökar även kärlpermeabiliteten, genom att endotelceller drar ihop sig. Aktiverade endotelceller börjar uttrycka selektiner för att bromsa ner förbiåkande neutrofiler och underlätta deras inkomst till vävnaden.
• Aktiverade makrofager utsöndrar proinflammatoriska cytokiner, IL-1 och TNF, som binder till receptorer i endotelceller och aktiverar dem. Makrofager och endotelceller frisätter även NO, som bidrar till relaxation av glattmuskelceller → kärldilatation.
• Inflammatoriska celler frisätter även prostaglandiner, leukotriener och tromboxaner. Prostaglandiner verkar avslappnande på glattmuskulatur i kärlväggarna, och ger feber och smärta. Leukotriener deltar i rekryteringen av olika celler från blodbanan; vissa leukotriener bidrar även till bronksammandragning. Tromboxaner aktiverar trombocyter.

Question 156

Vilka är de s.k. kardinalsymtomen på inflammation och hur uppkommer de?

Answer 156

• Svullnad - orsakas av permeabilitetsökningen
• Rodnad - orsakas av vasodilatationen
• Hetta - orsakas av vasodilatationen
• Smärta - orsakas av svullnaden och inflammatoriska mediatorer

Question 157

Vid vilka typer av sjukdomar är inflammation en viktig komponent och vad är det i dessa fall som startar inflammationen?

Answer 157

• Sjukdomar som orsakas av mikrober, såsom bakterie- och virusinfektioner. Då känner makrofager igen mikrobiella strukturer, och aktiverar immunsystemet.
• Cellskada, som kan orsakas av kirurgi, sårskador eller tumörtillväxt aktiverar också immunsystemet. Då reagerar makrofager på närvaron av kroppsegna strukturer som normalt är gömt i cytoplasman.

Question 158

• Redogör för hur följande inflammationsmediatorer bildas och tidsförloppet för deras bildning efter ett inflammatoriskt stimulus:
  
  1. Prostaglandiner och leukotriener
  2. Histamin
  3. Fria syreradikaler
  4. NO
  5. Cytokiner

Answer 158

1. Dessa bildas från lipidkomponenter i cellmembranen och membranen som omger intracellulära organeller. Aktivering av cellen (t.ex. makrofag, neutrofil) gör att fosfolipas A2-enzymet aktiveras, och klipper loss arakidonsyra från lipidmembranet. Beroende på cellens enzymuppsättning omvandlas arakidonsyra till prostaglandiner (av COX), leukotriener eller tromboxaner (LO). Detta tar minuter.
2. Histamin finns lagrad i granula i mastceller och basofiler. Aktivering av cellen, t.ex. bindning av IgE-medierad allergen till mastcellens receptorer (antikroppar) leder till degranulering, dvs. frisättning av granulainnehållet. Detta tar sekunder.
3. Fria syreradikaler bildas mha NADPH-oxidas, som finns i neutrofilers granula. Frisätts inom sekunder.
4. NO bildas i fagosomer, där det deltar i dödandet av mikroorganismer, mha NOS-enzymet. Frisätts inom sekunder.
5. Cytokiner bildas i huvudsak genom proteinsyntesen. Aktivering av cellen leder till aktivering av transkriptionen, och cytokiner är färdigt syntetiserade inom timmar.

Question 160

Redogör för de viktigaste vävnadsbundna inflammatoriska cellerna

Answer 160

• Endotelceller - lockar blodburna inflammatoriska celler till vävnaden genom att uttrycka bl.a. selektiner, reglerar kärlpermeabiliteten.
• Makrofager - känner igen larmsignaler, fagocyterar mikroorganismer, och börjar utsöndra proinflammatoriska cytokiner. Cytokiner bidrar till aktivering och rekrytering av andra inflammatoriska celler, samt systemiska effekter. Presenterar antigen för T-celler och startar därmed specifika immunsvaret.
• Glattmuskelceller - reglerar vasodilatationen.
• Fibroblaster - producerar kollagen och glykoproteiner, dvs. extracellulär matrix. Bidrar till läkning och ärrbildning efter vävnadsskada, men även till fibros vid kronisk inflammation. Pericyter - vidgar och drar samman väggen i kapillärerna, deltar vid nybildning av blodkärl i läkningsfasen.
• Mastceller - aktiveras vid IgE-medierad allergisk reaktion och degranuleras inom sekunder. Försvarar oss mot parasiter, fr.a. maskar. Frisätter histamin, leukotriener och cytokiner.

Question 161

Redogör för de viktigaste blodburna inflammatoriska cellerna!

Answer 161

• Neutrofiler - viktigt vid akut inflammation. Hjälper till att fagocytera mikroorganismer, kan utsöndra vävnadsnedbrytande enzymer och syreradikaler.
• Eosinofiler - IgE-medierad inflammatorisk reaktion. Frisätter histamin, cytokiner och prostaglandiner. Syftet okänt.
• Monocyter - prekursorceller till makrofager
• Trombocyter - trombbildning
• Lymfocyter - förvärvad immunsvaret.

Question 162

• Redogör för de huvudsakliga inflammatoriska mediatorerna som bildas av

1. makrofager
2. mastceller
3. endotelceller
4. neutrofila granulocyter

Answer 162

1. Proinflammatoriska cytokiner IL-1 och TNF, IL-8, PAF, prostaglandiner, leukotriener, IL-6, IL-10
2. Histamin, LTC4, IL-4
3. NO, selektiner
4. Syreradikaler, LTB4

Question 163

Vad är syftet med läckaget av plasmaproteiner i samband med inflammation? Vilka grupper av plasmaproteiner deltar i inflammationsprocessen?

Answer 163

• Plasmaproteiner hjälper till att döda mikroorganismer och bidrar till läkning.
• Grupper av plasaproteiner som detar i inflammationspreocessen:
  
  • Komplementsystemet: eliminerar bakterier genom opsonisering och lysering av bakterier.
  • Akutfasproteiner: Vissa har antimikrobiell funktion, andra skyddar vävnaden mot inflammationsframkallad skada, begränsar tillgången på fritt järn i blodet. Koagulatonsfaktorer: samverkar med trombocyter för att bilda en blodpropp och förhindra bakterier från att spridas med blodet.
  • Antikroppar: känner igen antigener och aktiverar immunsvaret

Question 164

Redogör för komplementsystemets aktivering och viktigaste effekter.

Answer 164

• Komplementsystemets aktivering syftar till bildningen av C3-konvertas; ett enzym som kan klyva C3 till C3a och C3b.
• Det finns tre sätt att aktivera komplementsystemet: lektinvägen, alternativa vägen och klassiska vägen.
  
  • I lektinvägen binder mannosbindnde lektin i komplex med MASP till bakteriens yta, aktiveras och kan då klyva C4 och C2. C4bC2a = C3-konvertas.
  • I alternativa vägen bildas C3-konvertaset från C3b-fragment som bundit till bakteries yta. Komplementfaktor B binder till C3b, och kan då mha faktor D klyvas till Bb och Ba. Ba klyvs av, Bb förblir bundet till C3b. C3bBb = den alternativa vägens C3-konvertas.
  • Den klassiska vägen aktiveras av antikroppar som bundit till mikrobens yta. IgM och IgG kan aktivera den klassiska vägen, om två C1q-armar i en molekyl bildar komplex med C1r och C1s.

Question 165

• Ge exempel på några yttre och inre larmsignaler.
• Redogör för hur den neutrofila granulocyten avdödar bakterier.

Answer 165

• Inre och yttre larmsignaler:
  
  • Inre: ATP, DNA
  • Yttre: Viralt DNA och RNA, LPS, lektin
• Sättet neutrofilla granulocyter använder för att avdöda bakterier:
  
  • Fagocytos: inbindning av mikrobiella strukturer till receptorn på neutrofilens yta, pseudopodier omger partikeln och slutligen omsluter den → fagocytos. Mikroben ligger inne i fagosomen, fagosommognad genom att föra granulainnehållet till fagosomen → mikroben dödas och bryts ner.
  • Degranulering: Frisättning av granulainnehållet till vävnaden → mikrobdödande enzymer

Question 166

Hur bildas de olika blodburna inflammatoriska cellerna och vilka mediatorer styr produktionen av de olika typerna av celler?

Answer 166

• Bildas i benmärgen under påverkan av olika tillväxtfaktorer.
  
  • GM-CSF (granulocyte makrofage colony stimulating factor) => neutrofiler och makrofager
  • G-CSF => neutrofiler
  • M-CSF => makrofager
  • IL-5 => eosinofiler
  • IL-3 => oselektiv tillväxtfaktor för leukocyter
  • IL-7 => lymfocyter

Question 167

Redogör för Gram-positiva och Gram-negativa bakteriers uppbyggnad och vilka larmsignaler de har.

Answer 167

• Gram-positiva:
  
  • tjockt peptidoglykan, <50 lager. Vanligen lysin i position 3. Exponerat
    
    • → larmsignal, känns igen av NOD2
  • teikonsyra
  • lipoteikonsyra
    
    • → larmsignal, känns igen av TLR2
  • lipoproteiner
• Gram-negativa
  
  • ett lager peptidoglykaner. Vanligen DAP (Diaminopimelinsyra) i position 3. Skyddas av yttre membranet
    
    • → larmsignal, känns ingen av NOD1 och NOD2
  • LPS. Yttre membranet
    
    • → larmsignal, binds av LPS-bindande protein och känns igen av TLR4
  • lipoproteiner

Question 168

Redogör för hur och var lymfocyter bildas, hur de recirkulerar och var de träffar sitt antigen och aktiveras.

Answer 168

• Både B- och T-lymfocyter bildas i benmärgen. B-celler får sin unika specificitet i benmärgen, medan pre-T-celler måste passera thymus för att mogna till T-lymfocyter och få sin unika specificitet. Dessutom bortsorteras T-celler som reagerar för starkt på kroppsegna strukturer. B- och T-lymfocyter cirkulerar mellan blodbanan, lymfkärlen och lymfnoderna i väntan på att träffa på sitt specifika antigen. Lymfknutans venoler har en särskild typ av endotelceller, som är kubiska och uttrycker särskilda adhesionsmolekyler om binder till ytmolekyler på T-lymfocyter och bildar särskilda cytokiner med kemotaktisk aktivitet.
• Lymfocyter träffar sitt antigen i lymfknutorna och aktiveras där.

Question 170

Redogör för svampcellens uppbyggnad och vilka larmsignaler den innehåller.

Answer 170

Svampceller är eukaryota. De har en cellvägg som ger celler en bestämd form. Cellväggen innehåller kolhydrater som vi själv saknar, såsom kitin (seg aminoplysackarid), mannaner (polysakcareider bestående av annosenheter) och beta-glukaner. Beta-glukaner och mannaner känns igen av C-lektinreceptorer.

Question 171

Redogör för olika virustyper och vilka larmsignaler de uppvisar.

Answer 171

• Virala larmsignaler:
  
  • Dubbelsträngat RNA i cytoplasman → RNA-virus
  • Dubbelsträngat DNA i cytoplasman → DNA-virus
  • Olikt metyleringsmönster av DNA → DNA-virus

Question 172

Vilka huvudgrupper av receptorer uttrycks av makrofager? Var uttrycks de?

Answer 172

• TLR - cellmembranet och endosomen
• CD14 - cellmmbranet
• C-lektinreceptorer - cellmembranet
• Renhållningsreeptorer - cellmembranet
• NOD-likareceptorer - cytoplasman
• RIG-I och Mda5 - cytoplasman
• CD14 - cellmembranet

Question 173

Redogör för hur bakteriellt LPS aktiverar makrofagen.

Answer 173

LPS-bindande protein i cytoplasman känner igen och binder LPS. Detta komplex känns igen av CD14-receptorn på makrofagens yta. CD14 saknar en intracellulär domän, och därmed förmågan att signalera. Signalering sköts av TLR4 som binds till CD14 via proteiner MD2. TLR4-aktivering leder till att MyD88-vägen aktiveras, NF-kB, MAPK → proinflammatoriska cytokiner, prostaglandiner, leukotriener osv.

Question 174

Vad är typ I-interferoner (α− och β-interferoner) och vad är deras funktion?

Answer 174

Cytokiner som uttrycks av virusinfekterade celler, och som har för uppgift att hindra spridningen av virusinfektion genom att stänga av cellcykel och proteinsyntes i närliggande celler. Produktion av typ I-interferoner aktiveras då intracellulära receptorer RIG-I och Mda5 känner av närvaron av viralt genetiskt material.

Question 175

Redogör för hur antigen presenteras för CD4- och CD8-positiva T-celler. Vad är den huvudsakliga funktionen hos dessa T-celler?

Answer 175

• CD4: Antigenpresentation sker i lymfknutan, dit en antigenpresenterande cell (t.ex. en makrofag eller dendritisk cell) har tagit med sig antigenet. För CD4-aktivering måste en peptid från antigenet presenteras på MHCII-ytmolekylen. Det krävs även kostimulatoriska signaler (t.ex. LFA-1 och ICAM-1) och cytokiner (t.ex. IL-1, IL-12). CD4-positiva celler blir hjälpar-T-celler, som ska ytterligare aktivera makrofager, aktivera cytotoxiska T-celler och stimulera B-cellers antikroppsproduktion.
• CD8: MHCI-molekyl, stimulerade signaler från Th-celler (IL-2, 𝛾-IFN) och kostimulatoriska signaler. Dessa blir cytotoxiska T-celler, som direkt kan döda mikrober.

Question 176

Exemplifiera hur det medfödda och förvärvade immunsystemet samverkar för att avdöda mikroorganismer.

Answer 176

• Makrofager presenterar mikrobiella antigen för T- och B-celler.
• Hjälpar-T-celler aktiverar ytterligare makrofager.
• Plasmaceller producerar antikroppar, som t.ex. opsoniserar bakterier och underlättar fagocytosen.

Question 177

Redogör för hur neutrofila granulocyter ansamlas vid den akuta inflammationen.

Answer 177

• Närmande - vasodilatation
• Rullning - aktiverade makrofager utsöndrar proinflammatoriska cytokiner (TNF och IL-1) som får endotelceller att uttrycka selektiner. Kolhydrater på neutrofilers yta bildar svaga och kortvariga bindningar med selektiner, och saktas ner.
• Vidhäftning - IL-1 och TNF får även endotelet att uttrycka ICAM → binder till integriner på neutrofiler, neutrofilen stannar.
• Utträde - mha kemotaxis av IL-8, PAF och LTB4 samt FMFL hittar neutrofiler till inflammerad vävnad.

Question 178

Redogör för hur benmärgen stimuleras till att bilda fler neutrofila granulocyter vid akut inflammation.

Answer 178

IL-1 och TNF finns även systemiskt → stimulerar fibroblaster i benmärgen att ökar frisättning av GM-CSF och G-CSF → ökad produktion av neutrofiler (och makrofager)

Question 179

Redogör för patogenesen vid bakteriell pneumoni.

Answer 179

Infektiös agens inhaleras och hamnar i alveoler → makrofagen känner igen, dock hindrar kapsel fagocytoesn → makrofagen aktiveras, frisättning av IL-1, TNF, IL-6, IL-10, LT4, PAF, IL-8 → effekter på kärlen, dilatation och ökad permeabilitet, inträde av neutrofiler och komplementproteiner → komplementproteiner bidrar till lysis och opsonisering, neutrofiler och makrofager fagocyterar bakterier

Question 180

Redogör för symtomen vid sepsis och deras bakgrund.

Answer 180

• Feber eller undertemperatur - prostaglandiner, cytokiner
• Hypotoni - generell vasodilatation
• Ökad puls och andningsfrekvens - kompensatorisk sympatikusaktivering
• Ökad mängd omogna neutrofiler - konstant nybildning

Question 181

Redogör för den snabba överkänslighetsreaktionens olika faser och ange mediatorerna och deras verkningssätt.

Answer 181

• Snabb fas - mastcell aktiveras av inbindning av allergenet till IgE-molekyler på dess yta. Degranulering → histamin → kärldilatation, ökad permeabilitet, bronkkonstriktion, endotelceller börjar frisätta NO, axonreaktion
• Långsam fas - leukotriener LTD4, LTC4 och LTE4 → sammandragning av bronkernas glattmuskulatur, ökad permeabilitet i venoler

Question 182

Redogör för rekryteringen av inflammatoriska celler i samband med den allergiska reaktionen.

Answer 182

• Fr.a. eosinofiler och T-celler lockas till platsen. Aktiverad mastceller och allergenspecifika T-celler bildar IL-4, som stimulerar endotelceller att uttrycka VCAM → eosinofiler binder in mha VLA-4. Makrofager, T-celler och endotelceller även producerar kemokiner, såsom CCL7, CCL5 och CCL11 som kan binda till CCR3-receptorn på eosinofilen.
• T-celler rekryteras också mha CCL5 och CCL7. De attraheras även av PGD2 från mastceller.

Question 183

Redogör för några olika allergiska symtom från olika organ.

Answer 183

• Hud - nässelutslag; eksem
• Underhud - Quinckes ödem (angioödem – subkutan ödem med relation till mastceller och komplementsystem)
• Mag-tarmkanalen - kräkningar, diarre
• Näsa - hösnuva
• Lungor - astma
• Ögon - allergisk konjuktivit
• Blodkärlen - anafylaxi (cirkulatioskollaps)

Question 184

Redogör för någon teori om varför allergi uppstår och varför tillståndet blir allt vanligare.

Answer 184

Hygienhypotesen - immunsystemet behöver exponeras för en viss mängd olika typer av mikrober under tidig barndom för att det ska mogna på riktigt sätt. Troligen lär sig inte immunsystemet att skilja på farliga och ofarliga substanser om vi lever i en alltför steril miljö.

Question 185

• A) Vilka celler och mediatorer är centrala i den kroniska inflammationen? Hur ser cellbilden ut i vävnaden? Nämn några tillstånd där denna cellbild dominerar.
• B) Hur rekryteras cellerna ut till vävnaden vid kronisk inflammation?

Answer 185

• A)
  
  • Monocyter, lymfocyter, plasmaceller; 𝛾-IFN, IL-12, Il-2, TNF
  • Ökad vävnadsvolym pga fibros. Ulcurös kolit, kontaktallergi, SLE och andra autoimmuna sjukdomar, tuberkulos
• B)
  
  • Aktiverade makrofager och T-celler utsöndrar kemokiner.
  • Rekrytering av T-celler: CCL5, CCL3 → CCR5. Rullning och vidhäftning mha VCAM - VLA4 bindinngen.
  • Monocyter: CCL2 → CCR2.

Question 186

Den kroniska inflammationsreaktionen har många namn. Redogör för några av dessa och förklara varför de kallas så.

Answer 186

• Fördröjd överkänslighetsreaktion - överkänsligheten medieras av CD4-positiva T-celler, jmf. med snabb överkänslighet
• Cellmedierad immunitet - immunologiska reaktioner orsakas av T-celler, jmf med humoral immunitet (antikroppar)
• Th1-reaktion - immunologisk reaktion drivs av Th1-celler, dvs. CD4-positiva T-celler som bildar 𝛾-IFN
• Kontaktallergi - allergisk eksem orsakat av T-celler
• Typ IV-reaktion - vävnadsskada orsakas av aktiverade T-celler, jmf typ I-III reaktion

Question 187

Redogör för gamma-interferons viktigaste effekter. Vad är det biologiska syftet med detta?

Answer 187

• 𝛾-IFN binder till specifika receptorer på makrofagen och aktiverar den. Det yttrar sig i form av
  
  • ökad produktion av syreradikaler och NO
  • ökad produktion av mikrobnedbrytande enzymer, t.ex. lysozym
  • ökat uttryck av MCHII → bättre antigenpresenterande förmåga
  • produktion och frisättning av kemokiner
  • ökad produktion av metalloproteinaser

Question 188

I samband med kronisk inflammation sker ofta en ombyggnad av vävnaden. Redogör för hur detta sker och vad som blir resultatet.

Answer 188

• Aktiverade makrofager frisätter TNF och IL-1, som stimulerar fibroblaster att producera metalloproteinaser (även makrofager producerar metalloproteinaser!). Metalloproteinaser måste aktiveras av plasmin och NO. Därefter bryter den ned matrixproteiner som kollagen, fibronektin och proteoglykaner.
• Regeneration sköts också av makrofager och fibroblaster. Fibroblaster kan producera kollagen och proteoglykaner. Resultatet är fibros, en ökad mängd kollagen i vävnaden. Fibrosen ses som en läkningsreaktion. Vid kronisk inflammation ser man ofta områden med normal vävnad, omväxlande med täta ansamlingar av iflammatoriska celler, samt cellfattiga områden med kraftig fibros.

Question 189

Redogör för granulomets uppbyggnad och uppkomstmekanism samt ge exempel på agens som kan framkalla granulombildning.

Answer 189

• Granulom utgörs av centra ansamling av epitelioidceller - makrofager som under inflytande av den lokala cytokinmiljön ändrat utseende så att de liknar epitelceller med en ljus, riklig och något granulerad cytoplasma. Granulomen innehåller jätteceller som kan ha upp till hundra kärnor. I granulomets periferi ser man lymfocyter, plasmaceller och ibland enstaka granulocyter, samt ofta fibros.
• 𝛾-IFN.

Question 190

Redogör för PPD-reaktionen.

Answer 190

Man kan undersöka om individen har minnes-T-celler mot tuberkulosbakterien genom att spruta in ett proteinextrakt från tuberkulosbakterier, PPD, i huden. Extraktet tas upp av makrofager och presenteras till T-celler på MHCII-molekyler. Om minnes-T-celler med specificitet mot peptiderna finns cirkulationen, kommer de ansamlas och ge upphov till en fördröjd överkänslighetsreaktion. Inom ett till två dygn uppträder en röd förhårdnad i huden.

Question 191

Redogör för kontaktallergins patogenes, både sensibiliserings- och symtomfasen!

Answer 191

• Sensibilisering: återkommande exponering till allergener, där huden utsätts för skada och upprepad exponering → en förutsättning för kontaktallergi. Minnes-T-celler med specificitet mot allergenet bildats. Larmsignaler utlöses i den skadade vävnaden, och om en infektion tillstöter tillkommer ännu kraftigare larmsignaler. Allergenet fångas upp av APC och presenteras till naiva t-celler, mkt kostimulatoriska signaler och cytokiner närvarande → aktivering
• Symtom: vid förnyad kontakt, minnes-T-celler träffar på antigenet, delar sig och aktiveras → kemokiner utsöndras av aktiverade makrofager, T-celler, endotelceller och keratinocyter → kliande svullnad i huden inom ett par dygn

Question 192

Redogör för hur feber uppkommer. Förklara frossa och svettningar i samband med feber.

Answer 192

• Vid inflammation finns cytokiner i blodet. IL-1, IL-2 och IL-6 utlöser feberreaktionen. Dessa når även upp till hypothalamus, där kroppens termostat sitter, och aktiverar en lokal bildning av prostaglandiner mha COX. Ökad bildning av prostaglandiner justerar termostaten till högre temperatur. Då blodet är fortfarande i normaltemperatur, känner man då att man fryser. Vasokonstriktion, gåshud, ökad värmeproduktion genom muskelkontraktioner och avslappning.
• När blodets temperatur når den nivå termostaten bestämt, slutar man frysa och skaka. Termostaten hålls i högre nivån sålänge det finns cytokiner i blodet. När koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner minskar och inflammationen klingar av, kommer termostaten successivt justeras ner. Då blir det en omvänd reaktion; man svettas till blodets temperatur sänkt.

Question 193

Redogör för akutfasreaktionen, några viktiga akutfasreaktanter och deras funktioner.

Answer 193

• Leverns produktion av plasmaproteiner ställs om.
• Serumamyloid A-protein - produktionen ökar - binder till HDL
• CRP - ökar - opsoniserar bakterier och döda celler, aktiverar komplement Fibrinogen - ökar - trombbildning
• LPS-bindande protein - ökar - binder till LPS
• Hepcidin - ökar - bryter ned ferroportin → minskat upptag av järn Albumin - produktionen minskar - transportprotein för fr.a. fettsyror Retinolbindande protein - minskar - transporterar vitamin A

Question 194

Redogör för hur järnomsättningen ställs om i samband med inflammation.

Answer 194

• Hepcidin är ett akutfasprotein, vars produktion i levern ökar vid IL-6 stimulering. Hepcidin bryter ner ferroportin. Ferroportin är ett protein i tarmen och mjälten, som bidrar till upptag av järn till blodet. Nedbrytning av ferroportin leder till minskat upptag av järn till blodet.
• Även produktionen av ferritin ökar vid inflammation. Ferritin ökar upplagringen av järn i celler, fr.a. makrofager, och minskar därmed nivån av tillgängligt järn i cirkulationen.
• Transferrin i sin tur är ett negativt akutfasprotein, vars produktion minskar under inflammationen. Det bildar komplex och transporterar järn i blodet.

Question 195

Redogör för kortisolets produktion och verkningsmekanismer vid inflammation.

Answer 195

• Kortisonproduktion i binjurebarken stimuleras av ACTH. Vid inflammation finns det proinflammatoriska cytokiner, såsom IL-6 och IL-1 i cirkulationen, och de når även hypofysen. Då ökar ACTH-produktionen, och därmed även kortisolproduktionen.
• Kortisol är en antiinflammatorisk hormon. Det reglerar uttryck av proteiner genom att binda till en intracellulär receptor och agera transkriptionsfaktor. Kortisol ökar transkriptionen av antiinflammatoriska cytokiner, och hämmar transkriptionen av proinflammatoriska cytokiner (IL-1, TNF, IL-8, ICAM, selektiner).
• Kortisol ökar även tillgängligheten av glukos → ökad blodglukos.
• Kortisol ökar nedbrytningen av skelettmuskler och skelettet.

Question 196

Redogör för koagulationssystemets aktivering och hur en blodpropp bildas och löses upp.

Answer 196

1. Startfas. Koagulationen börjar då vävnadsfaktor (VF) blottas. VF uttrycks subendotelialt, dvs i glattmuskelceller och fibroblaster, och exponeras vid endotelskada. Inflammatoriska cytokiner TNF och IL-1, som frisätts av aktiverade makrofager, kan även stimulera uttryck av VF på intakta endotelceller. VF klyver och bildar komplex med koagulationsfaktor VII. VF/VII kan sedan klyva och aktivera faktor X och IX. X som aktiveras här kan klyva och aktivera små mängder av protrombin till trombin.
2. Förstärkningssteg. Trombin klyver faktorer XI, VIII och V till XIa, VIIIa och Va, som binder till fosfatidylseriner på trombocytens yta. Komplexet XIa/VIIIa klyver och aktiverar ytterligare faktor X, som binder ett komplex med faktor V på trombocytens yta.
3. Trombbildning. Xa/Va bildar ett komplex som kallas protrombinas. Protrombinas kan då i närvaron av kalcium och negativt laddade fosfolipider katalysera bildningen av trombin i stora mängder.
4. Fibrinutfällning. Trombin medierar koagulation genom utfällning av fibrin från fibrinogen. Fibrinogen är en stor molekyl som bildas av lever. Det är uppbyggt av tre peptidkedjor som är tvinnade runt varandra och avslutas med en globulär del, D-domänen. Två likadana kedjor sitter ihop med en gemensam E-domän vars negativa laddning gör att fibrinogenet håller sig lösligt i blodet. Trombin klipper bort de mindre peptider som bär de negativa laddningarna, så kallade fibrinopeptider, vilket leder till att fibrinogenet spontant klumpar ihop sig till långa fibrintrådar. Fibrintrådarna vinder till trombocyter via integriner, vilket gör att blodpropparna stabiliseras och bildar en organiserad tromb. I tromben fastnar leukocyter och erytrocyter. Slutligen stabiliseras fibrinet ytterligare genom att faktor XIIIa korsbinder två gammakedjor från närliggande D-domäner → ett olösligt fibrin.

Question 197

Redogör för viktiga biverkningar av kortisonbehandling och teorier om hur de uppkommer.

Answer 197

• hyperglykemi - glukos mobiliseras till blodbanan, insulinbildningen i pancreas hämmas
• hypertension - glukokortikoider kan även binda till mineralkortikoidreceptorer, och öka uttrycket av ENaC → natrium sparas
• förtunnad hud, försämrad läkning - fibroblasternas produktion av matrix hämmas då proinflammatoriska cytokiner nedregleras
• benskörhet - kortisol hämmar GH, IGF-1 och TGF-beta → hämmar osteoblaster; kalciumupptaget i tarmen hämmas
• muskelatrofi och svaghet → hämmad glukosupptag
• depression och upprymdhet - blockear serotoninreceptorer

Question 198

Redogör för NSAIDs och ASAs effekter i inflammationsreaktionen.

Answer 198

Hämmar COX → prostaglandiner bildas inte → minskar smärta, feber och inflammationsreaktionen

Question 199

Redogör för läkningsreaktionens faser.

Answer 199

• Koagulation: Blodpropp → fibrinet bryts ner av plasmin → degradationsprodukter som är kemotaktista för makrofager och neutrofiler. Fibronektin i cirkulationen kan binda till fibrin i ett koagel och sedan förankra celler via deras integriner.
• Granulation: matrix byggs upp av invandrade och nybildade fibroblaster → delar sig under inflytande av tillväxtfaktorer, börjar bilda typ III kollagen, fibronektin, hyaluronsyra mm. Nerver saknas, blodförsörjning funkar. Fibroblaster omvandlas till myofibroblaster, drar successivt ihop granulationsvävnaden.
• Mognad och ombyggnad: typ III kollagen ersätts med typ I. Hyalonsyra ersätts med proteoglykaner. Vävnadens innehåll av fibronektin och dekorin minskar med tiden efter skadan, till sist deponeras elastiska fibrer.

Question 200

Transplantation

• a. Vad menas med humoral respektive cellulär rejektion
• b. Vad menas med begreppen hyperakut, akut respektive kronisk rejektion.
• c. Vad ser man i vävnaden vid cellulär – respektive humoral rejektion (i njure)?
• d. Hur förhindrar man rejektion?
• e. Vid vilka tillstånd kan en GVH-reaktion ske?
• f. I vilka vävnader kan en GVH reaktion vanligen ses?

Answer 200

• a. Humoral rejektion utförs av aktiverade plasmaceller som utsöndrar antikroppar, vilka i sin tur aktiverar komplementsystemet. Cellulär rejektion utförs av CD8+ cytotoxiska T-celler som sätter sig i subendotelialt och bidrar till cellskada.
• b. Hyperakut rejektion kan ses nästan på en gång, då det finns preformade antikroppar mot t.ex. ABO-antigener. Akut rejektion uppstår inom det första halvåret, och kan manifestera som akut cellulär, humoral eller vaskulär rejektion. Kronisk rejektion kan ses vid återkommande anfall av akut rejektion.
• c. Cellulär; tubulärt och vaskulärt mönster. Tubulärt: interstitiell inflammation med infiltrat och lokal tubuliskada (tubulitis). Vaskulärt: Endoteliitis, inflammation i kärlen. Svullna endotelceller, lymfocyter mellan endotelceller och kärlväggen-
• Humoral: Skadade glomeruli och små kärl pga inflammation och komplementfaktor C4d depositioner.
• d. Immunosuppressiv behandling, inkl. steroider (hämmar inflammationen), myofenolat mofetil (inhiberar lymfocytproliferation) och tacrolimus (calcineurin hämmare). Nyligen har man även kommit på sätt att hämma kostimulering av T-celler.
• e. Benmärgstransplantationer, där de transplanterade hematopoetiska celler reagerar på värdens antigener och attackerar.
• f. Huden och tarmen. a

Question 201

Glomerulonefriter

• a. Vad är glomerulonefrit?
• b. Hur uppstår immunkomplexnefriter?
• c. Vad menas med nefrotiskt syndrom, nefritiskt syndrom och isolerad hematuri?
• d. Vilka systemsjukdomar kan ge njurskador och genom vilka mekanismer?

Answer 201

• a.
  
  • Inflammation i njuren som gör att njurens förmåga att rena blodet försvåras.
• b.
  
  • Immunkomplex som cirkulerar i blodet fastnar i de smala kapillärer i glomeruli, och rekryterar komplementsystemet samt lymfocyter, vilket ger upphov till inflammationen.
• c.
  
  • ​Nefrotisk syndrom: kännetecknas av proteinuri, ödem och hyperlipidemi, och har oftast ett epitealt skademönster - dvs. beror på skadade podocyter.
  • Nefritisk syndrom: kännetecknas av hematuri och hypertension, har ofta ett inflammatoriskt ursprung och ger upphov till endotelskada.
  • Isolerad hematuri: oftast strukturell, medfödd skada i basalmembranet, ger upphov till hematuri. Alports syndrom.
• d.
  
  • Systemssjukdomar där endogena larmsignaler läcker ut → immunförsvaret attackerar glomeruli.
  • SLE - immunkomplex bestående av immunoglobuliner och komplementfaktorer attackerar mesangiet och basalmembran, ibland hela glomeruli → glomerulonefrit med både hematuri och proteinuri
  • GPA - snabbt progredierande nekrotiserande cresentbildande glomerulonefrit pga ANCA-autoantikroppar
  • MPA - nekrotisk njurskada pga rekrytering och aktivering av neutrofiler
  • Goodpastures syndrom = anti-GBM vaskulit - antikroppar mot strukturer i glomeruli (och alveoler) → komplementaktivering och blodkärlsskada
  • Diabetes - höga glukoshalter i blodet → glykosylerade proteiner, kan inte omsättas i mesangiet → strukturella skador → både låggradig hematuri och proteinuri
  • Alports - en ärftlig mutation i en av alfa-kedjorna i kollagen IV som bygger upp basalmembranet → hematuri, njursvikt
  • Hypertoni → skadar njurens blodkärl

Question 202

Autoimmuna sjukdomar

• Vad är central och perifer tolerans?

Answer 202

Tolerans betyder att immunceller inte reagerar på antigenet; alltså på kroppsegna strukturer hos friska människor.

• Central tolerans induceras i centrala lymforgan vid mognandet av T- och B-celler. Då dödas de celler som binder till kroppsegna strukturer. I thymus presenteras peptider till mognande T-celler, och de celler som binder till kroppsegna peptider går i apoptos. Självreaktiva B-celler dödas i benmärgen.
• Perifer tolerans utförs av:
  
  • anergi - för att antigenet ska presenteras till en immunologisk cell av APC krävs costimulatoriska signaler vid bindningen mellan dessa celler. Costimulering saknas vid kroppsegna peptider.
  • Regulatoriska T-celler hämmar autoimmunitet t.ex. genom att utsöndra antiinflammatoriska cytokiner
  • activation induced cell death: apoptos av självreagerande B-lymfocyter induceras mha Fas-liganden. Fas-liganden på T-cellen kan binde till Fas-receptorn hos B-cellen och på detta sätt sätta igång apoptos.

Question 203

Autoimmuna sjukdomar

• Vilka mekanismer har föreslagits ligga bakom autoimmunitet?

Answer 203

• Genetik och miljöfaktorer. Ärftlighet handlar ofta om mutationer i HLA-gener, som kodar för MHC II-proteiner. MHC II bestämmer vilka peptider som presenteras till lymfocyter. Virus och bakterie kan genom crossreaction ge upphov till autoimmunitet, t.ex. Streptokock. Vid infektion bildas det antikroppar mot M proteinet på bakteries yta. Dessa antikroppar kan dock även binda till hjärtklaffar, och ge upphov till epikardit.
• Mikrobiella infektioner kan även leda till nekros, och inflammation kan orsaka uppreglering av costimulatorisk signalering på APC:s, och då funkar T-cells anergi inte.
• Även könshormoner påverkar; östrogen verkar ha en skyddande effekt, och därav blir kvinnor oftast sjuka först efter menopausen.

Question 204

Vilka förändringar kan ses i vävnader vid autoimmun sjukdom?

Answer 204

Destruktion av vävnadsceller, ökad förekomst av inflammatoriska celler och fagocytiska celler, degradering av blodkärl, nerver och adipocyter.

Question 205

Vilka är organmanifestationerna vid SLE (Systemisk Lupus Erythematosus)?

Answer 205

• blodkärl: nekros i små artärer och arterioler innehållande DNA, komplementfaktorer och fibrinogen → infiltrat
• njurar: glomerulonefrit pga DNA-anti-DNA immunkomplex i glomeruli
• huden: hudutslag i ansiktet (kinder och näsan), ökad känslighet för solexposition
• leder: svullnad
• CNS: ischemiska skador
• mjälte kan vara förstorad
• hjärtat: pericardit
• lungorna: pleurit

Question 206

Vilka immunologiska mekanismer ligger bakom kronisk thyroidit (Hashimotos), respektive giftstruma (Graves sjukdom)?

Answer 206

• Hashimotos tyreoidit:
  
  • ​Autoreaktiva CD4+ T-hjälparceller
  • Autoreaktiva CD8+ cytotoxiska T-celler - destruerar follikelepitelet genom Fas-medierad apoptos; tros vara den huvudsakliga orsaken bakom sjukdomen
  • autoantikroppar mot thyreoperoxidas och thyreoglobulin
• Graves: Receptorstimulering pga autoantikroppar mot TSH-receptorer med agonistisk påverkan → en irreversibel, kronisk receptoraktivitet → en rubbad feedback loop; TSH-receptorn utsätts för kontinuerlig stimulering.

Question 207

Vad är beläggen för att diabetes mellitus typ I är en autoimmun sjukdom?

Answer 207

Då det orsakas av immuncellers attack och nedbrytning av beta-celler i Lagerhanska öar, vilket leder till minskat insulinproduktion.

Question 208

Vad är inflammatorisk tarmsjukdom och vilka sjukdomar räknas hit?

Answer 208

Autoimmuna sjukdomar i tunntarmen och colon. Dessa förorsakas av inflammation i tarmslemhinnan, där attack leder till rekrytering av neutrofiler till tarmepitelet, vilket resulterar i inflammation i kryptor, neutrofildextrat fyllda kryptor, kryptdestruktion samt kryptregeneration. Crohns sjukdom och Ulcerös kolit.

Question 209

Vilka är orsakerna till inflammatorisk tarmsjukdom?

Answer 209

Orsakerna ger upphov till störningar i balans med mikrobiotan och tarmslemhinnan, vilket ger upphov till en kronisk inflammation. Detta kan orsakas av t.ex. rökning eller diet, samt vissa infektioner och förändringar i mikrobiotan. Även genetiken spelar in, då vissa varianter av HLA-gener ger en ökad risk.

Question 210

• Vilka förändringar ses i vävnaden vid inflammatorisk tarmsjukdom?
• På vilket sätt skiljer sig dessa sjukdomar åt?

Answer 210

• Förändringar som ses i vävnaden vid inflammatorisk tarmsjukdom
  
  • Kryptit - inflammation i slemhinnan; medfödda immunförsvaret börjar reaktionen med makrofager. Inflammatoriska celler utanför kryptor.
  • Kryptabscess - kryptorna fylls med neutrofildextrat.
  • Kryptdegeneration - orsakas bl.a. av frisättning av proteaser och fria radikaler, som även bryter ner basalmembranet på tarmslemhinneepitelet.
  • Kryptregeneration - förutsätter att det finns stamceller kvar. Resultatet blir asymmetriska kryptor.
• CD (Crohns sjukdom) kännetecknas av ”split lesions”, transmural inflammation, pseodupolyper, tunntarmsobstruktion och fistlar. Ofta i slutet av ileum. UC i sin tur ger upphov till en kontinuerlig inflammation som bara drabbar slemhinnan, oftast rectum inblandad. Oftast ingen intestinal obstruktion och inga anala komplikationer.

Question 211

Vad menas med extragastrointestinala manifestationer vid inflammatorisk tarmsjukdom?

Answer 211

Sjukdomen ger upphov till sjukdomen utanför magtarmkanalen, oftast inflammatoriska sjukdomar då det rubbade immunsystemet är samma i hela kroppen.

Question 212

• a. Vad innebär begreppet gastrit?
• b. Vilka är de tre huvudtyperna av kronisk gastrit? Vad orsakas dessa av?
• c. Vilka förändringar ses i magslemhinnan vid kronisk inflammation?
• d. Ange några följdtillstånd/risker vid kronisk gastrit.

Answer 212

• a.
  
  • Inflammation i magsäckens slemhinna.
• b.
  
  • Autoimmun atrofisk gastrit, Helicobacter gastrit, och reaktiv gastrit.
  • Autoimmun atrofisk: autoimmun sjukdom, associeras med HLA-DE
  • Helicobacter: Helicobacterinfektion
  • Reaktiv: miljöbetingad - lkm, alkohol osv
• c.
  
  • Mycket lymfocyter och plasmaceller, erosion av den ytliga delen av slemhinnan, avstött epitel; blödning, riklig förekomst av polymorfonukleära granulocyter
• d.
  
  • Tumörutveckling ( minskat HCl → ökad gastrin stimulerar ECL-celler → hyperplasi → tumörrisk) Magsår → perforation → sepsis

Question 213

Akuta och kroniska hepatiter. Ange etiologi. Beskriv förlopp och prognos.

Answer 213

Hepatit kan orsakas av bl.a. virusinfektion, alkohol, eller autoimmunreaktion. Hepatit-virus sprider sig fekal-oralt (A) eller blodburet (B, C). Akut hepatit är ofta subklinisk, dvs inga märkbara symtom. Kronisk hepatit utvecklas om T-celler lyckas inte eliminera virus, vilket leder till fibros. Kronisk hepatit kan utvecklas till levercirrhos, och vid omfattande levercirrhos behöver man en ny lever. Levercirrhos kan även leda till levercancer.

Question 214

Beskriv de två vanligaste formerna av kolangit. Ange etiologi. Beskriv förlopp och prognos. Diskutera eventuella samband med andra sjukdomstillstånd.

Answer 214

• Primär skleroserande kolangit orsakas av autoreaktiva T-cellers reaktion mot stora gallgångar. Associeras med autoantikroppar ANA (antinukleära antikroppar), ANCA (anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp) och SMA (antikroppar mot glattmuskelceller). I gallgångar ses dilatation, nedbrytning och “onion skin” fibros. Drabbar både yngre och äldre, och kan leda till levercirrhos och leversvikt. Ökar risken för kolangiocellulär cancer och associeras med UC.
• Primär biliär cirrhos: gallvägsinflammation, orsakas av autoreaktiva T-cellers attack mot små gallgångar. Leder till destruktion och fibros av gallgångar, samt ackumulering av galla. Kan leda till cirrhos i slutsadiet, men inte alltid.

Question 215

Opsonisering är komplementsystemets viktigaste funktion. Vad betyder det och hur går det till?

Answer 215

Mikrober täcks av komplement, vilket underlättar fagocytosen. Fr.a. komplementfaktor C3b bidrar till opsonisering. Makrofager, monocyter och neutrofiler har receptorer för C3b på sin yta, och bakterier som täcks av dessa fragment fagocyteras lättare. Enzymet C3-konvertas klyver komplementfaktor C3 till C3b och C3a. Vid spjälkningen bryts tiosterbindninger inne i molekylen upp, och en syreatom förlorar sin elektron och blir positivt laddad. En aktiverad tioestergrupp kan reagera med OH- eller NH-grupper på proteiner eller kolhydrater, och ge upphov till en permanent bindning mellan komplement molekylen och detta protein/kolhydrat.

Question 216

En antikroppsklass är suveränt effektiv på att aktivera komplementsystemet. Vilken och varför?

Answer 216

• IgM.
• Antikroppar aktiverar komplementsystemet via klassiska vägen. Då måste minst två C1q-armar binda till immunglobulin för aktiveringen. IgM har många bindningsställen för C1-molekylen, och det räcker med en enda IgM-molekyl för att aktivera en C1-molekyl.

Question 217

En person som är allergisk mot jordnötter kan drabbas av en mycket farlig reaktion om han/hon äter en jordnöt. Redogör för hur detta går till och vad reaktionen kallas

Answer 217

Anafyaktisk chock. Kallas även cirkulationskollaps, då systemisk vasodilatation leder till kraftigt blodtrycksfall → livsviktiga organ får inte tillräckligt mycket blodförsörjning. Histamin kontraherar den glatta muskulaturen i luftvägarna, mag-tarmkanalen och större artärer → diarré, kräkningar, andfåddhet.

Question 218

Ett viktigt cytokin i den fördröjda överkänslighetsreaktionen är gamma-interferon. Vilka celler kan bilda detta cytokin? Vilka effekter har det på sin målcell?

Answer 218

• Bildas av aktiverade Th1-hjälpar-T-celler och av NK-celler som stimuleras av IL-12. Stimulerar bildningen av CXC-cytokiner i makrofager. CXC-cytokiner är kemotaktiska för Th1-celler, och då ansamlas fler T-celler till platsen.
• Ytterligare leder bindningen av gamma-interferon till specifika receptorer på makrofagen till dess aktivering, vilket yttrar sig i form av:
  
  • ökad produktion av syreradikaler och NO
  • ökad produktion av mikrobnedbrytande enzymer
  • ökat uttryck av MHC klass II → bättre förmåga att presentera antigen för T-celler
  • ökad produktion av metalloproteinaser.
• Gamma-interferon är ett nyckelcytokin i den kroniska inflammationsprocessen.

Question 219

Vid kraftig inflammation påverkas hela kroppen, något vi kallar systemeffekter. Nämn fyra systemeffekter av inflammation och beskriv hur de uppkommer

Answer 219

1. Feber - cytokiner i cirkulationen når även hypotalamus, där de troligen genom bildandet av lokala prostaglandiner ger upphov till feber
2. Sänkt blodtryck - NO och andra mediatorer orsakas systemisk vasodilatation, och då sjunker blodtrycket.
3. Ökad plus - kompensatorisk sympatikus-aktivering pga sänkt blodtryck
4. Ökad andningsfrekvens - kompensatorisk sympatikus-aktivering pga sänkt blodtryck

Question 220

IL-1 och TNF kallas för proinflammatoriska cytokiner eftersom de kan framkalla en lång rad inflammatoriska effekter. Nämn två lokala effekter av dessa cytokiner och två systemeffekter

Answer 220

• Lokala: stimulerar endotelceller att uttrycka NO → vasodilatation; stimulerar endotelceller att uttrycka ICAM och selektiner → rekrytering av neutrofiler
• Systemiska: aptitlöshet, ökad kortisolproduktion

Question 221

Förklara uppkomsten av proteinuri hos en patient med nefrotiskt syndrom p.g.a. njursjukdom/skada

Answer 221

Nefrotisk syndrom kännetecknas av podocytskada. Podocyters fotutskott bildar filtret för urinfiltration, och bortsorterar proteiner som är för stora (t.ex. albumin) eller negativt laddade. Om filtret är defekt, läcker proteiner genom det i en så stor mån att dom hinner inte reabsorberas i tubuli.

Question 222

Vad innebär kronisk gastrit? Kronisk gastrit finns av olika typer – vilka? Redogör för etiologi, patogenes och kliniskt förlopp vid de olika typerna av kronisk gastrit! Ange några vanliga följdtillstånd/sjukdomar!

Answer 222

• En kronisk inflammation i magsäckens slemhinna. Tre olika typer: autoimmun atrofisk, Helocibacter-associerad och reaktiv.
  
  • Autoimmun atrofisk gastrit orsakas av en autoimmun reaktion; autoreaktiva T-celler attackerar slemhinnan i ventrikels corpusdel, och leder till atrofi och miskad saltsyreproduktion. Minskad HCl produktion leder till ökade gastrinnivåer (HCl hämmar gastrin), som i sin tur stimulerar ECL-celler att proliferera → hyperplasi → risk för cancer.
  • Helicobacter pylorii kan också orsaka inflammation, som förekommer i antrumslemhinnan. Då fås ökad HCl-produktion; saltsyra kan läcka till duodenum eller hamna genom reflux till esofagus, och orsaka irritation och även ulcus. Ulcus ökar risken för tarmperforation och sepsis.
  • Reaktiv gastrit orsakas av t.ex. läkemedel, alkohol, stress mm.

Question 223

Granulom förekommer vid vissa tillstånd. Rita upp ett granulom och namnge de viktigaste cellerna. Nämn också två sjukdomar/tillstånd där granulom förekommer.

Answer 223

• Granulom uppstår av en central ansamling av epitelioida celler - makrofager som under inflytande av den lokala cytokinmiljön ändrat utseende så att de liknar epitelceller med en ljus, riklig och något granulerad cytoplasma. Det finns även jätteceller (makrofager som slagits samman), och i periferin plasmaceller, lymfocyter och granulocyter, samt fibros.
• Granulom förekommer i vissa kroniska inflammationssjukdomar, t.ex tuberkulos, Crohns sjukdom och vid reaktioner mot främmande kroppar.

Question 224

Förklara begreppet levercirrhos! Ange några vanliga orsaker till levercirrhos och beskriv hur tillståndet utvecklas! Vilka symptom har man vid levercirrhos? Hur kan tillståndet diagnostiseras?

Answer 224

• Levercirrhos är en omfattande fibros i levern, som kännetecknas av tjocka fibrösa septa som omger parenkymet, regenerativa noduli med icke-fungerande hepatocyter och gallgångsproliferation. Den normala strukturen saknas.
• Tillståndet börjar utvecklas till följd av ökande fibros vid kronisk inflammation. Först bildas fibrösa septa mellan portatriader och centralven, sedan sträcker fibrosen sig utanför portafältet och mellan två portafält. I början är utvecklingen reversibel.
• Symtom:
  
  • ikterus
  • klåda (pga läckage av gallsalter)
  • sämre syntes av plasmaproteiner → minskat kolloidosmotiskt tryck → ascites
  • förändrad koagulationsförmåga → ökad trombos, ökad blödning
  • akutfasproteiner minskar → ökad inflammationskäslighet
• Diagnostiseras mha biopsi och blodprov.

Question 225

• Vaskuliter indelas ofta efter storlek på de kärl som drabbas – ge tre exempel på organ som ofta drabbas vid småkärlsvaskulit!
• En viktig process i vår kropp för att inte utveckla autoimmun sjukdom är förmågan att utveckla immunologisk tolerans. Vad innebär detta begrepp? Vilka celler är inblandade? I vilka organ sker den basala toleransutvecklingen?

Answer 225

• Njurar, lungor och Nasofarinx
• Tolerans betyder att immunförsvaret inte attackerar mot en struktur som det frekvent träffar på. Självtolerans = immunförsvaret aktiveras inte av kroppsegna strukturer. Tolerans kan delas i central och perifer:
  • Central tolerans - byggs i primära lymfoida organ vid B- och T-cells mognad
    
    • thymus: genom negativ och positiv selektion eliminering av T-celler som reagerar på kroppsegna strukturer
    • benmärg: bortsortering av B-celler som producerar antikroppar mot kroppsegna strukturer
  • Perifer
    
    • anergi - för aktivering av T-lymfocyten vid antigenpresentation krävs kostimulatoriska signaler. Om antigenet som presenteras är från vår egen vävnad, saknas dessa kostimulatoriska signaler, och T-lymfocyten aktiveras inte utan går i anergi (inaktiveras)
    • Treg - regulatoriska T-celler inaktiverar T-celler från att attackera antigener från egen vävnad.
    • Fas-medierad apoptps av självreaktiva celler

Question 227

Hur mobiliseras glukos till blodet i samband med inflammatoriska reaktioner? Vilka mediatorer och metabola reaktioner är inblandade och i vilka organ sker detta?

Answer 227

• Glukos mobiliseras mha kortisol, adrenalin, noradrenalin och glukagon.
• Inflammatoriska cytokiner IL-1 och IL-6 stimulerar hypofysen att öka frisättningen av ACTH. ACTH i sin tur stimulerar binjurebarken, som då producerar mer kortisol. Kortisol bidrar till ökad blodglukos mha flera mekanismer: ökad glukoneogenes i levern och ökad glykogenolys i levern och musklerna samt minskat upptag av glukos och aminosyror i celler. Sympatikusaktivering i generaliserad inflammation i sin tur ger upphov till ökade adrenalin- och noradrenalin nivåer från binjuremärgen. Dessa hormoner ökar glykogenolys o levern, ökar nedbrytningen av triglycerider till fettsyror och glycerol i fettväv samt minskar insulinkänslighet och därmed upptag av glukos i övriga organ.
• Adrenalin, noradrenalin och TNF stimulerar frisättning av glukagon från pancreas. Glukagon ökar glukoneogenesen och glykogenolysen i levern, och ökar nedbrytningen av triglycerider i fettvävnaden.

Question 228

• Vad karakteriserar en nydebuterad RA (reumatoid artirt) patient med dålig prognos?
• Vilka röntgenförändringar är karakteristiska för RA?

Answer 228

• Antikroppar mot citrullinerade peptider → högre grad av leddestruktion
• Nedbrytning av brosk och ben, förtjockad ledkapsel.

Question 229

En grupp mediatorer som har viktiga effekter i samband med allergiska reaktioner kallas cysteinyl-leukotriener. Vad har de för effekter? Hur bildas de?

Answer 229

• Bildas från membrankomponenter i mastcellen. När mastcellen aktiveras av inbindning av allergen till IgE-antikroppar, aktiveras fosfolipas A2 -enzymet. PLA2 klyver komponenter från lipidmembraner i cellen, fr.a. arakidonsyra. Arakidonsyra kan sedan klyvas till prostaglandiner mha COX-enxymet, eller leukotriener och tromboxaner mha lipooxygenas-enzymet.
• Leuktriener står för den sena fasen av allergiska reaktionen. De orsakas samma effekter som histamin, fast starkare: bronksammandragning, ökad slembildning i bronker och ökar blodkärlens permeabilitet.

Question 230

Vad är kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)? Vilka sjukdomar räknas hit? Vad orsakar dessa sjukdomar? Vilka förändringar kan man se i tarmen vid dessa sjukdomar? Vilka är likheterna mellan dessa sjukdomar och vad skiljer dem åt?

Answer 230

• IBD är en grupp av inflammatoriska tillstånd i colon och tunntarmen som huvudsakligen ingriper två sjukdomar: ulcurös colit och crohns disease. Exakta bakomliggande mekanismer är okända, men vissa HLA-genotyper, diet, förändringar i mikrobiota och infektioner tros spela in. Alla riskfaktorer påverkar balansen i mikrobiotan, tarmslemhinnan och tarmväggen.
• I tarmen ses kryptit (inflammatoriska celler i epitelet), kryptabcess (neutrofil infiltrat i kryptorna), kryptdestruktion och kryptregeneration (mha stamceller, regenererade kryptor är oregelbundna i form, djupare och förgrenade).
• CD är vanligast i terminala ileus. Det ger upphov till en transmural inflammation, som kan perfonera hela tarmväggen och ge upphov till fissura och även sepsis. CD kännetecknas även av skip lesioner, dvs det drabbar tarmen i icke-kontinuerliga segment, rektalblädning och engagemang av rektum är ovanligt.
• UC i sin tur är vanligast i tjocktarmen och rektum, och ger upphov till inflammation som begränsas till submucosa. Inflammationen är kontinuerlig, och ger ofta upphov till rektal blödning och ulcerationer.

Question 231

Patienter med SLE uppmanas undvika sol. Varför?

Answer 231

SLE är en autoimmun sjukdom som orsakas av attack av autoantikroppar mot nukleära och cytoplasmatiska komponenter. Solsakda

Question 232

Vad betyder hemostas?

Answer 232

Processer som ser till att blodet är flytande men vid en skada ska kunna koaguleras tillräckligt snabbt.

Question 233

Vilka viktiga komponenter upprätthåller hemostas?

Answer 233

Trombocyter, endotelceller och koagulationskaskaden.

Question 234

Hur initieras hemostas vid en kärlskada?

Answer 234

Kärlresponsen är den snabbaste delen: vid skada på endotelet sker kärlkonstriktion som delvis är en reflex och delvis sekundärt till utsöndringen av endotelin från närliggande celler. Bidrar till trombocytinteraktion med vävnadsskadan genom flödesändring.

Question 235

Vilka funktioner har trombocyterna i samband med hemostas?

Answer 235

• Vid en endotelskada blottas underliggande vWF och extracellulär matrix med mycket kollagen. Så fort trombocyterna träffar vWF blir de lätt aktiverade, och fäster i kollagen. Trombocyter utsöndrar TXA2 och ADP för ytterligare aktivering.
• Trombocyter skapar en primär propp genom att klumpa ihop sig. Dessutom aktiveras koagulationsfaktorer på trombocyternas yta, och till slut trombin som omvandlar fibrinogen till fibrin, vilket binder trombocyterna tajt ihop till en stabil propp.

Question 236

Hur ser kaskaden av reaktioner ut som leder till en trombplugg?

Answer 236

Det hela börjar med att vävnadsfaktorn (VF) aktiverar koagulationsfaktor VII. VF/VIIa komplexet aktiverar sedan IX och lite av X. Xa börjar aktivera små mängder av trombin. IXa/VIIIa i sin tur aktiverar V/X komplexet, och slutligen kan Va/Xa aktivera stora mängder av trombin.

Question 237

Vilket är det viktiga slutsteget för koagulationsfaktorerna?

Answer 237

Klyvningen av ptrotrombin till trombin, som sedan katalyserar klyvningen av fibrinogen till fibrin och alltså aktiverar polymeriseringen av denna, som leder till den organiserade tromben.

Question 238

Hur aktiveras koagulationsfaktorerna?

Answer 238

De klyvs och aktiveras av andra, redan aktiverade koagulationsfaktorer. Det krävs även ett kofaktor, till exemple vitamin K (kofaktor till protrombin II, VII, IX och X)

Question 239

Hur motverkar endotelcellerna trombbildning?

Answer 239

De producerar substanser som hindrar trombocytaggregation, såsom prostaglandiner, NO och ADP.
De utsöndrar även protein C, hepatin-lika molekyler samt TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Protein C aktiveras av trombin, och inhiberar sedan koagulationsfaktorer. TFPI inhiberar VF/VIIa komplexet.

Question 241

Vad är hematom?

Answer 241

Blåmärke, begränsad blodutgjutning

Question 242

Vad kallas små punktformiga blödningar?

Answer 242

Petekier. Förekommer ofta i stort antal på vader och fötter

Question 243

Vad kallas blödning i lungsäck, hjärtsäck, bukhåla?

Answer 243

• Lungsäcken - hemothorax;
• hjärtsäcken - hjärttamponad
• bukhåla - retroperitoneal blödning

Question 244

Vilka olika orsaker finns till blödning? Förklara dessa mekanismer.

Answer 244

• Blödning orsakas av att blodkärlen går sönder t.ex. pga trauma.
• Man kan få en inre blödning i kroppens vävnader om man skadar sig när man idrottar, till exempel vid en ledbandsskada, eller om man ramlar och bryter ett ben. Även då får man ibland ett blåmärke i huden, ofta längre ner än själva skadan eftersom blodet rinner neråt. Om man får en kraftig smäll mot en lårmuskel kan det bildas en så kallad lårkaka, en blodansamling under ett område av huden​.
• En allvarlig form av inre blödning får man om man råkar ut för ett så kraftigt slag mot kroppen att ett blodrikt organ, till exempel levern eller mjälten, spricker, eller om stora blodkärl slits av. Det kan även inträffa vid en trafikolycka. Då förlorar man snabbt mycket blod och riskerar att hamna i chock, det vill säga ett tillstånd där den cirkulerande blodvolymen är för liten för att upprätthålla vitala kroppsfunktioner.

Question 245

Vilka faktorer är viktiga för uppkomst av tromb? Ge exempel på sjukdomar som påverkar dessa olika faktorer och förklara sambanden.

Answer 245

• Endotelceller, trombocyter och koagulationskaskaden.
  
  • Endotelceller i kärlväggen kan skadas t.ex. pga högt blodtryck. → trombbildning
  • Trombocytopeni → defekt trombbildning, minskad trombocytproduktion eller ökad förstörelse av trombocyter
  • K-vitaminbrist → defekt trombbildning

Question 246

Vad händer på sikt med en tromb? Olika möjligheter.

Answer 246

Tromben antingen löses upp, tillväxer eller bitar av den losnar och flyter iväg och bidrar till emboli.

Question 247

Vilka typer av kärlförändringar är vanliga vid arteriella tromber? Varför?

Answer 247

Kärlobstruktion → ischemi.

Question 248

Var bildas tromber i hjärtat vanligen? Förklara mekanismerna för de olika lokalerna.

Answer 248

• Kranskärl pga ateroskleros (åderförfettning/åderförkalkning i koronärkärl)
• Höger förmaken pga turbulent flöde vid auriculus (hjärtöra)

Question 249

Vilka är de viktigaste komplikationerna till arteriell tromb?

Answer 249

Ischemiska sjukdomar

Question 250

I vilka vener bildas oftast venösa tromber?

Answer 250

• Benets vener
  
  • iliofemorala vener
  • v. poplitea
  • vaders vener

Question 251

Predisponerande faktorer för venös trombos?

Answer 251

• graviditet, hormonella preventivmedel
• rökning
• immobilisering
• fetma
• cancer
• stroke
• adnra mediciner

Question 252

Komplikationer till venös trombos?

Answer 252

• lungemboli (viktigast!)
• posttrombiska syndrom (skador på venklaffarna vid djupt ventrombos)

Question 253

Vilka analsyser bör ingå vid utredning av en patient där det finns misstanke om hereditär venös tromboembolism?

Answer 253

• CT (datomamografi)
• Doppler - en apparat som mäter förändring av frekvensen hos en signal, beroende på om källan närmer sig eller avlägsnar sig i förhållande till observatören
• D-dimmer i blodet - är en nedbrytningsprodukt av fibriner, ett litet proteinfragment som förekommer i blod efter att en blodpropp har brutits ner genom fibrinolys

Question 254

• Vad kallas den mutation som är den vanligast hereditära orsaken till venös trombossjukdom i Sverige?
• I vilken koagulationsfaktor finns mutationen?
• Hur vanlig är mutationen i befolkningen i heterozygot form?
• Hur vanlig är mutationen i homozygot form?
• Hur många gånger ökad trombosrisk har individer med mutationen i heterozygot respektive homozygot form?

Answer 254

APC (aktiverat protein C) - resistens, orsakas av mutation i faktor V -genen. Heterozygot mutation hos 5-15% av befolkningen. Heterozygot mutation ökar risken bara “en aning”; homozygot mutation dubblar risken.

Question 255

Ange några förvärvade riskfaktorer för venös tromboembolism.

Answer 255

• Ålder
• Immobilisation
• Orala preventivmedel
• Rökning
• Ateroskleros

Question 256

Var bildas oftast tromber i hjärtat, förutom i kransartärer?

Answer 256

Höger förmakens auricula

Question 257

Vilka är mekanismerna bakom trombbildning i högra förmakens auricula?

Answer 257

Turbulent flöde. Särskilt vid förmaksflimmer, där förmakens oregelbundna kontraktion då leder till en nedsatt tömning av hjärtöronen, vilket gör att blodet ansamlas här och blir stillastående. Pga denna risk för trombbildning måste förmaksflimmer behandlas med antikoagulantia så fort som möjligt efter upptäckt.

Question 258

Vad är en embolus?

Answer 258

En blodpropp som har bildats någon annanstans och lossnat, och cirkulerar i blodet.

Question 259

• Vad är tromboembolus?
• Hur uppkommer dessa?
• Vilka är komplikationerna vid olika typer ?

Answer 259

• En embolus som har fastnat någon annanstans längs kretsloppet än vart den har bildats.
• Kan fastna i lungan eller hjärnan. Komplikationerna blir i så fall andfåddhet och bröstsmärta, resp. afasi (svårt med språkförmåga)/hemipares. Ischemi?

Question 260

Vad innebär hjärtsvikt?

Answer 260

Ett tillstånd där hjärtat klarar inte av att pumpa tillräckligt mycket blod för att förse kroppen med syre. Det är en komplikation vid befintlig hjärtsjukdom.

Question 261

Olika orsaker till hjärtsvikt?

Answer 261

• Hjärtinfarkt
• Hypertoni
• Fetma
• Diabetes

Question 262

Vilka är kliniska tecken på hjärtsvikt?

Answer 262

• Andfåddhet
• Nedsatt fysisk prestationsförmåga
• Svullnad i benen
• Trötthet
• Försämrad aptit
• Yrsel

Question 263

Vad händer med hjärtat vid hjärtsvikt?

Answer 263

• Hjärtats prestationsförmåga har försämrats t.ex. pga ischemisk hjärtsjukdom. Hjärtats kontraktionsförmåga och retledningskapacitet drabbas, och den friska delen av hjärtat måste jobba hårdare. Ofta räcker detta inte, och cirkulationen försämras.
• Preload, hjärtats eftergivlighet minskar, medan afterload, trycket i aorta, ökar. Då måste hjärtat jobba ännu hårdare.
• Blodtrycket sjunker, vilket sätter igång kompensatoriska mekanismer (RAAS, sympaticus). Resistensen i cirkulationen ökar ännu mer, och hjärtat måste arbeta mot större tryck. Sympatikusaktivering ökar pulsen, och hjärtat tröttnar ännu mer. Hjärtat kan dilatera (dilaterad kardiomyopati) eller gå i koncentrisk hypertrofi för att öka pumpkapaciteten, vilket minskar lumen ytterligare.

Question 264

Vad är ödem?

Answer 264

Svullnad pga ansamling av vätska i vävnaderna

Question 265

Olika orsaker till ödem? Förklara mekanismerna.

Answer 265

• ​I vanliga fall motverkar det hydrostatiska trycket det kolloidosmotiska trycket i kapillärerna och jämvikt råder. Mängden vätska lämnar, respektive dras ut, från det interstitiella vävnadsutrymmet i lika stora proportioner. Det hydrostatiska trycket upprätthålls av hjärtats arbete, och det kolloidosmatiska trycket bestäms av densiteten plasmaproteiner. Om halten plasmaproteiner sänks så sjunker det kolloidosmotiska trycket i samma takt, vilket i sin tur resulterar i att det hydrostatiska trycket tar över. Då det hydrostatiska trycket jobbar för att vätska ska lämna blodbanan bildas ett ödem.
• Om hjärtat sviktar och blodtrycket sjunker, sänker det hydrostatiska trycket och vätska läcker ut. Detta händer även om blodet står stilla i venerna pga försämrad pumpförmåga.

Question 266

• Vad kallas ödem i
  
  • hjärtsäck?
  • lungsäck?
  • peritoneum?

Answer 266

• Ödem i hjärtsäck = hjärttamponad
• Ödem i lungsäck = lungöden
• Ödem i peritoneum = ascites

Question 267

Vad är chock?

Answer 267

Kallas även cirkulationssvikt; den cirkulerande blodmängden blir otillräcklig, vilket leder till syrebrist i kroppens celler.

Question 268

Vilka olika mekanismer finns för uppkomst av chock? Förklara dessa.

Answer 268

• Blodmängden minskar t.ex. pga en stor blödning → hypovolemisk chock
• Hjärtats funktioner sviktar oftast pga en akut hjärtinfakt → kardiogent chock
• Skada på nervsystemet leder till kärdilatation genom autonoma nervsystemet → neurogen chock
• IgE-medierad allergisk inflammationsreaktion → kärldilatation, ökat läckage → hypotoni → anafylaktiskt chock
• Toxin → inflammatorisk reaktion → kraftig vasodilatation, ökat läckage → hypotoni → septisk chock

Question 269

Orsaker och morfologiska förändringar i kärl vid arterioskleros?

Answer 269

Extracellulärt fett → makrofager äter upp, blir skumceller med intracellulärt fett → producerar cytokiner som lockar fram glatta muskelceller, som flyttar på sig från media till intima → matric production

Question 270

Vilka är komplikationerna till chock?

Answer 270

Multipel organsvikt, ischemiska skador

Question 272

Vilka är komplikationerna till arterioskleros?

Answer 272

• Akuta komplikationer:
  
  • hjärtinfarkt
  • stroke
  • aneurysm
• Kroniska komplikatioenr:
  
  • hypertoni

Question 273

Vilka kärl drabbas vid atheroskleros?

Answer 273

• Artärer där det finns turbulent flöde;
  
  • oftast kranskärl
  • cerebrala artärer
  • njurartärer

Question 274

Hur utvecklas ett atherosklerotiskt plaque?

Answer 274

Makrofager äter upp extracellulärt fett och blir skumceller, och börjar producera cytokiner som för glatta muskelceller att flytta sig från media till intima och börja producera matrix. Skumceller dör, och omges av matrix, fibrösa kappan, som produceras av glatta muskelceller. Döda skumceller, döda leukocyter och fettkristaller kvarstår som en nekrotisk kärna.

Question 275

Riskfaktorer för atheroskleros?

Answer 275

• Rökning
• Låg fysisk aktivitet
• Fettrik kost
• Manlig kön
• Ökande ålder
• Hög kolesterol
• Genetik

Question 276

Hur är ett atherosklerotiskt plaque uppbyggt?

Answer 276

En nekrotisk kärna som består av döda skumceller, leukocyter och inlagrade fettkristaller. En fibrös kappa som består av extracellulärt matrix, producerats av glatta muskelceller, som har dragits till intima

Question 278

Olika typer av aneurysm?

Answer 278

• Thorakalt, abdominalt, arcus, roten.
• Äkta - involverar alla tre lager i kärlväggen
• Falskt - kärlutvidgning till följd av dissektion; involverar endast intima och media, en utvidgning mellan dessa två.

Question 279

• Hur uppkommer atherosklerotiska aneurysm?
• Vanligaste lokalisation?

Answer 279

Förekommer oftast i bukaorta eller common iliaca artärer (vänstra iliaca artären). Media lagret försvagas pga plackbildning.

Question 280

• Orsaker till hypertoni?
• Sjukdomar som kan ge sekundär hypertoni?

Answer 280

• Orsaken till primärt hypertoni är okänd.
• Sekundär hypertoni kan bero på:
  
  • hjärtsvikt
  • njursvikt
  • binjurebarkstumör
  • hjärntumör
  • sympatika stimulerande mediciner mm.

Question 281

Komplikationer till hypertoni?

Answer 281

• Hjärnblödningar
• Hjärtinfarkt
• Förändringar i perifer puls
• Ödem i ögonbotten

Question 282

Vad är aneurysm?

Answer 282

En förtunning och utvidgning av kärlväggen, som kan leda till ruptur.

Question 285

Komplikationer till atherosklerotiska aortaaneurysm?

Answer 285

• ruptur till peritoneum → en stor inre blödning
• obstruktion av kärl som avgår från aorta→ ischemisk skada i målorgan
• emboli

Question 286

Vad är dissekerande aortaaneurysm?

Answer 286

En aneurysm som uppträder som en utvidgning mellan intima och media, och det skapas en falskt lumen

Question 287

Predisponerande faktorer för dissekerande aorta aneurysm?

Answer 287

• rökning
• hypertension
• trauma
• graviditet

Question 288

• Vad är polyarteritis nodosa (PAN)?
• Mekanismen för kärlskada?

Answer 288

• Vaskulit i små till medelstora arterioler och artärer
• Mekanismen för kärlskada kan t.ex. vara när delar av agens binder på kärlens endotelceller och immunceller av mistag tror att endotelceller är en typ av agens och atackerar de => inflammation => vasculit

Question 289

Hur uppkommer ”berry” aneurysm på basala hjärnartärer?

Answer 289

Initiellt finns det en endotelskada som gör kärlväggen svagare, och orsakar kärlutvidgningen.

Question 290

Komplikationer till ”berry” aneurysm på basala hjärnartärer?

Answer 290

subaranchnoidal blödning

Question 291

Vad är arteriovenöst aneurysm?

Answer 291

• Ett aneurysm som sitter i en shunt mellan artärer och vener i hjärnan.
• Ett aneurysm som påverkar både artären och venen
• ytligt i hjärnan, ofta på hjärnans undersidan.

Question 292

Vad är mykotiskt aneurysm?

Answer 292

Aneurysm som resultat av en bakteriell infektion i kärlväggen.

Question 293

Vad är vaskulit?

Answer 293

Sjukdomar som drabbar blodkärl och kännetecknas av inflammation i kärlväggen. Inflammation och efterföljande nekros av blodkärl leder till ischemi eller infarkt i vävnaden.

Question 295

Vilka kärl drabbas av PAN?

Answer 295

Renala och viscerala (bukkärl), inte pulmonala kärl

Question 296

Vilka är komplikationerna till PAN?

Answer 296

• Njursvikt
• Hypertoni
• Palpitationer (hjärtklappning)

Question 297

Vad är jättecellsartirt?

Answer 297

Vaskulit som drabbar stora artärer, såsom a. temporalis, och kännetecknas av förkalkningar i kärlväggen och lumen obstruktion.

Question 298

Vilket kärl är ofta drabbat vid jättecellsarterit?

Answer 298

A. temporalis - fr.a. de stora grenarna från a. carotis externa, som försörjer skalpen

Question 299

Vilka individer drabbas av jättecellsarterit?

Answer 299

Äldre > 50år

Question 300

Annan sjukdom associerad med jättecellsarterit?

Answer 300

• Polymyalgia rheumatica
  
  • Poly = många
  • Mya = muskulär
  • Yalgia = smärta
  • Rheumtica – leder och bindväv
• Det är vävnad runt leder som blir inflamerade
• Exakta orsaken är okänd men man brukar säga att orsaken beror på genetiska- och miljöfaktorer

Question 301

Vilka organ drabbas vid Wegners granulomatos?

Answer 301

Njurar och luftvägar

Question 302

Vad är dilaterad kardiomyopati?

Answer 302

Ett tillstånd där hjärtat är dilaterad och har bara ejektionsförmåga på 10-15%.

Question 303

Vad är varicer?

Answer 303

Utvidgade, förlängda vener

Question 304

Vilken är mekanismen bakom varicer?

Answer 304

Långvarigt ökat tryck → dilatation

Question 305

• Olika typer av varicer?
• Komplikationer till dessa olika typer?

Answer 305

• Ytliga - smärta
• Djupa - DVT, ödem, stas (blockerad blodpasage)

Question 306

Vad är myokardit? Definition.

Answer 306

Inflammation i myokardiet, hjärtmuskeln, som kan orsakas av autoimmunreaktion eller virusinfektion.

Question 307

Komplikationer till myokardit?

Answer 307

Hjärtsvikt, arrytmier

Question 308

Hur definieras kardiomyopati?

Answer 308

• Sjukdom i hjärtmuskel, som innefattar tre huvudgrupper:
  
  • restriktiv kardiomyopati
  • dilaterad kardiomyopati
  • hypertrofisk kardiomyopati.

Question 310

Orsaker till dilaterad kardiomyopati?

Answer 310

50% av fall genetiskt, andra orsaker kan vara toxicitet (alkohol) eller läkemedel såsom cytostatika

Question 311

Komplikationer till dilaterad kardiomyopati?

Answer 311

Hjärtsvikt som i sin tur leder till dyspné, trötthet och nedsatt ansträngningskapacitet.

Question 312

Vad är hypertrofisk kardiomyopati?

Answer 312

Försämrad hjärtfunktion pga förtjockade kammarväggar, minskat lumen och compliance

Question 313

Orsaker till hypertrofisk kardiomyopati?

Answer 313

Genetiska defekter i sarkomerproteiner, fr.a. myosin (nästan alltid dominant ärftlig, men penetrans varierar)

Question 314

Komplikationer till hypertrofisk kardiomyopati?

Answer 314

• Hjärtsvikt
• Arrytmier
• Kammarflimmer hos yngre, aktiva personer. Oftast har man inga symptom.

Question 315

Vad innebär restriktiv kardiomyopati?

Answer 315

Stelt och orörligt hjärta, med försämrad compliance. Preload minskar, dvs. den slutdiastoliska fyllnadsvolymen, vilket leder till att den blodvolymen som skulle flödat in i hjärtat statas bakåt.

Question 316

Utbredningen av hjärtinfarkt vid tromb i de olika koronarartärerna?

Answer 316

• RCA (höger kranskärl): höger kammare, även vissa delar av bakre delen av vänster kammare.
• Ramus interventricularis pos: Löper ned mot hjärtspetsen i bakre interventrikulära fåran. LCA (vänstra kranskärl): vänster kammare och förmak, kammareseptum.
• LAD (ramus interventricularis anterior): den främre delen av vänster kammare och kammarseptum, samt apex cirkumferentiellt.
• LCX (ramus circumflexus): den laterala delen av vänster kammare utom apex.

Question 317

Orsaker till restriktiv kardiomyopati?

Answer 317

Amyloidinlagring pga genetiska defekter i sarkomerproteinerna, samt senil (åldersrelaterade) amyloidos.

Question 318

Komplikationer till restriktiv kardiomyopati?

Answer 318

Diastolisk dysfunktion, hjärtsvikt

Question 319

Vad är cor pulmonale? Orsaker?

Answer 319

Svikt i höger kammare pga ökat motstånd i lungkretsloppet. Kan orsakas av lungemboli, pneumoni, lungemfysem, lungfibros

Question 320

• Vad är reumatisk feber?
• Hur kan klaffel uppstå efter reumatisk feber?
• Vad innebär klaffstenos?
• Vad innebär klaffinsufficiens?
• Vad är mitralklaff prolaps?
• Vad är calcifierande aortastenos?

Answer 320

• En immunologisk reaktion i kroppen, som förekommer som följdsjukdom efter streptokockinfektion.
• Inflammationen sprider sig till hjärtklaffarna och ger upphov till klaffinsufficiens och stenos.
• Förträngning i klaffar som gör att trycket ökar och blodvolymen som strömmar genom klaffarna minskar.
• Klaffarna slutar inte tätt → bakåt flöde
• Klaffen buktar utåt pga klaffdegeneration, spänningen minskar → insufficience.
• Förkalkning i aortaklaffarna som leder till klaffsammanväxt, och är ofta kopplad till aterosklerotiska förändringar och reumatiska klaffel.

Question 321

• Vad är bakteriell endokardit?
• Hur uppkommer bakteriell endokardit?
• Vilka är komplikationerna till bakteriell endokardit?
• Predisponerande faktorer för uppkomst av bakteriell endokardit?

Answer 321

• Bakteriell infektion på hjärtklaffar.
• Drabbar ofta defekta klaffar (missbildningar, reumatisk feber). Bakterier bärs med blodet till klaffarna.
• Septiska embolier, klaffdestruktion, sepsis.
• Milssbildningar, reumatiska feber.

Question 322

• Vad är perikardit?
• Orsaker till perikardit?
• Komplikationer till perikardit?

Answer 322

• Inflammation i hjärtsäcken.
• Hjärtinfarkt, infektion, tumöröverväxt, autoimmuna sjukdomar
• Hjärttamponad

Question 323

• Vad är den primära orsaken till hjärtinfarkt?
• Vad är det för skillnad på subendokardiell och transmural hjärtinfarkt?

Answer 323

• Plackruptur med åtföljande trombos i ett förträngt kärlområde i kranskärl.
• Skillnaden är att:
  
  • Transmural infarkt karaktäriseras av en nekros som drabbar hela hjärtväggen, dvs. sträcker sig hela vägen från endokardiet till epikardiet.
  • Subendokardiell hjärtinfarkt i sin tur begränsar sig till de endokardiella och subendokardiella delar av hjärtväggen som är minst genomblödda, och som är allra känsligast för ischemi.

Question 325

Komplikationer till hjärtinfarkt?

Answer 325

• Akut:
  
  • arytmier
  • infarktförlängning /återfall
  • hjärtsvikt
  • kardiogen shock
  • perikardit
  • mural trombos med embolisering
  • hjärttamponad
  • papillarmuskelruptur → klaffinsufficiens
• Kronisk:
  
  • kammaraneurysm
  • hjärtsvikt
  • mural trombos (vägtrombos)
  • papillarmuskelruptur (papillära muskler som binder till chordae tendinae som i sin tur binder till mitrala klaffar)

Question 326

• Varför kan hjärtat rupturera några dagar efter infarktinsjuknande?
• Olika typer av myokardruptur?
• Hur läker hjärtinfarkt och hur lång tid tar det?
• Faktorer som ökar risken att få hjärtinfarkt (=riskfaktorer)?

Answer 326

• Vävnaden blir mer lucker då makrofager äter upp nekrotiska celler.
• transmural (genom mhela myokardie), papillar (papillära muskler som binder till chordae tendinae som i sin tur binder till mitrala klaffar), septal (kammarseptum)
• Muskelceller går i nekros, och inflammatoriska celler flödar till området. Sedan bildas det granulationsvävnad (nybildning av bindväv och kapillärer vid infarktområdet), förekomst av makrofager och fibroblaster. Till slut utbyts granulationsvävnad mot tät fibros. Detta tar flera veckor.
• Riskfaktorer:
  
  • rökning
  • hög kolesterol
  • ålder

Question 327

• Vilka morfologiska huvudtyper av pneumoni känner du till?
• Vad orsakar pneumoni?
• Vilka är förändringarna i lungan vid bronchopneumoni?
• Vilka förändringar ses i lungan vid lobär pneumoni?

Answer 327

• Bronchopneumoni, lobulär pneumoni
• Oftast en bakteriell pneumokock-infektion, influensavirus, stafylokocker, och andra virus/bakterier
• Börjar som bronkit (infektion i de nedre luftväggarna), sprider sig peribronkiellt till lungparenkymet. Kan ses i röntgen som bilaterala fläckvisa infiltrat bestående av variga exudat, samt granulocytfyllda bronker.
• En eller flera lober drabbas homogent, utmärks av granulocytfyllda alveoler

Question 328

• Vilka stadier ses under utveckling och läkning av lobär pneumoni?
• Vilka allvarliga komplikationer kan uppkomma vid pneumoni?

Answer 328

• Konsolidering och resolution.
  
  • Konsolidering: lungparenkymet blir fast pga inflammatoriskt infiltrat.
  • Läkning: antingen via resolution (upplösning - inte några spår från inflammationen lämnas kvar) eller organisering (vävnadsskada → bildning av fibrotiska ärr)
• Allvarliga komplikationer vid pneumoni:
  
  • Pleurit - inflammationen sprider sig till lungsäcken
  • Lungabcess - övergång till kronisk inflammation.
  • Pleuraempyem - var i pleura
  • Sepsis
  • Endokardit - infektion i hjärtklaffar

Question 329

• Vad är interstitiell pneumoni?
• Vad är aspirations pneumoni?

Answer 329

• Intestitiell pneumoni: Pneumoni som drabbar alveolarepitel, kärlepitel, basalmembran och perivaskulär och perilymfatisk vävnad; orsakas av oftast av virus; kan även orsakas av mycoplasma eller MARS.
• Aspirations pneumoni: Pneumoni orsakats av inhalerade kemiska eller infektiösa agens; kan ske om man är medvetslös och får reflux → ventrikelinnehållet åker till lungorna.

Question 330

• Vilken bakterie ger tuberkulos?
• Vilka allvarliga komplikationer kan uppstå vid tuberkulos?
• Vilka löper risken att få tuberkulos?

Answer 330

• Mycobacterium tuberkulosis
• Synföränadringar, orange- eller brun-färgade tårar och urin, hudutslag
• Äldre, immunsupprimerade

Question 331

Vilka är de typiska makroskopiska och mikroskopiska förändringarna vid sekundär lungtuberkulos?

Answer 331

• Mikroskopiskt: Skarpt begränsade inflammations foci, granulomatös nekros (ostig nekros) och kronisk inflammation. Bakterien lever inne i makrofager, som kapslas av inflammatoriska systemet och bildar jätteceller.
• Makroskopiskt: Skarpt begränsade inflammations foci, perifer fibros, drabbar lungapex, uni- eller bilateralt, mindre lymfnodengagemang jmf med primär, bildning av hålrum

Question 332

• Vad menas med obstruktiv lungsjukdom?
• Vilka sjukdomar ingår i kronisk obstruktiv lungsjukdom?

Answer 332

• Sjukdomar med ökat luftmotstånd till följd av luftvägsobstruktion. Forcerad expiratorisk volym är sänkt, likaså peak expiratory flow rate.
• Astma, lungemfysem, kronisk bronkit, bronkiektasi

Question 333

• Vad är astma?
• Hur påverkas andningen vid astma?
• Vilka är de två huvudtyperna av astma?

Answer 333

• En kronisk obstruktiv lungsjukdom med ökad slembildning och bronkkonstriktion, som förekommer attackvis och kan utlösas av allergener eller irritation.
• Svårare att få ut luften vid expiration.
• Exogen astma och endogen astma

Question 334

• Hur kan exogen astma induceras? Vanliga faktorer?
• Hur kan endogen astma induceras? Vanliga faktorer?
• Vilka är de viktiga mekanismerna som ger andningsbesvär vid astma?

Answer 334

• Det är fr.a. allergisk reaktion, utlöses av inhalation av något material utifrån som inducerar detta. T.ex. pollen, mat, mediciner, pälsdjur osv
• Utlöses av andra faktorer såsom kyla, ansträngning, damm.
• Ödem i slemhinnan, hypersekretion i körtlar, hyperaktivitet i glattmuskulatur

Question 335

• Vad är kronisk bronchit?
• Vilken är den viktigaste orsaken till kronisk bronchit?
• Vilken är den klinisk effekten (symptom) av kronisk bronchit?

Answer 335

• En kronisk obstruktiv lungsjukdom, inflammation i bronkerna.
• Rökning
• Upprepade infektioner

Question 336

• Vad är bronchiektasier?
• Hur uppkommer bronchiektasier?

Answer 336

• En obstruktiv lungsjukdom med permanent utvidgade bronker och ansamling av slem.
• Destruktion av muskulär och elastisk vävnad pga kroniska nekrotiserande inflammationer.

Question 337

• Vad är lungemfysem?
• Hur uppkommer lungemfysem? Viktiga orsaker?

Answer 337

• En kronisk obstruktiv sjukdom orsakad av en irreversibel dilatation och destruktion av alveolväggarna.
• Kan förekomma pga medfödd alfa1-antitrypsin brist eller rökning → alfa1-antitrypsinbrist. alfa1-antitrypsin ska normalt hämma elastasaktiviteten i inflammationen.

Question 338

• Vad är lungatelektas?
• Orsaker till lungatelektas?
• Komplikationer till lungatelektas?

Answer 338

• Lufttom del i lungan; sammanfallen lungvävnad
• Luftröret kan täppas till pga en tumör, inflammation, vätska i lungsäcken osv.
• Arrytmier, blodtrycksfall

Question 339

• Vad menas med restriktiv lungsjukdom?
• Hur påverkas andningen av restriktiv lungsjukdom?
• Olika orsaker till restriktiv lungsjukdom?

Answer 339

• Lungsjukdomar med minskad compliance; lungan är inte lika eftergivlig, och därför sänker vitalkapaciteten drastiskt.
• Man börjar andas mer ytligt och i högre frekvens, då man inte får in lika mycket luft vid inandning.
• akut fibros, fibros till följd av systemsjukdom (SLE - systemisk lupus erythematosus mm), sarkoidos (infl. av ett eller flera organ i kroppen)

Question 340

• Vad menas med pneumokonioser?
• Vilka är de tre viktiga pneumokonioserna och vad har de för patiologi, patogenes och komplikationer?

Answer 340

• Pneumokonioser = inhalation av skadliga partiklar.
• Tre viktiga penumokonioserna och dess patologi:

1. Asbestos - asbest. Risk för utveckling av pleuramesotelium (tumör), lungcancer, pleuraplack och lungfibros.
2. Silikos - inandning av stendamm. Silikatkristaller lagras i lungan och leder till fi
3. Antrakos - inandning av kolpartiklar.

Question 341

• Vanligaste ursprungslokal för lungembolus (tromboembolus)?
• Hur uppkommer lunginfarkt? Typ av infarkt?
• Vilka komplikationer följs av små lungembolier?
• Vilka komplikationer följer av stor lungemboli?

Answer 341

• Benens djupa ven
• Embolus som har lossnat från sin ursprungslokal och transporterats med blodet fastnar när den hamnar i mindre kärl, typiskt artärer i lungan. Patienten med tillräcklig kardiovaskulär funktion klarar bronkiella artärer ändå av att försörja lungparenkymet. Men har man sviktande kardiovaskulärt system (pga hjärt- eller lungsjukdom) kan man få lunginfarkt. 3⁄4 av lunginfarkter förekommer i nedre lober. Hemorragisk infarkt (kärlen spricker)
• Övergående bröstsmärta, hosta
• Bröstsmärta, dyspne, chock, död.

Question 342

• Vilka är de viktiga huvudtyperna av lungcancer?
• Vilka är riskfaktorerna för utveckling av lungcancer?
• Hur sprids lungcancer?
• Vilka symptom kan uppstå speciellt vid småcellig lungcancer? Beskriv dessa paraneoplastiska sjukdomar.

Answer 342

• Småcellig och icke-småcellig. Icke-småcellig innefattar skivepitelcancer och adenocarcinom mm.
• Rökning, absolut viktigaste! 80% av all lungcancer förekommer hos rökare, 99% av småcellig cancer. Industriella riskfaktorer ( → pneumokonios), luftföroreningar
• Sprider sig lymfatiskt och hematogent, ofta till lymfnoder utanför lungan, i anslutning till området nära luftstrupen. Vanligt även med spridning till binjuren (>50%), levern (30-50%), hjärnan (20%) och skelett (20%)
• Produktion av hormoner och andra kemiska signalsubstanser som svar på tumörväxt.
  
  • ADH överproduktion → hyponatremi
  • ACTH överproduktion → Cushings syndrom: ökade blodglukoshalter, nedbrytning av muskler och skelett, tunnare hud → ärr, viskeral fetma

Question 343

• Vad menas med pleurit?
• Orsaker till pleurit?
• Vilka komplikationer kan uppstå vid pleurit?

Answer 343

• Inflammation i lungsäcken
• Inflammation i lungan (tuberkulos, pneumoni, lunginfarkt osv), och systemiska inflammatoriska sjukdomar såsom RA och SLE.
• Adherens mellan
  
  • pleurabladen;
  • pleurafibros;
  • bronkopleural fistel - öppen kommunkation mellan lungsäck och bronkträd
  • pleurokutan fistel - pleura västka rinner i bröstväggen och man via operation gör ett håll så vätskan rinner ut ist. Detta leder till öppen kommunikation av pelura med hud.

Question 344

• Vad innebär pneumothorax?
• Orsaker till pneumothorax?

Answer 344

• Luft i lungsäcken
• Lungsjukdomar som gör att alveol väggar försvagas; trauma som leder till perfusion

Question 345

• Definiera begreppet cerebrovaskulära sjukdomar (CSV)?
• Vilken av dessa sjukdomar är vanligast?

Answer 345

• Sjukdomar som drabbar blodkärl i hjärnan. Dessa omfattar stroke och intrakraniella blödningar, och leder till ischemi. Generellt manifesterar dessa sjukdomar sig som förlamningar, domningar och talsvårigheter.
• Stroke, utgör 85% av fallet.

Question 346

• Vilka är riskfaktorerna för CVS? – Vilken av dessa är viktigast?
• Vilken sjukdom har högst mortalitet?

Answer 346

• Riskfaktorer:
  
  • ålder
  • rökning
  • kongenitala missbildningar
  • amyloidinlagringar
  • diabetes
  • fetma
  • förmaksflimmer
  • Hypertoni är den absolut viktigast riskfaktor; när det gäller stroke ökar hypertoni risken för trombbildning. Hypertoni kan också ge upphov till aneurysm och kärlrupturer, och associeras därav med hjärnblödningar,
• Sjukdom som har högst mortalitet:
  
  • Stroke; den tredje största dödsorsaken i Sverige, den vanligaste orsaken till handikapp.

Question 347

• På vilka sätt kan CVS hota patientens liv?
• Vilka olika typer av vaskulär eller cirkulatorisk rubbning kan ge upphov till hjärninfarkt?

Answer 347

• Utan behandling leder CVS till irreversibla ischemiska skador i hjärnparenkymet, beroende på strokes lokalisation. Man kan t.ex. drabbas av motoriska och sensoriska bortfall, afasi och kognitiva problem. Blödningar i hjärnstammen kan direkt skada andningscentrum och vasomotorcentrum.
• Ateroskleros, trombos, emboli, systemiskt minskat blodflöde tillsammans med aterosklerotiska kärl

Question 348

• Vad händer morfologiskt med det infarcerade (precess vid bildning av en infarkt) hjärnparenkymet?
• Global cerebral ischemi:
  
  • orsaker
  • patogenes
  • morfologi

Answer 348

• Infarcerade hjärnparenkymet:
  
  • Likvefaktionsnekros; hjärnparenkymet äts upp av makrofager, och ersätts med ett cystiskt hålrum. Insjunket hjärnparenkym, ödem, ihopskrumpna och eosinofila neuron, påverkade astrocyter.
  • I senare stadium är vävnaden lösare, och man kan se en skarp skillnad mellan drabbade och friska vävnaden. Vävnaden är gles med mycket invandrade makrofager och gliaceller.
• Global cerebral ischemi:
  
  • Orsakas av avstannat eller kraftigt minskat blodflöde som drabbar stora delar av hjärnan.
  • ATP-brist → frisättning av glutamat från cellerna → receptorbindning → Ca2+ frisättning → produktion av fria radikaler → nekros → en global hjärnatrofi med förstorade ventriklar.
  • Om nekrosen får breda ut sig kommer det så småningom att leda till så stora parenkymförluster att patienten blir hjärndöd.

Question 349

• Parenkymatös hjärnblödning:
  
  • orsaker
  • lokalisation
  • morfologi
  • följder.
• Subarachnoidalblödning:
  
  • orsaker
  • morfologi
  • följder.

Answer 349

• Parenkymatös hjärnblödning:
  
  • Orsaker: hypertoni → aneurysm; arteriovenösa missbildningar; beta-amyloid inlagringar i kärlväggar → kärlväggen tappar sin elasticitet
  • Lokalisation: typiskt arterioler i hjärnstammen och lillhjärnan
  • Morfologi: typiskt området nära basala ganglierna och capsula interna drabbas, som då typiskt knipsas av; sekundärt förhöjt intrakraniellt tryck som leder till förskjutningar av parenkymet
  • Följder: hemiplegi (halvsidig förlamning)
• Subarachnoidalblödning:
  
  • Orsaker: arteriovenösa missbildningar ytligt i hjärnan, Berry-aneurysm
  • Morfologi: blödning på den basala hjärnytan i subarachnoidalrummet, där de basala artärerna samt den cerebrospinala vätskan finns
  • Följder: plötslig, svår huvudvärk, kräkningar, medvetenhetssänkning, nackstyvhet

Question 350

• Vilken sjukdom är den vanligaste orsaken till demens?
• Ange andra viktiga orsaker till demens.
• Vissa demensorsaker kan åtgärdas medicinskt/kirurgiskt. Vilka är dessa?

Answer 350

• Alzheimers
• Frontotemporal demens, vaskulär demens (blödning/infarkt), Lewy-body demens, Huntingtons, infektioner, trauma
• Infektioner; vaskulär demens om skadan inte blivit irreversibel än, ev. trauma

Question 351

Beskriv de histologiska fynden vid Alzheimers sjukdom. Vad står de för på molekylär nivå. Vilken är sjukdomens orsak? Förklara olika teorier.

Answer 351

• Plack - extracellulär inlagringar av beta-amyloider. På nervcellernas cellmembran sitter APP (amyloid prekursorproteiner), som omsätts ständigt. Man tror att APPs bidrar till interaktion mellan celler. APPs nybildas och brytas ner kontinuerligt, och nedbrytningen sköts av alfa-, beta- och gamma-sekretasenzymer. APPs som klyvs först av beta-sekretaset och sedan gamma-sekretaset, har en väldigt benägenhet att aggregeras. Defekter i omsättningen av beta-amyloider gör att de patologiskt lagras in i specifika hjärnområden, där de utövar en toxisk effekt som sekundärt leder till upplagringar av Tau-proteinerna.
• Tangles - intracellulära inlagringar med buntar av trådlika filament som är tvinnade runt varandra. Dessa filament består huvudsakligen av Tau-protein, som normalt sitter förankrat till nervcellsutskottens mikrotubuli.
• Man tror att sjukdomen primärt orsakas av amyloidinlagringar, som sekundärt bidrar till Tau-inlagringar. Detta teoris stöds av faktum att mutationer i gener som kodar för APP och gamma-sekretaset samt vissa ApoE-alleler (involverat i nedbrytning av beta-amyloider) ökar risken för Alzheimers, medan mutationer i gener som kodar för Tau ökar enbart risken för frontotemporal demens.

Question 352

Alzheimer:

• Beskriv det vanliga sjukdomsförloppet!
• Hur vanlig är denna sjukdom?
• Hur ställs diagnosen i livet och postmortalt?

Answer 352

• Sjukdomen börjar oftast i temporalloben, och sprider sig sedan till frontalloben. Minnet drabbas alltså först, och senare förekommer kognitiva symtom och personlighetsförändringar. Motoriken drabbas sent.
• Incidensen ökar med ålder. 65-74 åå 3%, 75-84 åå 19%, >84 åå 47%
• I livet oftast mha test av kognitiva förmågor; man kan även ta ryggmärgsprov. Postmortalt hjärnbiopsi, förekomst av tangles och plack.

Question 353

Alzheimer:

• Redogör för och förklara de ärftliga formerna!
• Hur kan genetiska varianter påverka risken för sjukdom?
• Vad är sambandet mellan sjukdomen och ApoE4? Förklara sambandet!

Answer 353

• Redogör för och förklara de ärftliga formerna.
  
  • APP-mutation. Duplikationer eller punktmutationer, som ökar beta-amyloidens benägenhet att aggregera. Mutationen sitter i kromosom 21, varför individer med Downs syndrom ofta utvecklar Alzheimers tidigt.
  • Presenilin 1 och 2 -mutation. Gain-of-function mutation i gener som kodar för subenheter i gamma-sekretaset → ökad produktion av beta-amyloid aggregat.
• Nedärvning av ApoE4-allelen ökar risken för både amyloidaggregation- och deposition.
• ApoE är ett protein som är involverat i nedbrytningen av beta-amyloider. E4 är den allel med sämst förmåga, och ger därför ökad risk för Alzheimers.

Question 354

• Vilka histologiska fynd ser man vid Creutzfeldt-Jakobs sjukdom? Vad är sjukdomens orsak? Förklara mekanismerna!
• Redogör för dess epidemiologi och smittsamhet!

Answer 354

Creutzdeldt-Jacobs sjukdom:

• Histologiska fynd, sjukdomens orsak och mekanismerna till sjukdomen:
  
  • Atrofi, djupa sulci, spongiform transformation i cortex, små, tomma vakuoler i neuropil. I avancerade stadier allvarlig förlust av neuron, reaktiv glios, expansion av vakuoler till cystor. Extracellulära proteinaggregat - Kuru plack.
  • Sjukdomen uppkommer i 90% av fallen sporadiskt, men kan sprida sig genom intag av proteinaggregat.
• CJD epidemiologi och smitsamhet:
  
  • CJD är en prionsjukdom, där felveckade proteiner (prioner) ansamlas och leder till neurodegeneration. Intracellulära vakuoler och glia leder till “spongiformt” utseende. Kliniskt snabbt progressivt utvecklande demens.
  • Felveckning av proteiner sprider sig som en infektiös agens. Felveckade proteiner kan inte märkas med ubiquitin och brytas ner, eller spjälkas av proteaser. Hur ackumulering av felveckade proteiner leder till spongiforma encelopatier är okänd.
  • Smittämnet, sjuka prioner, överförs via besmittat foder. Hos ​djur​ finns en rad olika prionsjukdomar, som till exempel ​scrapie​ (skrpsjuka = CJD) hos ​får​ och ​BSE​ (bovin spongiform encefalopati = CJD) hos ​nötdjur​.

Question 355

• Hur förlöper CJD vanligen?
• Hur ställs diagnosen?
• Förklara hur det kan finnas såväl ärftliga och sporadiska former. Hur skiljer sig dessa former åt patogenetiskt?

Answer 355

• Snabbt och progressivt, oftast dör man inom 7 månader.
• Neurologiska tester, ryggmärgsprov; postmortalt hjärnbiopsi
• Bakom sjukdomen ligger oftast mutation i PRNP, genen som kodar för PrP. PrP är ett cytoplasmatiskt protein i neuron, som i prionsjukdomar är muterad så att konformationella förändringar gör det resistent mot nedbrytning. I sporadisk (enstaka) sjukdom är mutationer slumpmässiga. Både sporadiska och ärftliga sjukdomen uppträder likadant.

Question 356

• Beskriv sambandet mellan CJD och BSE!
• Vilka andra sjukdomar finns med liknande patogenes?

Answer 356

• BSE = “galna ko sjukan” är sjukdomen i nötdjur, som kan sprida sig till människor i form av CJD.
• Anda sjukdomar med liknande patogenes:
  
  • Scarpie (drabbar får) – skrapasjuka, samma som CJD hos människor
  • Kuru – felaktig formad protein, kallas för prion som förökar sig i infekterade hjärnceller,. Sjukdomen överfördes från avlidna anhöriga
  • vCJD – variant Creutzfeldt Jacob Disease
  • GSS (Gerstmann-Sträussler-Scheinkerin) – är också prion sjukdom
  • FFI (Fatal famial insomni) – prionsjukdom

Question 357

Hur kan genetiska varianter påverka risken för CJD?

Answer 357

​Omkring 15 procent av alla med sjukdomen anses ha en ärftlig form, familjär Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (fCJD). Den orsakas av en mutation (förändring) i prionproteingenen ​PRNP​ på kromosom 20 (20pter-p12). Många olika mutationer är kända. Det är inte känt varför de leder till sjukdom, men det troligaste är att de ökar prionproteinets benägenhet att anta den felveckade och sjukdomsframkallande formen. Det finns en naturligt förekommande genetisk variation i prionproteingenen som tycks påverka såväl känsligheten för att drabbas av CJD som symtomen. De biokemiska egenskaperna hos det felveckade prionproteinet varierar också, vilket även det påverkar symtombilden.

Question 358

Vilka är de viktigaste djurexperimentella forskningsresultaten för CJD?

Answer 358

• Franska läkare visade på ​1930-talet​ att friska ​får​ kunde smittas av hjärnvävnad från djur som hade ​scrapie​. Som smittämne föreslogs ett ​virus​.
• 1966 visade forskare att ​schimpanser​ som injicerats med hjärnmaterial från personer som avlidit i ​kuru​ efter en lång tid fick liknande symptom. Även detta förklarade man med ett långsamt virus.
• C​ Stanley B Prusiner​ lanserade teorin om prioner 1982. År 1984 visade han att PrP​ fanns naturligt i kroppen. 1993 visade han att ​möss​ som saknade friska proteiner av den sort som kan bli till prioner inte blir sjuka när de injiceras med prioner, medan möss som ​uttryckte​ de proteiner som kan deformeras av prionet dog. (Mvh Wikipedia)

Question 359

Vilka två huvudtyper av sjukdomar drabbar motoriska neuron? Vad känner man till om deras orsaker?

Answer 359

• Demyeliniserande sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar.
  
  • Demyeliniserande sjukdomar såsom MS orsakas av en autoimmun reaktion mot myelinet i axon, som leder till nedbrytning av myelinet.
  • Neurodegenerativa sjukdomar orsakas oftast av ackumulering av proteinaggregat, som leder till neurodegeneration.

Question 360

• A) Vilka ljusmikroskopiska fynd ses vid demyeliniserande- och degenerativa sjukdomar? Hur vanliga är dessa sjukdomar?
• B) Hur förlöper de vanligen?
• C) På vilka makroskopiska och ljusmikroskopiska fynd grundas diagnosen Parkinsons sjukdom? Vilken är sjukdomens orsak?

Answer 360

• A)
  
  • Demyeliniserande: aktiva plack, riklig förekomst av makrofager, lymfocyter och monocyter, senare glios och astrocytisk proliferation. MS incidens 1-2:1000
  • Neurodegenerativa: atrofi av nervceller, ubiquitinylerade proteinaggregat kan ses som inklusioner. ALS incidens 2:100.000
• B)
  
  • Börjar oftast proximalt, sprider sig mer distalt. När det gäller MS kan sjukdomen gå i skov, man kan t.o.m bli bättre för vissa perioder. I ALS är demensutvecklingen möjligt.
• C)
  
  • Depigmentering av substantia nigra.
  • Lewy bodies -inklusioner innehållande alfa-synuclein
  • Orsakas av degeneration av dopaminerga neuron i basala ganglierna.

Question 361

• Beskriv det vanliga Parkinsons förloppet!
• Hur ställs diagnosen?
• Hur vanlig är denna sjukdom?
• Vilka ärftliga varianter finns?

Answer 361

• Parkinsons sjukdom har ett långsamt förlopp, och det är inte förrän en relativt stor andel av nervcellerna i det drabbade området har dött, som symtomen uppkommer. Man kan alltså ha sjukdomen i flera år utan att veta om det. Symtomerna är: rigiditet, tremor, bradykinesi och instabilitet. Första symtomen är ofta hypokinesi, och progressivt utvecklar sjukdomen. Till slut kan man vara sängliggandes. Man kan även utveckla Lewy body demens och/eller depression.
• Man kan aldrig vara 100% säker på diagnosen, då man kan inte biopsiera hjärnan vid livet. Diagnostisering sker mha kliniska tester.
• Parkinson incidens: 20:100.00
• alfa-synuclein mutation, LRRK2 (protein som är viktig vid t.ex. signalöverföring eller hjälpa till att sätta ihop cytoskelettet), Parkin (protein som ingår i cellmaskineriet som bryter ner onödiga eller öveskott proteiner genom att märka med ubiquitin)

Question 362

• A) Vad är sambandet mellan Parkinson och demens? Behandlingsalternativ?
• B) Hur ställs diagnosen Huntingtons sjukdom morfologiskt? Redogör för ärftligheten.

Answer 362

• A)
  
  • ​Vid inklusioner av Lewy bodies kan man utveckla Lewy bodies demens (10-15% av patienter). Lewy bodies är proteinaggregat bestående fr.a. av alfa-synuclein. Demenssymtom är fr.a. synhallucinationer. Det finns inget botande läkemedel, men utvecklingen kan bromsas mha Alzheimer lkm, såsom kolinesterashämmare och memantin. Motoriska symtom behandlas ofta med L-DOPA, som omvandlas i kroppen till dopamin.
• B)
  
  • ​Diagnosen ställs oftast baserat på kliniska tester och genetiska sekvenseringen. Man kan även ta CT (coputer tomography) eller MRI för att undersöka neruodegenerationen i striatum.
  • Huntingtons är en dominant autosomalt ärftlig sjukdom. Det orsakas av mutationer i Huntingtin-genen, där ökad mängs trinukleotidrepetitioner (CAG) ger upphov till sjukdomen. Ju flera repetitioner, desto tidigare insjuknande. Friska har <36 repetitioner.

Question 363

• A) Vilka symptom får patienten vid Huntington sjukdom?
• B) På vilka makroskopiska och ljusmikroskopiska fynd grundas diagnosen multipel skleros (MS)? Definiera begreppen primär och sekundär demyelinisering!
• C) Vilka insjuknar i MS? (Ålder? Kön?)

Answer 363

• A)
  
  • ​​I början ökad rörlighet. Motoriska, psykologiska och kognitiva symtom. Ofrivilliga rörelser, nedsatt balans och finmotorik; depression, ångest, sömsvårigheter.
• B)
  
  • ​Aktiva plack, riklig förekomst av makrofager, lymfocyter och monocyter, senare glios och astrocytisk proliferation
  • Primär demyelinisering: 10-15 % av patienterna insjuknar med långsam progress utan föregångna skov. Dessa patienter är i regel något äldre (> 35 år) och primärprogressiv MS är
  • lika vanligt hos män som hos kvinnor. Vanligaste kliniska bilden är långsamt progredierande myelopati med parapares.
  • Sekundär demyelinisering: Långsam successiv försämring sker efter tidigare skovvist förlöpande sjukdom. Hjärnans och ryggmärgens förmåga att kompensera för ytterligare skador är uttömd och sjukdomsmekanismen är nu mer av degenerativ än inflammatorisk natur.
• C): ​<50 år män

Question 364

Vad sker i muskelvävnaden sekundärt till ökat arbete, uthållighetsarbete resp. styrketräning?

Answer 364

• Uthållingsarbete: ökning av kapillärer och mitokondrier, och en långsam övergång från snabba till långsamma muskelfibrer. Man tränar upp muskelcellers förmåga att metabolisera socker etc.
• Styrketräning: hypertrofi av fr.a. snabba muskelfibrer. Muskelfibrer blir större men inte fler. Att det främst påverkar de snabba muskelfibrerna beror på att man vid styrketräning kontraherar musklerna maximalt, men under en mycket kort tid.

Question 365

• Vad sker i muskelvävnad vid inaktivitet?
• Hur reagerar muskelvävnad vid denervation med förlust av en eller flera motoriska nervgrenar?
• Hur repareras skador i skelettmuskelfibrer?

Answer 365

• Fr.a. snabba muskelfibrer atrofierar.
• Kvarstående nerver försöker att kompensera och innervera dessa områden. Leder till större motoriska enheter.
• Satellitceller går in och hjälper/ersätter den skadade vävnaden. Satellitcellen sätter igång proteinsyntesen i den skadade muskelfibern, och bidra till regenerationsprocessen.

Question 366

• Hur kan genetiska förändringar som drabbar muskelmembranproteiner ge upphov till muskeldystrofi?
• Hur kan genetiskt orsakade metabola störningar i mitokondrier och lysosomer ge muskelsvaghet?

Answer 366

• Defekta muskelmembranproteiner leder till instabilitet, som gör att muskelfibrerna går sönder vid ansträngning. Då muskelceller går sönder kommer de också gå i nekros → regeneneration; detta pågår så länge stamcellsförrådet räcker, men när det tar slut tar degenerationen över.
• Det finns mycket mitokondrier i muskelceller, då muskelceller behöver mycket energi och mitokondrier producerar energi. Mitokondriella sjukdomar beror på mutationer som drabbar andningskedjan, vilket leder till ATP-brist.
• Glykogenet bryts ner i lysosomer av enzymet alfa-glukosidas. Defekt eller brist på alfa-glukosidas leder till att lysosomala vakuoler överfylls och till slut spricker. Läckage av lysosomala enzymer ur vakuoler leder till muskeldegeneration.

Question 367

• A) Hur kan genetiska defekter i sarkomerproteiner ge muskelsvaghet?
• B) Hur kan inflammation vid dermatomyosit och polymyosit ge muskelsvaghet?
• C) Vilken är mekanismen vid dessa två sjukdomar?

Answer 367

• A)
  
  • Sarkomerer är viktiga för muskelkontraktion. Defekta sarkomerer → musklerna funkar inkorrekt, det bildas klumpar istället för snygga Z-band.
• B)
  
  • ​Polymyosit: Inflammatoriska celler (lymfocyter & makrofager) invaderar muskelfibern, och destruerar parenkymet.
  • Dermatomyosit: Komplementkomplexet attackerar kapillärer → kapillärnekros → ischemi av muskelcellen → nekros
• C)
  
  • ​Autoimmuna attack mot kroppsegna strukturer; i dermatomyosit mot kapillärer, i polymyosit T-cellsmedierad attack mot muskelvävnaden.

Question 368

Hur kan sjukdomar i neuromuskulära förbindelsen ge muskelsvaghet? Mekanismer?

Answer 368

• För att muskeln ska kontraheras måste den få impuls från axon. Signalet från axonet till muskelfibern skickas mha acetylcholin, som binder till nikotinerga ACh-receptorer på muskelfiberns yta och depolariserar cellmembranet.
• T.ex. vid Myastenia Gravis bildas det autoantikroppar mot nikotinerga ACh-receptorer, som binder till dessa och hämmar inbidning av signalsubstansen. Patienten har bra muskelstyrka, men extremt dålig uthållighet.
• Defekta jonkanaler kan hindra depolariseringen av muskelfibern → paralys eller myotoni

Question 369

Lokalisation, morfologi och orsak till berry-aneurysm på basala hjärnartärer. Viktigaste komplikation?

Answer 369

Sitter fr.a. i förgreningar av kärl i de proximala kärlvinklarna, t.ex. mellan den främre kommunikanten och MCA. En sacculär aneurysm, endast ett par mm stor. Tros vara ett kongenitalt (medfödd) tillstånd. Viktigaste komplikationen är subarachnoidala blödningar.

Question 370

Beskriv sjukdomen multipel skleros (MS) ur morfologisk och klinisk synvinkel.

Answer 370

• MS är en demyeliniserande sjukdom, som orsakas av autoimmunreaktion mot myelinet, som då brytas ner av immunsystemet. Det drabbar främst nerver i CNS, inte så mycket PNS. Sjukdomen går i skov (tillfälligt försämring av ett sjukdomsförlopp), och ibland kan man även bli bättre för vissa perioder; beroende på inflammationen. Man får neurologiska bortfallsymtom, beroende på inflammationens lokalisation.
• Multipla plack (skleroser) ses i vita substansen, med förlust av myelin och glios. Man får symtom beroende på vart placket sätter sig, t.ex. i synnerven → synpåverkan.
• Män drabbar dubbelt så ofta som kvinnor, och man brukar insjukna i tidigt vuxenålder; kan dock drabba i alla åldrar.

Question 371

Vad är restriktiv kardiomyopati och vilken är den vanligaste orsaken. Vilka är de allvarliga komplikationerna?

Answer 371

• Stelt och orörligt hjärta med försämrad compliance. Hjärtat blir mindre eftergivligt, och mindre blodvolym kan strömma in under diastole. Blodet stasas då bakåt i cirkulationen. Orsakas vanligast av amyloidinlagring; det kan vara immunoglobuliners lätta kedjor eller transtyretin som aggregeras. Mutationer i dessa gener ligger ofta bakom sjukdomen. Komplikationer: arrytmier, embolier. Tillståndet kan leda till hjärtsvikt.

Question 372

Vilka tidiga och sena komplikationer kan ses efter hjärtinfarkt?

Answer 372

• Tidiga: arrytmier, reinfarkt, pulmnärt ödem, cirkulationskollaps, perikardit, mural trombos, myokardial väggruptur, hjärttamponad
• Sena: ventrikulär aneurysm, hjärtsvikt, klaffel pga papillär muskelkontraktion,

Question 373

Beskriv egenskaper av två olika celltyper som är involverade i utvecklandet av ateroskleros och ge ett exempel på deras bidrag till patologin!

Answer 373

• Makrofager - fagocyterar mikrober och kroppsegna inflammationsframkallande strukturer (intracellulära). Vid extracellulär fettansamling i kärlväggen kommer makrofagen till platsen, och börjar fagocytera fettet. Då makrofager inte kan bryta ner fett, går de i nekros och blir istället “skumceller”.
• Glattmuskelceller - bidrar till ANS-medierad muskelkontraktion, bibehåller tonus i kärlen. Under inverkan av cytokinfrisättning från inflammatoriska celler får glatta muskelceller en syntetisk fenotyp, och börjar utsöndra extracellulär matrix. Detta matrix kommer sedan att omges av en fibrös kappa, och ha ett nekrotiskt center.

Question 374

Vad är aortadissektion?

Answer 374

En komplikation i aorta där vävnadslagren i aorta separeras, vilket görs att blodet leds parallellt i lumen och “falskt lumen”. Felet sitter i glattmuskulaturen, dvs. media lagret. Obehandlat kan leda till aortaruptur och stora inre blödningar. Orsakas inte av ateroskleros, utan oftast av hypertoni, genetiska defekter i fibrillin, eller trauma.

Question 375

Förklara hur lösligt fibrinogen omvandlas till fibrintrådar?

Answer 375

• Fibrinogen är en peptid med alfa, beta och gamma kedjor. Dessa bildar en bipolär dimer. I mitten sitter snuttar som är negativt laddade, alfa- och beta-kedjornas små ändar.
• Gamma-kedjan sticker också ut, fast terminalt. Alla plasmaproteiner är negativa, cellytorna är negativa. Allt är negativt laddat så att det inte ska klumpa ihop sig.
• Negativa laddningar är till för att de repellerar varandra. Fibrinogen i vätska kommer att hålla sig ifrån varandra.
• Trombin klippar av negativt laddade alfa- och betakedjorna i fibrinogen. Fibrinopeptider flyter i väg, och kan användas som en markör för fibrinbildning. Faktor XIII kan också aktiveras av trombin → binder ihop gamma-kedjorna.

Question 376

Vilka är de typiska förändringarna i muskelvävnad vid kongenitala myopatier?

Answer 376

Felet sitter i något av sarkomerproteiner; oftast aktin, myosin eller titin. Ofta har man dels normala och dels defekta sarkomerer. Musklerna funkar inkorrekt, och det bildas istället klumpar vid Z-band.

Question 377

Vilka histopatologiska förändringar ses vid hjärtinfarkt efter några timmar, dagar och veckor

Answer 377

• Efter några timmar: Man börjar se första förändringar efter ca 4 timmar. Då börjar en gradvis mörk fläck utvecklas med ett blek center. I vävnaden ses svullnad och infiltrat av akuta inflammatoriska celler.
• Efter några dagar: Gult nekrotiskt område med mörkare kantar. Tydlig nekros med extracellulär ansamling av neutrofiler. Lite makrofager och ärrbildning kan också ses.
• Efter några veckor: Permanent ärr, granulomatös vävnad ersätts med fibros.

Question 378

• Vilka faktorer ökar risken för ventrombos?
• Beskriv histopatologiska uppbyggnaden av ett avancerat aterosklerotiskt plack!

Answer 378

• Hypertoni, förmaksflimmer, ålder, immobilisering, graviditet, orala preventivmedel
• Placket kännetecknas av en fibrös kappa och en nekrotisk kärna. Det är glattmuskelceller som dragits till intimasiktet och börjat producera extracellulärt matrix, fr.a. kollagen som bildar den fibrösa kappan. Den underliggande nekrotiska kärnan består av inlagrade fettkristaller, döda leukocyter, skumceller (makrofager som fagocyterat fett) mm. Placket kan även förkalkas genom invandring av progenitorceller av osteocyter och chondrocyter.

Question 379

• Vävnadsfaktor är en viktig startsignal för koagulationssystemet.
  
  • Var finns den normalt?
  • Var uttrycks den i samband med inflammation och hur går detta till?

Answer 379

• Subendotelialt, dvs. t.ex på glattmuskelcellers yta. Vävnadsfaktorn exponeras då vid endotelskada, och aktiverar då koagulationskaskaden.
• Vid inflammation uttrycks VF även på endotelceller. Detta induceras av proinflammatoriska cytokiner TNF och IL-1, som utsöndras av makrofager. Även trombocyter kan inducera detta. Då får man proppar trots intakt endotel i syfte till att förhindra spridningen av bakterier via blodbanan.

Question 380

Lokalisation, morfologi och orsak till s.k. mikroaneurysm på hjärnartärer. Viktigaste komplikation?

Answer 380

• Förekommer i små kärl (<300 𝞵m) runt hjärnstammen och lillhjärnan. Mikroaneurysm är en komplikation till kronisk hypertoni. Det är inte själva hypertoni som orsakar förändringen, utan degenerativa effekter som gör att kärlväggen förtunnas.
• Viktigaste komplikation är intracerebral blödning; ofta sprider sig blödningen till basala ganglierna och capsula interna

Question 381

Vilka är de typiska förändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom?

Answer 381

• Atrofiering av cortex, som börjar ofta i djupa delar av temporalloben. Även frontalloben drabbas tidigt.
• Primärt atrofieras celler i hjärnbarken, sedan även axon.
• Djupa sulci, smala gyri, förstorade ventriklar.

Question 382

Vad är hypertrofisk kardiomyopati och vilken är den vanligaste orsaken. Vilka är de allvarliga komplikationerna?

Answer 382

• Stort och tjockt hjärta till följd av myokardiell hypertrofi. Blodet får inte plats i kammare, compliance minskar och därmed även preload, medan afterload ökar pga periodiska obstruktioner.
• Den vanligaste orsaken är genetiskt defekta sarkomerproteiner, fr.a. myosin. Allvarliga komplikationer är hjärtsvikt och arrytmier (kammarflimmer). Ofta behövs hjärttransplantation.

Question 383

Vad är jättecellsarterit? Morfologi? Drabbade kärl?

Answer 383

• En kronisk, inflammatorisk sjukdom i medelstora till stora artärer och arterioler pga T-cellsmedierad attack på kärlväggens strukturer. Kännetecknas av intimaförtjockning och lumenobstruktion. Elastisk lamina bryts ner i inflammationsprocessen.
• Drabbar fr.a. skallens stora kärl, ofta a. temporalis.

Question 384

Vad finns det för samband mellan inflammations- och koagulationssystemen? Klinisk betydelse?

Answer 384

Proinflammatoriska cytokiner, IL-1 och TNF, som utsöndras av aktiverade makrofager, stimulerar uttrycket av vävnadsfaktor på endotelcellers yta. Normalt uttrycks VF endast subendotelialt, dvs. det exponeras först vid endotelskada, och då kan aktivera koagulationskaskaden. Vid inflammatoriska tillstånd kan alltså blodpropp bildas även vid intakt endotel, vilket förhindrar spridningen av bakterier med blodet.

Question 385

• Vävnadsfaktor är en viktig startsignal för koagulationssystemet.
  
  • Var finns den normalt?
  • Var uttrycks den i samband med inflammation och hur går detta till?

Answer 385

• Subendotelialt, dvs. t.ex på glattmuskelcellers yta. Vävnadsfaktorn exponeras då vid endotelskada, och aktiverar då koagulationskaskaden.
• Vid inflammation uttrycks VF även på endotelceller. Detta induceras av proinflammatoriska cytokiner TNF och IL-1, som utsöndras av makrofager. Även trombocyter kan inducera detta. Då får man proppar trots intakt endotel i syfte till att förhindra spridningen av bakterier via blodbanan.

Question 386

Lokalisation, morfologi och orsak till s.k. mikroaneurysm på hjärnartärer. Viktigaste komplikation?

Answer 386

• Förekommer i små kärl (<300 𝞵m) runt hjärnstammen och lillhjärnan. Mikroaneurysm är en komplikation till kronisk hypertoni. Det är inte själva hypertoni som orsakar förändringen, utan degenerativa effekter som gör att kärlväggen förtunnas.
• Viktigaste komplikation är intracerebral blödning; ofta sprider sig blödningen till basala ganglierna och capsula interna

Question 387

Vilka är de typiska förändringarna i hjärnan vid Alzheimers sjukdom?

Answer 387

• Atrofiering av cortex, som börjar ofta i djupa delar av temporalloben. Även frontalloben drabbas tidigt.
• Primärt atrofieras celler i hjärnbarken, sedan även axon.
• Djupa sulci, smala gyri, förstorade ventriklar.

Question 388

Vad är hypertrofisk kardiomyopati och vilken är den vanligaste orsaken. Vilka är de allvarliga komplikationerna?

Answer 388

• Stort och tjockt hjärta till följd av myokardiell hypertrofi. Blodet får inte plats i kammare, compliance minskar och därmed även preload, medan afterload ökar pga periodiska obstruktioner.
• Den vanligaste orsaken är genetiskt defekta sarkomerproteiner, fr.a. myosin. Allvarliga komplikationer är hjärtsvikt och arrytmier (kammarflimmer). Ofta behövs hjärttransplantation.

Question 389

Vad är jättecellsarterit? Morfologi? Drabbade kärl?

Answer 389

• En kronisk, inflammatorisk sjukdom i medelstora till stora artärer och arterioler pga T-cellsmedierad attack på kärlväggens strukturer. Kännetecknas av intimaförtjockning och lumenobstruktion. Elastisk lamina bryts ner i inflammationsprocessen.
• Drabbar fr.a. skallens stora kärl, ofta a. temporalis.

Question 390

Vad finns det för samband mellan inflammations- och koagulationssystemen? Klinisk betydelse?

Answer 390

Proinflammatoriska cytokiner, IL-1 och TNF, som utsöndras av aktiverade makrofager, stimulerar uttrycket av vävnadsfaktor på endotelcellers yta. Normalt uttrycks VF endast subendotelialt, dvs. det exponeras först vid endotelskada, och då kan aktivera koagulationskaskaden. Vid inflammatoriska tillstånd kan alltså blodpropp bildas även vid intakt endotel, vilket förhindrar spridningen av bakterier med blodet.

Question 391

Vad avses med en tumörs ”differentiering”? Hur kan man bestämma en tumörs differentiering? Vilken roll spelar differentiering vid histopatologisk klassifikation av tumörer? Vilken betydelse har differentieringsgrad för prognos? Illustrera med exempel.

Answer 391

• Differentiering används i många fall för att gradera hur allvarlig en cancer är och är en markering av hur lik/annorlunda en tumörs celler är från sin ursprungsvävnad. Ju mer differetierad den är desto bättre är ofta prognosen.
• Odifferentierade celler i exempelvis bröstcancer kommer inte klara av att lägga sig i det ordnade mönster som krävs för att bilda mjölkgångar och dessa blir ist oorganiserade, celldelningen blir okontrollerad och kärnorna mindre uniforma.