BLOCK 1: Cell- och vävnadslära Flashcards

Question

Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Vad är sjukdomens orsak? Förklara mekanismerna! Redogör för dess epidemiologi och smittsamhet. Hur förlöper sjukdomen vanligen? Hur ställs diagnosen och vad finner man histologiskt?

Answer 1

* CJD orsakas av ackumulering av prioner (felveckade proteiner) som antingen bildas spontant eller som uppkommit som följd av att man fått i sig en abnorm protein. Prionerna får andra proteiner att bli abnorma, vilket gör att skadan fortplantar sig själv. Ansamlingar av de abnorma proteiner skadar sedan i sin tur nervceller, som dör. * Smittan spreds förr via intag av rå CNS substans, vilket skedde vid kannibalism och galna kos sjuka. * Histologiskt finner man spongiform hjärnvävnad, där hålrummen i vävnaden bildats till följd av degenerationen av hjärnceller. Vidare kan även Kuru-plack (prionsjukdom = dvs infektös partikel bestående av protein) ses.

Answer 2

* Glykolytiska enzymgener uppregleras. Syre behövs i oxidativ fosforylering (andningskedjan) för energiproduktion. Utan syre övergår cellen till anaerob glykolys, där man får som resultat 2 ATP-molekyler istället för 36. I glykolys bildas även laktat, vilket leder till att intracellulära pH sjunker. * VEGF-gene aktiveras för att mediera angiogenes till det drabbade området. * Aktivering av i-NOS (nitric oxid synthes) och HO-1 (heme oxygenas) - gener resulterar i vasodilatation, och därmed ökad blodvolym och ökat blodflöde. * Även EPO-genen aktiveras för att stimulera erytropoeas. * Utan ATP fungerar inte ATP-beroende jonpumpar på cellmembranet. Detta leder till inflöde av vätska och joner, och cellen sväller av. Även Ca2+ strömmar in okontrollerat, och aktiverar proteiner såsom nukleaser och proteaser, som börjar bryta ner intracellulära organeller. I slutändan leder detta till nekros. * ATP behövs för att cellen ska fungera, och utan ATP uppstår defekt i bl.a. proteinsyntesen. Resultatet är felveckade proteiner, som ackumuleras i ER och sätter igång ER-stressresponsen. Då bromsas global transkription och translation av proteiner ner, medans transkription av vissa gener ökar.

Answer 3

* Joniserande strålning slår sönder vattenmolekyler, och då bildas fria radikaler H+ och OH-; reaktiva molekyler med oparade elektroner på sin yttersta orbita, och som därav är på jakt efter elektroner. Fria radikaler attackerar gärna dubbelelektron bindningar. De kan attackera fettsyror, kolhydrater, proteiner och nukleinsyror. Attack kan sätta igång en kedjereaktion, om molekylen som radikalen snor elektronen från blir själv en fri radikal och börjar leta efter elektroner. * Fria radikaler kan peroxidera lipider på cellens membraner i närvaro av syre. Fria radikaler attackerar dubbelbindningar i omättade fettsyrakedjor → membranskada * Attack på genomet kan leda till enkel- och även dubbelsträngsbrott. * Fria radikaler kan även oxidera aminosyror i sidokedjor av proteiner, bilda kovalenta cross-links mellan proteiner och oxidera proteinets ryggrad. Detta kan ge upphov till defekta aktiva sites, konformationsrubbningar och ökad proteosomal nedbrytning av proteiner.

Answer 4

* Stamceller delar sig asymmetriskt; resultatet i en celldelning blir en precursorcell och en stamcell. * Nisch-celler har som uppgift att upprätthålla stamcellspopulationen fr.a. i tarmen och benmärgen. Direkta cell-cell-kontakter mellan celler i en “nisch” bibehåller deras stamcellsidentitet. Nisch-celler sitter i ett begränsat område. När en stamcell delar sig i två dottereller, kommer inte båda dotterceller att få plats i nischen. Då förlorar den dottercellen som inte längre har kontakt med nisch-celler sina stamcellsegenskaper.

Answer 5

* AL-amyloidos och AA-amyloidos är de vanligaste(extracerebräla) amyloidinlagringar i kroppen. AL är ofta defekta antikroppar som produceras av felaktiga plasmaceller, t.ex. vid myelom. AA i sin tur orsakas ofta av kronisk inflammation, där dess bildning stimuleras av akutfasproteiner såsom IL-1, IL-6 och TNF. Ökad bildning av defekta proteiner gör att inlagringar ansamlas i olika kroppsvävnader, antingen i form av storaoch diffusa volymer eller välavgränsade rundade härdar som kallas plack. * Hjärta och njurar drabbas värst. Symtom: * Hjärta - resktriktiv kardiomyopati → hjärtsvikt, rytmrubbningar * Njurar - proteinuri, njursvikt * Mag-tarmkanalen - malabsoprtion, till följd av kärlruptur

Answer 6

* **Måttlig hypoxi:** Glykolytiska enzymgener uppreglera → cellen övergår till anaerob glykolys, där man får som resultat 2 ATP-molekyler istället för 36. I glykolys bildas även laktat, vilket leder till att intracellulära pHt sjunker. VEGF-gene aktiveras för att mediera angiogenes till det drabbade området. Aktivering av i-NOS (nitric oxid synthes) och HO-1 (heme oxygenas)-gener resulterar i vasodilatation, och därmed ökad blodvolym och ökat blodflöde. Även EPO-genen aktiveras för att stimulera erytropoeas. * **Plötslig anoxi:** Utan ATP fungerar inte ATP-beroende jonpumpar på cellmembranet. Detta leder till inflöde av vätska och joner, och cellen sväller av. Även Ca2+ strömmar in okontrollerat, och aktiverar proteiner såsom nukleaser och proteaser, som börjar bryta ner intracellulära organeller. I slutändan leder detta till nekros. ATP behövs för att cellen ska fungera, och utan ATP uppstår defekt i bl.a. proteinsyntesen. Resultatet är felveckade proteiner, som ackumuleras i ER och sätter igång ER-stressresponsen. Då bromsas global transkription och translation av proteiner ner, medans transkription av vissa gener ökar. Ca2+ influx leder till nedbrytning av membranlipider Ökad glykolys → ökade laktatnivåer → minskat pH → aktivering av lysosomala enzymer som läcker ut ur lysosomer pga membranrubbningar och minskad fosfolipidsyntes

Answer 7

p53 är ett tumörsuppressorprotein, som aktiveras vid genomisk stress och fungerar då som en transkriptionsfaktor för olika proteiner. p53 kan aktivera proteiner som reparerar DNA-skadan; aktivera p21 som bromsar ner övergången mellan G1 och S och därmed leder cellen till senescence; eller driva cellen in i apoptos.

Answer 8

* Diagnostiseras mha biopsi som färgas rött i alkalisk kongofärgning och tittas i mikroskop → bryter polariserad ljus → byter färg från röd till grön. * Tillståndet kan reverseras om orsaken tas bort. * → benmägstransplantation vid myelon * → TNF-hämare vid RA

Answer 9

* Lungcancer, bröstcancer, kolorektalcancer och prostatacancer. * Mortaliteten är högst i lungcancer, ventrikelcancer, levercancer och pancreascancer.

Answer 10

Hos barn är lymfom och hjärntumörer vanligast. Genetisk bakgrund har större betydelse än hos vuxna, dessa är cancerformer där ofta en strategisk genetisk förändring räcker för att börja tumöroprogressen.

Answer 11

* Neoplasi är en kontinuerlig och okontrollerad tillväxt och proliferation av celler. Tumörer är neoplasier som bildar en avgränsad massa. * Obegränsat delningsförmåga, förmåga att differentiera till vilken celltyp som helst i tumören.

Answer 12

* Snabb omsättning och regenerationsförmåga talar om närvaro av tillväxtfaktorer och proliferationsgynnande miljö, vilket kan leda okontrollerad tillväxt → tumörutvecklinng. * **Labila celler** kan hela livet igenom dela sig, successivt tillväxa och mogna. T.ex. ytepitel, dvs. det skiktade skivepitelet i huden, munhålan, svalget, slidan och liv- modermunnen, cylinderepitelet i magtarm- kanalen, luftvägarna, livmodern och äggle- darna, övergångsepitelet i urinvägarna och epitelet i alla körtelutförsgångar. * **Med stabila celler** menas sådana celler som inte kontinuerligt förnyas, men som har kvar förmågan att dela sig som svar på olika stimuli (tillväxtfaktorer). Till denna grupp hör parenkymcellerna i alla kroppens kört- lar (lever, bukspottkörtel, spottkörtlar,körtlar i hud och slemhinnor, endokrina körtlar, epitelcellerna i njurtubuli), och mesenkymala celler som bindvävsceller, gliaceller, broskceller och benceller samt glatta muskelceller och endotelceller i kärl. * **Med permanenta celler** menas celltyper som efter födelsen förlorar förmågan till celldelning. Till denna grupp hör nervceller, skelettmuskelceller och hjärtmuskelceller.

Answer 13

Ger upphov till obegränsad delningsförmåga, differentiering, är resistenta mot lkm och ger ofta upphov till recidiv.

Answer 14

Efter maligna och benigna tumörer. Malignitetskriterier: * - atypi * - hyperkromasi = hyperpigmentering * - pleomorfism * - invasion genom basalmembran (gäller endast epiteliala!) * - dedifferentiering * - ökad kärn:cytoplasma ratio * - metastasering * - tumörnekros * - kärltillväxt * - invadering av omkringliggande vävnad * - ökad mitosaktivitet * Epitelial vs mesenchymal * - tumörer som liknar mesodermala celler (bindväv) är mesenchymala (en porös nätverk av oregelbundet formade celler), resten epiteliala * Tillväxtmönster (epiteliala) * - adenomatös - körtelbildande tumör eller tumör i körtelbildande vävnad som saknar körtlar * - papillär * - polyp – onormal tillväxtvävnad som utgår från en slemhinna * - cystisk * Mesenkymala * - liposarkom – tumör som utgår från fettväv * - chondrosarkom – tumör som utgår från broskceller * - osteosarkom – tumör som utgår från ben * Vanligaste tumörer: * - adenocarcinom: colon, bröst, lunga * - skivepitelcancer: hud, esofagus, cervix, vagina * - chondrosarkom: brosk

Answer 15

* En benign vårtliknande tumör från munslemhinnan → skivepitelpapillom * malign tumör från hudens skivepitel → skivepitelcancer * benign tumör från körtelepitelet i colon → adenom * malign tumör från bröstkörtelgångarnas epitel → adenocarcinom * benign tumör från hudens melanocyter → nevus * benign tumör från binjurebark → binjurebarkadenom * benign tumör från fettväv → lipom * malign tumör från skelettets benbildande celler → osteosarkom * benign tumör från blodkärl → hemangiom * malign tumör från lymfatiska celler i lymfkörtel → lymfom * maligna tumörer från benmärgens blodbildande celler (myeloiska celler, lymfocyter, lymfoblaster, plasmaceller) → leukemier * benign tumör från nervskida → neurofibrom * malign tumör från urinblåsans epitel → urinblåsecancer * malign tumör från endometrieslemhinna → endometriecarcinom

Answer 16

Maligna tumörer kan invadera andra vävnader och metastasera. Benigna tumörer gör inte det, och är sällan dödliga. * Malignitetskriterier för epiteliala tumörer: * - invadering av basalmembranet * - atypi * - differentiering * Malignitetskriterier för mesenkymala tumörer: - cellrikedom * - kärnatypi * - differentiering * - mitosaktivitet * - växtsätt * - nekroser

Answer 17

* Förstadier till malign tumörsjukdomar: * Benigna tumörer * Carcinom in situ/dysplasi * Kronisk inflammation * Hormonisk övestimulering * Dysplasi - precancerös förändring med förändrad cytologi (t.ex. kärnstruktur) och ändrad cellarkitektur (cellorganisation förändras). T.ex: * Cellförändringar i cervix i transformationszonen * Förändringar i bronkerna till följd av skivepitelmetaplasi * Svår dysplasi = cancer in situ; hela cellagret är drabbat * Medelsvår dysplasi - ca 2⁄3 av cellagret rubbat * Lätt dysplasi - 1⁄3 av cellagret rubbat

Answer 18

* Tumörceller måste kunna dissociera (nedreglering av adhesionsmolekyler), degradera ECM (utsöndring av proteaser), binda till ECM och migrera. * SNAIL och TWIST är transkriptionsfaktorer vars huvudsakliga uppgift är att stimulera Epitelial-to-Mesenchymal Transition - EMT. De nedreglerar uttryck av E-cadherin, vilket löser upp förbindelser mellan epitelceller, och uppreglerar andra mesenchymala markörer, såsom vimentin. Samtidigt sker morfologiska förändringar hos epitelceller, och de börjar producera mer proteaser. * Tumörer kan sprida sig lymfogent (ofta carcinom = cancer från epitelceller) eller hematogent (sarkom = elakartad tumör från kroppen stödjevävnad). * Lungcancer → lymfnoder, hjärnan, skelett, lever, binjurar * Bröstcancer → lymfnoder, skelett, lungor, lever * Endometriecancer → lymfnoder, ovarier, lungor * Prostata → lymfnoder, axiala skelettet * GI-kanalens cancer → lymfnoder, lever, lungor

Answer 19

Man tittar i mikroskop vilken vävnad som metastasen liknar, och färgar med olika tumörspecifika markörer, såsom PSA (prostata specifik antigen) i prostatacancer.

Answer 20

* **Gradering** talar om hur abnorma tumörceller är, dvs. hur malign tumören är, medan stadiet beskriver spridning och progress av cancersjukdomen. I gradering används begrepp som lågdifferentierad, högdifferentierad, låggradig och höggradig. Ju mer lågdifferentierade celler i tumören är, desto mindre de liknar celler i ursprungsvävnaden → desto mer malign och höggradig tumör. Normalt graderas tumörer från skala 1 till 4, där G1 = högdifferentierad/låggradig, och G4 = odifferentierad/höggradig. Det finns olika system att gradera olika tumörer. I börstcancer används ofta Nottingham grading system, och i prostata cancer Gleason score. Principen är samma: ju högre poänger, desto höggradig tumör. Poänger samlas i olika kategorier, såsom kärnatypi, mitoser osv. * **Stadieindelning** beskriver omfattning av cancer; hur stor tumören är och om den har spridit sig. Stadiet talar om allvarlighetsgraden av sjukdomen, och används för att att planera behandlingen och bedöma prognosen. Det mest använda systemet är TNM systemet, där T beskriver tumörstorleken, N spridningen till lymfnoder och M metastaseringn. T1 är en liten avgränsad tumör, medan T3 är en stor tumör som invaderar omkringliggande strukturer. N0 betyder att tumören inte har spridit sig till lymfnoder, N1 att tumören spridit sig till minst en lokal lymfnod, och N2 att den spridit sig till regionala lymfnoder. M0 talar om att det inte finns några metastaser i andra organ, M1 att det finns metastas i ett organ osv.

Answer 21

* **Lokala effekter**: palpabel massa, tryck på omgivande strukturer, symtom från närliggande organ (t.ex. GI-besvär vid koloncancer). * **Systemeffekter**: kakexi (avmagring), hormonproducering (Paraneoplastisk syndrom), anorexi, trötthet, svaghet.

Answer 22

* Tumörceller uttrycker antigener som känns igen av immunsystemet, vilket är en viktig mekanism för att hämma cancerutveckling. Genetiska förändringar i tumörceller ger upphov till förändrade proteiner, och immunsystemet reagerar på dessa. Tumörer har dock kommit på sätt att slippa immunsvaret, och tumörtillväxt till och med stimuleras av inflammation. * Immunsystemet driver selektion av tumörtyper som är resistenta mot immunreaktioner. * Tumörceller kan även inhibera cytotoxiska T-celler, t.ex. hämma ihopsättning av MHC klass I -molekyler och öka uttryck av proteiner som hämmar CTLs funktion. Tumörceller kan uttrycka PD-1L, som binder till PD-1 på CTLs och inaktiverar den. * Man har utvecklat antikroppar mot PD-1, som därmed hämmar inaktiveringen. Mot leukemier används även patient-deriverade CTLs som uttrycker CAR-receptorer → extracellulära domäner som består av antikroppar och meddelar CTL-aktiverande signaler när de har integrerat med molekyler på tumörceller

Answer 23

* Med begreppet “monoklonala” menas att alla celler i en tumör härstammar från en och samma cell - de har alltså ett gemensamt ursprung. * Cancersjukdomar sägs vara genomiska sjukdomar, då de orsakas av förändringar i genetiska materialet som gör att gener uttrycks på ett annat sätt än i friska celler. Detta har kunnats bevisa mha cytogenetiska undersökningar, där man jämför genom av en cancercell med genomet i friska celler hos den cancerdrabbade individen. Även djurförsök där man sett att virus som bär på onkogen kan överföra cancer har förstärkt denna teori.

Answer 24

* Kromosomförändringar är oftast translokationer, där en bit av kromosomen lossnar och fäster sig någon annanstans. Två kromosom bitar kan även byta plats med varandra. Detta kan antigen ge upphov till en ny fusionsonkogen eller en ny promotor till den flyttade genen. När det gäller fusionsonkogener, så är det två separata gener som går sönder, och sedan deras delar men hela exoner byter plats med varandra, och ger upphov till en helt ny fusionsgen som kodar för en ny fusionsprotein. * Promotor switch i sin tur betyder att genen klipps mellan promotor och kodande sekvens, och kodande sekvensen flyttas så att den regleras av en ny promotor, som uppreglerar genens uttryck. Translokation ger alltså upphov till gain-of-function av onkogenen. T.ex. kronisk myeloid leukemi, translokation mellan kromosomer 9 och 22. Translokationer och inversioner är balanserade kromosomförändringar, medan deletion och amplifiering är obalanserande. * Deletion orsakar oftast en loss-of-function av tumörsuppressorgenen; sekvensen som kodar för ett tumörsuppressorprotein tappas. * Amplifiering gör att genen läses flera gånger om och om igen, vilket bidrar till ökat uttryck → gain-of-function.

Answer 25

* I. Onkogener, t.ex. BCR-ABL, MYC, HER2, Ras, SRC, * II. Tumörsuppressorgener, t.ex TP53, Rb, BRCA1, BRCA2, APC, DCC * III. DNA-reparationsgener, t.ex. MSH2, MLH1, PMS-1, PMS-2, XPA-XPG

Answer 26

* Protoonkogener reglerar oftast cellproliferation, tillväxt, differentiering och cellcykeln. * Protoonkogener kan aktiveras till onkogener oftast via mutation, kromosomrearrangemang eller genamplifiering. * Onkogener är dominanta på cellulär nivån, och det räcker alltså med en genetisk förändring i ena av allelerna. Denna förändringen ger en gain-of-function; ökat uttryck av proteinet.

Answer 27

* p53 är en tumörsuppressorgen som i friska celler ska vid DNA-skada eller annat cellulärt stress inhibera cellen från att dela sig; oftast mha quiescence eller apoptos. Rb i sin tur inhiberar transkriptiosfaktorfamilj E2F från att stimulera transkription av gener som behövs i S-fasen; dvs hämmar övergången från G1 till S. * Tumörsuppressorgener inaktiveras av genetiska förändringar som ger upphov till loss-of-function; deletioner, mutationer och hypermetylering (en reversibel epigenetisk mekanism!)

Answer 28

Celler som inte kan reparera DNA-skador samlar på sig mutationer, och då ökar sannolikheten att en mutation träffar antingen en tumörsuppressorgen eller protoonkogen, och sätter igång tumörutvecklingen. Dessa är muterade t.ex. i familjär icke-polypos coloncancer och xeroderma pigmentosum.

Answer 29

* Fusionsprotein och promotorswapping. * **Fusionsprotein** är ett helt nytt protein, som uppkommer efter att exoner från två proteinkodande gener har förts ihop. T.ex. BCR-ABL i kronisk myeloid leukemi. * **Promotorswapping** ger inte upphov till något nytt protein, utan bidrar till ökat uttryck av ett befinnande och annars tyst protein, genom att flytta det till en ny promotors regleringsområde. T.ex en promotor som annars reglerar uttryck av en gen som uttrycks kontinuerligt i cellen, börjar reglera en gen som uttrycks i embryonala celler men inte hos vuxna. T.ex. translokation mellan kromosomer 3 och 8 → PLAG1 zink finger gen blir får en promotor som reglerar kontinuerligt uttryckt av beta-catenin gen i pleiomorfiska adenom

Answer 30

Amplifiering betyder att en gen läses flera gånger, vilket naturligtvis ger upphov till respektiv ökning i uttryck av proteinet. Man kan ha nytta av amplifiering i diagnostiken, och mha FISH-tekniken se om det finns amplifieringar av en gen i en cell. T.ex. HER2-amplifiering i bröstcancer

Answer 31

* förlust av tumörsuppressorgener, såsom p53 och Rb. Dessa ska bidra till att cellen inte går vidare i cellcykeln och dela sig om det finns en skada eller mutation i DNAt. Slås dessa ut kan cellen fortsätta dela sig trots mutationer. * förlust av DNA-repareringsgener. Kan cellen inte reparera DNA-skador kommer den att samla på sig även andra mutationer. * defekt cellcykelreglering * telomeraser - telomerasenzym finns inte i normala celler, men i cancerutvecklingen uppregleras bl.a. genen som kodar för TERT, den katalytiska delen i telomeraset. Då kan cellen förlänga telomerer i sina kromosomändar hur mycket som helst och dela sig obegränstat

Answer 32

* 1. Aktivering av onkogener * 2. inaktivering av tumörsuppressorgener * 3. Inaktivering av gener som reglerar genomisk instabilitet * 4. Epigenetiska händelser; hypo- och hypermetyleringar

Answer 33

* Ca 10% av cancersjukdomar är ärftliga. Risken för att drabbas av cancer nedärvs autosomalt dominant på individnivån. * Vanligen orsakas dessa av defekta tumörsuppressorgener - recessiva på cellulära nivån! Man ärver mutationen i den ena allelen, och förvärvar mutation i den andra allelen. T.ex. Retinoblastom (Rb), bröstcancer (BRCA1 och 2), coloncancer (APC, DCC). * Kardinalsymptom: tidig insjuknande, flera sjuka i familjen, ökad risk för andra tumörer.

Answer 34

Epigenetiska förändringar förändrar inte själva genetiska materialet, utan påverkar hur det uttrycks. T.ex. metylering, acetylering och fosforylering påverkar huruvida genet läses aktivt eller är tyst. Tystnad av en tumörsuppressorgen kan ge upphov till tumörutvecklingen, likaså överuttryck av protoonkogen.

Answer 35

* Exfoliativ cytologi och finnålspunktioner. * Exfoliativ cytologi innefattar borstprov, cellprov t.ex. från kvinnliga genitalia, sputumprov, lungsköljvätskor och andra vätskor mm.

Answer 36

* Cervixcancer screenas med cellprov, där man vill se om celler visar atypi. Vid positivt resultat gör man ett HPV-test. Skivepitelcarcinom föregås av skivepiteldysplasi; när atypiska celler når upp hela epitelet kallas tillståndet skivepitelcancer in situ, när atypiska celler invaderar basalmembranet är det invasiv carcinom. * Bröstcancer screening utförs mha trippeldiagnostik: paplation, radiologisk undersökning och cytologisk provtagning (biopsi). Även i bröstcancer känner man till prekursor tillstånd: först hyperplasi av epitelceller (3-4 lager istället för 1), sedan atypisk hyperplasi där antalet cellager överstiger 4. När epitelceller täpper till hela gången har man carcinom in situ, som övergår till invasiv carcinom när det invaderar myoepiteliala lagret.

Answer 37

* FISH. När man använder FISH behöver man veta vad man letar efter. Man sätter immunofluorocens-färgade markörer på de gener man är intresserad av; om man studerar translokationer sätter man en markör på en närliggande gen, så man ser om gener sitter ihop eller om en av dem har translokerats. * PCR. Även här måste man veta vilka förändringar man letar efter, då man sätter probe i båda genpromotorer (dvs. man måste veta sekvenser). * Sanger sekvensing har ganska låg sensitivitet, bruset är strort. Har man bara få neoplastiska förändringar försvinner de i bruset. * NGS - massive parallell sequensing. Man kan välja att sekvensera antingen brett (flera sekvenser samtidigt) eller djupt (en sekvens flera gånger).

Answer 38

Man måste gensekvensera icke-neoplastiska celler från patienter för att se om den bär på anlaget. Oftast undersöks vanliga celler i ett blodprov

Answer 39

* Diagnostiska molekylära analyser: man är säkerställer diagnosen mha en tumörspecifik mutation. * Behandlingsprediktiva molekylära analyser: det finns läkemedel mot vissa kända genetiska förändringar. T.ex. bröstcancer med överaktiverad HER2-receptor kan behandlas med Herceptin som blockerar receptorn. Har man däremot bröstcancer utan HER2-överaktivering hjälper inte Herceptin. * Prognostiska molekylära analyser: T.ex. när det gäller diffust infiltrativa astrocytära och oligodendrogiala tumörer i CNS har man bättre prognos om tumörceller har IDH1/2 mutation. Mutationer påverkar tumörcellers kliniska beteende, och därmed prognos. * Driver mutation är en fundamental mutation, som behövs för att tumören ska förvärva alla hallmarks. Driver mutationer finns i alla celler i en och samma tumör, ofta har det med proliferation att göra. * Passengermutationer i sin tur är inte livsnödvändiga för tumören, utan har förvärvats under tumörprogress. Celler i olika delar av tumören kan ha olika passengermutationer. Passengermutationer bidrar till tumörevolution, och kan t.ex. ge resistens mot lkm. * Mutationer i protoonkogener och tumörsuppressorgener är i regel drivermutationer. Mutationer aktiverar onkogener och tystar tumörsuppressorgener. Mutationer i onkogener sitter oftast i samma ställe; det är specifika mutationer som behövs för att aktivera genen. Mutationer i tumörsuppressorgener i sin tur kan sitta vart som helst, då för att inaktivera en gen behövs bara en defekt någonstans som ger upphov till ickefungerande protein eller frameshift.

Answer 40

* Genetiska avviklekser: * Aneuplodi - avvikande kromosom uppsättning. * Kromosomrearrangemang. Oftast translokationer, som kan ge upphov till * fusiongener → fusionsproteiner eller ektopiskt uttryck av ett protein. Kan * studeras mha FISH * Deletioner * Inversioner * Mutationer - punktmutationer. Kan studeras mha NGS

Answer 41

* Det är inte nytt i princip, utan liknar Sanger sekvensering; kapacitetet är bara enormt mycket större. Man kan sekvensera många olika sekvenser samtidigt (jmf med 1 sekvens per gången i Sanger). Det kräver en mycket större bioinformatik för att tolka detta. * **Coverage/djup** - antalet gånger en nukleotid avläses under sekvensering. Den stora kapaciteten kan användas antingen i bredden (man sekvenserar flera sekvenser samtidigt) eller på djupet (man sekvenserar vissa områden många gånger). * Detta kapacitet används för att sekvensera onkogener och tumörsuppressorgener. T.ex. när det gäller IDH, vet man vart mutationen brukar ligga, och då räcker det att bara sekvensera detta område. Då satsar man på djupet. Kapaciteten blir hur många sekvensavläsningar man har, och använder det på djupen. * Bröstcancer, icke-småcellig lungcancer, kolorektalcancer, malignt melanom och GIST. Dessa alla har "driver mutationer" som ligger i likartade signalvägar, och har med kinasreceptorer att göra. * Ligandbindning till **tillväxtfaktornreceptor** aktiverar genom ett effektorprotein RAS. RAS är ett G-protein; i en aktiv form har det GTP bundet till sig. RAS-aktivering sker genom fosforylering, vilket omvandlar GDP till GTP. RAS kan inaktiveras mha GAP-enzymen, som driver hyrdolysen av GTP tillbaka till GDP. **Så länge RAS är aktiverad, aktiverar det RAF och PI3K.** RAF ger genom aktivering av MAP-kinaset upphov till transkription av **MYC** och **D-cykliner,** som driver celltillväxt. **PI3K** aktiverar **Akt** och **mTOR**, och bidrar därmed också till celltillväxt. * **I bröstcancer** är tillväxtfaktorreceptorn HER2 ibland amplifierad, och driver signalvägen. * **I lungcancer** är det en annan tyrosinkinasreceptor som är muterad, EGFR. Kolorektalcancer: en nedströms protein i signalvägen; RAS * **Koloncancer:** aktivering av EGFR, inte genom mutationer utan andra mekanismer Melanom: RAF * **GIST:** tyrosinkinasreceptor KIT * Alla komponenter befinner sig inom tyrosinkinasreceptor signalering. **EGFR, HER2** och **KIT** kan hämmas med tyrosinkinashämmare, TKI. Receptorer kan även hämmas med blockerande **antikroppar**, t.ex HER2 kan blockeras av Herceptin. * Behandlingen är tyvärr inte kurativ (botande) - de fördröjer och bromsar utvecklingen, men förr eller senare **förvärvar tumören alltid resistensen**. Cellerna förvärvar en mutation som gör dem resistenta; då letar man efter en ny mutation för att byta behandling. I behandling av koloncancer använder man ofta antikroppar eller **TKI**. Patienten som inte svarar på behandlingen har ofta en aktiverande mutation i RAS. Det finns tyvärr ingen tyrosinkinashämmare som hämmar RAS. * Misstänker man att tumören hos patienten med lungcancer har mutationer i EGFR -kodande genen kan man sekvensera exoner där man vet att mutationer kan ligga. Melanom har ofta aktiverande mutationer i **BRAF**; Vemurafenib hämmar muterad BRAF. Ofta skaffar tumören sig en annan mekanism för att proliferera, och tumören blir resistent.

Answer 42

* Viktigaste kända tumörvirus är HPV, HCV, HBV, EBV, HTLV och KSHV. * **HPV (human papillom virus**) orsakar 100% av skivepitelcancer i cervix, och kan även ge upphov till cancer i oro-farynx, vulva, vagina, penis och anal. Det är ett DNA-virus, som måste först ta sig genom skivepitelet till basala celler, eftersom det endast kan infektera delande celler. Det finns lågrisk typer (6, 11 mm) och högrisk typer (16, 18 mm), varav lågrisk typer ger mest upphov till benigna vårtor (kondylom), medan högrisk typer kan orsaka cancer. HPV virus bär på onkogener E6 och E7, som kodar för onkoproteiner E6 och E7. E6 bryter ner tumörsuppressor p53, och E7 bryter ner Rb. HPV smittas i kontakt mellan hud och slemhinna. * **Hepatit virus B och C** kan orsaka hepatocarcinom, då de infekterar levern och kan ge upphov till kronisk inflammation och även levercirrhos. De smittas i blodkontakt, och kodar inte för virala onkoproteiner men orsakar ändå 70-85% av hepatocarcinom. * **EBV** är ett vanligt virus, ca 95% av vuxna är infekterade. Ofta är infektionen asymtomatisk, eller framträder som en kort period av mononukleos. Sedan sätter virus sig i en latent form i B-celler. Hos immunsupprimerade kan inte infekterade B-celler elimineras, utan cytotoxiska T-celler attackerar mot dem → Burkitts lymfom. * **HTLV** är ett retrovirus som ger upphov till en asymtomatisk infektion; hos 4% av infekterade kan det utveckla till T-cells lymfom eller leukemi efter en latent period på 40-60 år. Två virala proteiner (TAX och HBZ) är verksamma och driver proliferationen. * **KSHV** kan hos immunsupprimerade individer orsaka malign kärlbildande tumörer i bindväv (sarkom). Dubbelsträngat DNA som kodar för över 90 gener, bl.a. LANA som inaktiverar p53 och Rb, och aktiverar angiogenesstimulerande faktor.

Answer 43

Genom att orsaka en långvarig kronisk inflammation med hög cellomsättning och proliferation; tillväxtfaktorer → tumörutveckling (typ?)

Answer 44

* **APC/beta-catenin signalväg:** APC bryter ner beta-catenin. Defekt APC → ackumulering av beta-catenin → translokation i kärnan, komplex med TCF (transkriptionsfaktor) → aktivering av bl.a. gener som kodar för MYC och cyklin D1 → proliferation Förvärvad eller nedärvd mutation i tumörsuppressorgener, ex. APC i 5q21 * → Metylering och inaktivering av normala alleler av APC och/eller beta-catenin → risken ökar * → Konventionell adenom: protoonkogena mutationer, såsom K-RAS i 12p12 (stimulerar tillväxt, inhiberar apoptos), och homozygot förlust av ytterligare tumörsuppressorgener (TP53 i 17q13, LOH i 18q21, SMAD2 och SMAD4), överuttryck av COX-2 * → Carcinom: ytterligare mutationer, kromosomala förändringar (telomeras, många gener) * **Microsatellit instabilitet signalväg:** Förvärvade eller nedärvda mutationer i mismatch repair gener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2) → förändring i den ena allelen av LOH, mutation eller promotormetylation * → Sessile serrated (sågtandade) adenom: microsatellit instabilitet → ackumulerade mutationer i gener som reglerar tillväxt, differentiering och /eller apoptos (TGFbetaRII, BAX, BRAF, TCF4, IGF2R mm) * → Carcinom * Ofta i högerkolon

Answer 45

Proximalt i esofagus skivepitelcancer, distalt adenocarcinom. Distalt i esofagus kan vid reflux förekomma GI-epitels metaplasi (Barrets esofagus), som ökar risken för dysplasi.

Answer 46

* Intestinal och diffus typ. * **Intestinalt** adenocarcinom är ett resultat av ökad signalering i Wnt-signalväg, t.ex. mutationer i APC eller beta-catenin. Intestinal typ bildar “bulky” tumörer med körterlliknande strukturer. * **Diffust** adenocarcinom utvecklas genom förlust av E-cadherin, vilket gör att tumörceller dissocierar och kan sprida sig diffust. Diffus typ kännetecknas av “signet ring” celler - stora mucösa vakuoler som förskjutit kärnan till periferin.

Answer 47

* GIST uppstår från pacemaker-celler (ICC) i muscularis propria, som har KIT (tyrosin protein kinas)-receptorer på ytan. Liganden till KIT-receptor, rhSCF, är en antikropp, som kan även aktivera immunceller. I GIST har tumörceller oftast mutationer antingen i KIT eller PDGFRA. * Både KIT och PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor alfa) gener sitter i den långa armen av kromosom 4 i position 12 (4q12). Båda två kodar för tyrosin kinas receptor som förmedlar signaler från cellytan till kärnan via signaltransduktion. Signalvägar som aktiveras KIT bidrar till celltillväxt, proliferation, överlevnad och migration. Denna signalering är viktig inte bara i ICC-celler, utan också i könsceller, hematopoetiska stamceller, mastceller och melanocyter. * Aktivering av PDGFRA-signalvägen leder till celltillväxt, proliferation och överlevnad. Mutationer gör att respektive receptor blir oberoende av extracellulära signaler, och signalvägen blir konstitutivt aktiv. * I GIST är oftast en av dessa gener muterad (gain-of-function). Man tror att dessa mutationer utesluter varandra, dvs. förekommer inte samtidigt. Vanligaste mutationer i KIT är duplikation i exon 9, mutationer i exon 11, punktmutation i exon 13 och punktmutation i exon 17. Mutationer i PDGFRA i sin tur förekommer oftast i exon 18, och liknar strukturellt KIT-mutationer i exon 17. * Wild-type GIST = GIST utan mutationer i KIT eller PDGFRA ( → patienten har wild-type KIT och wild-type PDGFRA) * Behandling: KIT och PDGFRA mutationer svarar på tyrosinkinasinhibitor imatinib. Imatinib-resistans är vanligt pga sekundära mutationer.

Answer 48

* Normal gång har ett lager epitelceller, som omges av ett lager myoepiteliala celler. * **Hyperplasi utan atypi**: proliferation av epitelceller, upp till 3-4 lager. * **Hyperplasi med atypi:** Över 4 lager, celler visar atypi, ökad kärna:cytoplasma ratio osv. * **Duktal cancer in situ:** epitelceller prolifererar ytterligare, så att de täpper till hela gången. Begränsande myoepiteliala lagret är förvarat. * **Invasiv duktal carcinom:** tumörceller invadera myoepiteliala lagret.

Answer 49

1. Lymfnod metastasering - portvaktslymfnod 2. Tumör gradering - BRE poänger (utformning av tubuli, mitosförekomst och kärnpolymorfism) 3. Tumörstorlek - \>50 mm dålig prongos, \<10 mm bra prognos 4. Histologisk typ - duktal/lobulär/tubulär/mucinär/papillär/medullär

Answer 50

* Östrogenreceptorer, progesteronreceptorer, Ki-67, HER2-receptorer. * Tumören som uttrycker östrogenreceptorer kan behandlas med antiöstrogener, såsom tamofixen, som binder till receptorn så att östrogen inte kan binda in, men aktiverar den inte. * Ki-67 beskriver mitotisk aktivitet i tumörceller. * Tumörer som uttrycker HER2-receptor, en tyrosinkinasreceptor, kan behandlas med Herceptin, som blockerar receptorn.

Answer 51

* Ca 10% av fallen är ärftliga, ofta orsakas av BRCA1 eller BRCA2. Medfödda mutationer i BRCA1 eller BRCA2 tumörsuppressorgenen ger 90% risk för att utveckla bröstcancer. Även risken för andra cancersjukdomar, t.ex. ventrikelcancer, är ökad. * Pagets sjukdom av mamillen innebär att: * Cancer prolifererar i mamillens hud, orsakas av underliggande in situ cancer som infiltrerar uppåt. Eksemliknande förändring.

Answer 52

* BRCA1 och BRCA2, tumörsuppressorgener som reparerar dubbelsträngsbrott. Vet man att patienten har dessa tumörtyper i släkten, tar man tester för att se om patienten är anlagsbärare. I så fall erbjuds bilateralt borttag av bröst och ovarier samt uterus. Patienter med BRCA-associerad cancer kan behandlas med PARP-hämmare. PARP är ett enzym som reparerar enkelsträngsbrott i DNAt. Då PARP inte fungerar utvecklar enkelsträngsbrott till dubbelsträngsbrott. Utan fungerande BRCA-gener kan dessa inte heller repareras, genetisk instabilitet i cellen ökar och till slut dör cellen. * Epiteliala ovarialtumrörer, förstadie epitelial atypi. Epiteliala tumörer indelas baserat på deras morfologi: * **Mucinösa tumörer:** Mycket sällan bilaterala, bilaterala tumörer är oftast metastas som simulerar en mucinös primär ovarialcancer. Mucinösa tumörer är ofta heterogena * **Serösa tumörer:** ofta kliniskt aggressiva; 40% av all ovarialcancer. * **Klarcellig och Endometrioid:** Associerade med endometrios. * **Serösa och Endometrioida:** Ofta synkron endometriecancer.

Answer 53

* Cervix består anatomsikt av **endocervikal kanal** och **external vaginal portio, ektocervix.** * Ektocervix kan ses i vaginal undersökning, och bekläds av skivepitel. Epitelet i endocervix i sin tur består av mucusbildande cylinderepitel. Punkten där skivepitelet och cylinderepitelet möts kallas **SCJ - squamocolumnar junction**. Positionen av scj varierar beroende på ålder och hormonell påverkan, men generellt kan man säga att hos vuxna kvinnor flyttar den sig uppåt, in i endocervix med ålder. * Processen där cylinderepitelet ersätts med skivepitelet kallas skivepitelmetaplasi. Det metaplasiska området kallas för **transformationszonen.** Det omogna metaplastiska skivepitelet är en lämplig miljö för HPV-infektioner. * I barnålder ligger SCJ inne i endocervix; det kan inte ses i vaginal undersökning. När flickan kommer in i puberteten och hormonnivåerna går upp, växer uterus till. Stromat växer mer i cervix än i corpus, vilket gör att endocervikala kanalen flyttas ut på portioytan; SCJ som tidigare satt precis i övergången kommer att flyttas ut, och cervikal cylinderepitel exponeras för vaginal sur miljö. Detta ger upphov till skivepitelmetaplasi. * Menopaus: uterus atrofierar, blir mindre → skivepitelmetaplasin drar sig tillbaka upp till cervikalkanalen. Transformationszonen kommer då inte finnas ute på portioytan.

Answer 54

* HPV-virus. Virusonkoproteiner E6 och E7 bryter ned tumörsuppressorproteiner p53 resp. Rb. Celler blir atypiska, förstorad mörk kärna, ökat kärna:cytoplasma ratio. Graderas i CIN1-CIN3 (CIN = cervikal intraepitelial neoplasi) beroende på hur stor del av skivepitelet som drabbats; CIN1 - 1⁄3, CIN2 - 2⁄3, CIN3 - atypiska celler i hela skivepitellagret. Enligt nya nomenklaturen kallas CIN1 L-SIL (låggradig intraepitelial skivepivepitellesion) och CIN2 och CIN3 H-SIL (höggradig). 2⁄3 av H-SIL utvecklas till cancer. * Det finns lågrisk (6,11 mm) och högrisk (16,18 mm) HPV-virus, varav högrisk virus kan ge upphov till cancer.

Answer 55

* p16. E7 virusonkoproteinet bryter ner Rb. Då uppregleras p16 i cellen för att kompensera förlust av Rb, som ska bromsa övergången från G1 till S fasen. Uppreglering av p16 räcker dock inte att rädda läget, men kan användas som immunohistokemisk markör. * Vaccination. Idag vaccineras alla flickor i Sverige.

Answer 56

* Östrogen stimulerar proliferation i endometrieslemhinnan, medan gestagener stöter av endometriet. Därför kombineras dessa två ofta i preventivmedel, då östrogen ensam skulle öka risken för endometriecancer. Endometrial hyperplasi utan atypi → endometrial hyperplasi med atypi → adenocarcinom. * Övervikt ökar risken för endometrioida cancer, eftersom fettvävnad producerar östrogen.

Answer 57

* Endometrios - ökad proliferation av endometrium. * Diabetes * Hypertoni * Cowden syndrom - medfödd PTEN-mutation (PTEN = tumörsuppresor gen)

Answer 58

* Dominerande teorin är transplantations process -teorin - att menstruationsmaterialet transplanterar sig ektopiskt vid retrograd menstruation. Andra teorier innefattar metaplasi, benign metastas och stamceller som ger upphov till endometrioid vävnad. Morfologiska kriterier: ektopiska endometriekörtlar och stroma * Endometrios kan se ut som rödbruna fläckar. Endometrios ger upphov till inflammation som orsakar smärta.

Answer 59

1. Ja, det kan leda till infertilitet, ektopiska graviditeter samt utveckling av endometrioid adenocarcinom. 2. Atrofiska epitelsjukdomar såsom lichen sclerosus, efter menopausen 3. En benign tumör i muskellagret i uterus, förekommer hos 40% av fertila kvinnor. Ser ut som vanlig glattmuskulatur, kan bilda multipla polyper. Botbar ofta med skrapning. Kan leda till abort eller försvåra muskelkontraktionen vid förlossning.

Answer 60

* Epiteliala tumörer * a. Körtelepitel: mucösa, serösa, klarcelligt, endometrioid. Benigna, borderline och maligna. * b. Övergångsepitel * c. Skivepitel. * Germinalcellstumörer * Teratom = groddcellstumörer, här växer tänder, ben, brosk. Förekommer både hos män och kvinnor * Dysgerminom = vanligaste groddcellstumör som förekommer hos yngre kvinnor under 30 år. * Choriocarcinom = är malignt, trofoblastisk cancer, vanligtvis från placenta. * Gulesäckstumörer * Embryonala carcinom * 3. Könssträngstumörer. * Sertolitumörer = sällsyn, ofta godartad tumör i testiklar eller aggstock * Thecatumörer = godartad ovarie tumör som utgår från theca celler - ytterst celllager i äghöljet i corpus luteum * Fibrom = beningn bindvävstumör, är klart avgränsade knölar som t.ex. förekommer på huden. * **Symptom kopplade till hormonproduktion:** * **Thyroideahormon, könshormoner, carcinoidsyndrom** ( fluching, diarré, bronkkonstriktion), Mb Cushing (kortisolöverskott), Insulin, Renin, Aldosteron, Prolaktin, melanocytstimulerande hormon , EPO osv. * **Övriga (ovanliga) symtom:** * ❖ Neurologiska symtom (ofta pga av antikroppar mot t.ex. NMDA-receptorer (NMDA-ecencefalit), Purkinjeceller (Subakut cerebral degeneration) mm) * ❖ ”Bindvävssjukdomar” (dermatomyosit, polymyosit, palmar fascit, ”polyartrit”mm) * ❖ Hudsjukdomar (acantosis nigrans, Leser-Trelat, Torre-Muir, Sweet mm) * ❖ Nefrotiskt syndrom * ❖ Hematologiska symtom: Hemolytisk anemi, DIC

Answer 61

* Morfologisk skillnad mellan olika ovarietumörer * De flesta serösa tumörer är stora, sfäriska till äggformiga, cystiska strukturer upp till 30 till 40 cm i diameter. Cirka 25% av godartade tumörer är bilaterala. I de godartade tumörerna är serosal täckningen slät och glittrande. Däremot har ytan på adenokarcinom ofta nodulära oregelbundenheter som representerar områden där tumören har invaderat serosa. På snitt kan små cystiska tumörer ha en enda hålighet, men större delar ofta delas upp med flera septa i multilokulerade massor. Cystiska utrymmen är vanligtvis fyllda med en klar serös vätska. Som skjuter ut i cystiska hålrummen är papillärprojektioner, som är mer framträdande i maligna tumörer. * Vid histologisk undersökning innehåller godartade tumörer ett enda lager av columnar epitelceller som linjer cysten eller cysterna. Cellerna cilieras ofta. Psammomkroppar (koncentriskt laminerade förkalkade konkretioner) är vanliga i spetsarna av papilea. Vid högkvalitativt karcinom är cellerna markant atypiska, de papillära formationerna är vanligtvis komplexa och flerskiktade, och per definition invaderar bon eller ark med maligna celler ovariestroma. Mellan tydligt godartade och uppenbart maligna former ligger gränsöverskridande tumörer, som uppvisar mindre cytologisk atypi och vanligtvis ingen stromal invasion. Borderline tumörer kan utsätta bukhinnan, men lyckligtvis är tumörimplantaten vanligtvis "icke-invasiva." I allmänhet sprider maligna serösa tumörer över hela bukhålet och till regionala lymfkörtlar, inklusive periaortiska lymfkörtlar; avlägsna lymfatiska och hematogena metastaser är sällsynta. * Derivation, av olika äggstockstumörer. * Typ I-tumörer utvecklas från godartade tumörer genom bordlinetumörer som kan ge upphov till ett lågkvalitativt karcinom. * Tumörer av typ II uppstår från inklusion (inneslutande) cystor / äggledarepitel genom intraepiteliala föregångare som ofta inte identifieras. De visar högkvalitativa funktioner och är vanligtvis av serös histologi. STIC (seröst tubal intraepitelcancer).

Answer 62

Njurcancer * Incidens: 600+ nya fall per år i Sverige Etiologi: okänd * Riskfaktorer: rökning, övervikt * Genetiskt viktiga förändringar: mutaton i von Hipple-Lindau genen; ärftliga mutationer i MET * Olika former: Njurcellscancer (inkl. småcellig, papillär, kromofob), njurbäckencancer, övriga (bl.a. Wilms). * Njurcellscancer är oftast klarcellig, tumörceller har stora och ljusa cytoplasma. Drabbar oftast epitelet i proximala tubuli, unilaterala. Stora områden med grå-vit nekros, fläckar med blödning. Invaderar renala venen. Papillära former är ofta multifokala och bilaterala, blödning och cystor. Kromofob cancer kännetecknas av bleka eosinofila celler

Answer 63

Testistumörer. * **a)** Germinalcellstumörer (95%). Ett prekursor tillstånd är intratubulär germinalcells neoplasi. Tumörer i celler som deltar i spermatogenesen. Indelas i seminom och icke-seminom. * Seminom - 50%. 20-50 år, median 35 år. * Icke-seminom. Barn-40 år, median 25 år. 1. Embryonalt carcinom 2. Gulesäckstumör, choriocarcinom. 3. Teratom * **b)** Stroma (3%). Leydigceller. * **c)** Könslist (1%). Sertoliceller. * Testistumörer är vanligast förekommande tumörer hos unga män. Incidensen 1-10:100.000. Stadieindelning: * CIS - Cancer in situ * CSI - inga tecken på metastaser * CSII - engagemang av infradiafragmala lymfnoder * CSIII - engagemang av supradiafragmala lymfnoder * CSIV - extralymfatiska metastaser * Prognosen är bra vid tidigt upptäck; i princip alla seminom i stadie 1 och 2 kan botas; 98% av ick

Answer 64

* Peniscancer är en ovanlig sjukdom, incidensen i Sverige 2/100.000. * Riskfaktorer: HPV, ej omskuren, dålig hygien * Skivepitelcancer vanligast, kan vara papillär eller platt. Papillära lesioner liknar condylomata acuminata, och kan bilda blomkål-liknande lesioner. Platta lesioner ger upphov till förtjockning av epitelet, grå färg och fissura. Senare kan även ulculrationer bildas. Verrukös carcinom är en exofytisk, väldifferentierad variant, som är lokalt invasiv men sällan metastaserar. * Indelas i stadier från Tis och T0 till T4. * Tis - carcinom in situ * Ta - icke invasiv papillär, polypoid eller verrukös cancer * T1 - tumör invaderar subepiteliala vävnad (basalmembranet) T2 - tumör invaderar corpus spongiosum och/eller cavernosum T3 - tumör invaderar uretra * T4 - tumör invaderar andra intilliggande organ (N=node och M=metastas som vanligt) * 5-års-överlevnad: inte spridit till lymfnoder 66%, spridit till lymfnoder 27%

Answer 65

Topikal behandling med cytostatika eller immunmodulerande kräm; kirurgi i form av laserkirurgi eller total glans resurfacing

Answer 66

* Prostataadenocarcinom diagnostiseras mha rektalpalpation och PSA-värdet (PSA= prostata specifik antigen) i blodet → radiologiska undersökningar → biopsi som antingen tas genom skrapning via urinröret (TURP) eller mellannålsbiopsi mha punktion från ändtarmens slemhinna. Prostatacancer har störd körtelstruktur, ofta små körtelrör. Enkelt epitelskikt med avsaknad av basalceller, atypi och tydliga nukeoler. * Jmf benign hyperplasi: proliferation av körtlar och stroma i form av noduli, 3 olika typer av epitelceller i noduli. * Riskfaktorer för prostatacancer: hög ålder, ärftlighet. Misstänkta riskfaktorer: övervikt, högt intag av mättat animaliskt fett och mejeriprodukter * Prognosen beror på tumörstadium; storleken och invasion, metastaser i lymfnoder och andra organ

Answer 67

* Urinvägstumörer, speciellt papillära tumörer i urinblåsan. * De flesta tumörer förekommer i övergångsepitelet → transitional cell carcinoma (TCC). 80% av dessa är papillära, resten platta. * Riskfaktorer: rökning, aromatiska aminer, maskar och cellgifter * Prognos: Beror på differentieringsgraden och invasionsdjupet. Högt differentierad, papillär, ej invaderande i muscularis - recidicerande → god prognos. Lågt differentierad, muskelinvasion - kräver cystektomi → 5-års-överlevnad ca 25%

Answer 68

* Basalcellscancer, skivepitelcancer, malignt melanom. Basalcellscancer är absolut vanligast, 40.000 registrerade fall per år i Sverige. * Keratinocyter och melanocyter, vanligast keratinocyter då de flesta celler i huden är keratinocyter. * Solexponering, rökning

Answer 69

* Skivpitelcancer: RAS-mutation, CDK2NA mutation eller inaktivering, TP53 mutation eller inaktivering. Bidrar till ökad proliferation genom att driva transkriptionen av gener som bidrar till celldelning, samt hämma CDKIs. * Basalcellscancer: inaktivering av PTCH1 eller aktivering av SMO-proteinet → okontrollerad aktivering av Sonic hedgehog -signaleringskaskaden * Malignt melanom: ett flertal olika, bl.a. BRAF (protoonkogen), NRAS (protoonkogen), PTEN (tumorsuppressorgen), CDK2NA (tumörsuppressorgen), TP53 (tumörsuppressorgen).

Answer 70

* Skivepitelvcancer: Röda plack, varierande keratinproduktion * Basalcellscancer: Dilaterade subepidermala blodkärl, vissa tumörer kan likna melanom. Invaderar ben, brosk och andra underliggande strukturer. * Malign melanom: oregelbundna kantar, oregelbund färg. Dysplasi i dermis och epidermis, melaninproduktion

Answer 71

* Invadering av epidermis → malign. Benigna hudtumören kan orsakas av mutationer i samma signalvägar som i maligna tumörer. Huden kan vara solskadad (kronisk), proliferation av melanocyter. * Speciellt lesioner som orsakas av solskada ökar i incidens med ålder. Behandlas ofta med kinashämmare.

Answer 72

Medullär thyroideacancer, ursprung i C-celler. Inte vanlig, \<10% av all thyoideacancer. Det kan förekommer i samnband med Multipel Endokrin Neoplasi 2 (MEN2), tillsammans med hyperparathyroidism och pheochromocytom (tumör i binjuremärgen, benign:malign 9:1). 70% sporadiskt, resten i samband med ärftlig MEN2-syndrom. Vanligast är aktivering av RET-protoonkogen. Man erbjuder borttagnings operation av thyroidea till alla patienter med MEN2, då de troligen kommer att drabbas av medullär thyroideacancer med allvarliga konsekvenser.

Answer 73

* Småcellig cancer - Rökning ökar risken. Deletioner i tumörsuppressorgener p53, CDKN2A, Rb. Kan förekomma i större bronker och perifert. Mest aggressiv, metastaserar tidigt. * Icke-småcellig cancer * skivepitelcancer - central/hilär region. Rökning ökar risken. * adenocarcinom - ofta perifert. Mutationer i EGFR, RAS * odifferentierad icke-småcellig cancer. Uteslutningsdiagnos. * carcinoid

Answer 74

Småcellig, storcellig neuroendokrin cancer och carcinoid. Dessa tumörer har sitt ursprung i neuroendokrina celler i lungan. De producerar ektopiska hormoner, t.ex. serotonin och calcitonin. Speciellt carcinoider kan ge upphov till carcinoid syndrom med rodnad, svettningar, yanos, bronkospasm, buksmärta, diarre och hjärtsymptom mm. Ofta upptäcks sjukdomen när patienten söker för dessa symtom; symtomen kan dock orsaka feldiagnoser. Småcelliga och storcelliga former är mycket aggressiva, 5-års-överlevnad 5% resp. 30%. I carcinoider har man ofta multipla tumörer.

Answer 75

* **Diffust infiltrativa astrocytära och oligodendrogliala tumörer** * **ependymala tumörer** (ependym = tun membran som omgen hjärnventriklarna och canalis centralis) * **tumörer i kraniala och paraspinala nerver** * **meningiom** = godartad hjärntumör * **lymfom** = olika tumörer som utgår från lymfsystemet * **metastaser**

Answer 76

Astrocyter, oligodendrocyter, ependymala celler, meningoteliala celler, plexus chroideus celler, mikroglia, Schwannceller

Answer 77

* IDH1/2 = protoonkogen =\> onkogen) * Co-deletion 1p19q * De kan trycka på andra strukturer och ge ökat intrakraniellt tryck * Huvudvärk, illamående, förvirring

Answer 78

Sarkom är en malign tumör i skelett eller mjukdelar. Benigna tumörer är 100-300x vanligare än sarkom, incidensen för sarkom är 30-50/1.000.000. Etiologi är till största delar okänd, men strålning, t.ex. tidigare strålbehandling är en känd riskfaktor.

Answer 79

Ytliga tumörer som är större än 5 cm, alla djupa tumörer, alla tumörer i ben och alla tumörer hos barn. I remissen är det viktigt att ange exakt lokalisation, storlek, tidmässig utveckling, röntgenfynd, sjukdomshistoria, tidigare strålbehandling och klinisk misstanke.

Answer 80

* **A)** * ****Primära skelettumörer uppstår först i skelettet, sekundära är metastaser från cancer i andra organ. Vanligaste sekundära skelettumörer är: bröst, lunga, thyroidea, njure och brostata. * **B)** * Osteosarkom: vanligaste sarkom hos barn, knäled vanligast, proximalt i humerus. Tidig hematogen metastasering, ofta till lungor. * Chondrosarkom: Äldre som drabbas. Bäcken, prox. femur, skuldra, revben - centralt. Metastaserar sent, svårt att operera pga lokalisation. Punktmutation i IDH1/IDH2. * Ewings sarkom: drabbar barn. Liknar ingenting, drabbar långa rörber, revben, bäcken. Translokation som involverar EWSR1-genen.

Answer 81

* FISH. Påverkar epigenetisk reglering av genuttryck. * Tumörer i icke-epitelial extraskeletal vävnad, ej hemaotlogiska tumörer eller CNS.tumörer. Klassificering baserat på vilka celltyper som tumörceller liknar - trots att troligen utgår tumören inte från dessa celler. * Benign - sällan lokal recidiv (försämring), liknar mest normal vävnad * Borderline - ibland lokal recidiv, ej metastaser * Malign - lokal recidiv och metastasering, liknar minst normal vävndad * Maligna mjukdelstumörer uppträder oftast djupt beläget i extremiteter (ofta lår), bål och retroperitonealt.

Answer 82

En benign tumör, som växer till snabbt och sen spontant tillbakabildas efter några månader. Ohta hos unga vuxna i högre extremiteter, bål eller hh-regionen. Subkutant myofibroblastisk proliferation. En neoplastisk process, växer snabbt, mitosrik, ofta translokation.

Answer 83

* **Lipom:** Drabbar alla åldrar, vanligast mellan 40-60 åå. Kan sitta subkutant eller muskulärt. Histologiskt som ordinär mogen vit fettväv. * **Liposarkom:** 40-70 åå, djupt i extremitetsmuskulatur och retroperitoneum. Liknar fettväv, dock höggradiga kanske inte känns igen. MDM2 amplifiering. Odifferentierad höggradigt pleomorf sarkom: Visar inte någon bestämd differentiering. Drabbar äldre, ofta beläget djupt i nedre extremiteter. Höggradig aneuplodi. * **Rhabdomyosarkom:** Drabbar barn och ungdomar. Embryonal typ - små barn, hh, urogenitalt. Alveolär typ - unga, extremiteter, translokationer. Utgår från mesenkymala stamceller som differentierar mot tvärstrimmig muskulatur. Synovialt sarkom: Oklart ursprung, utgår ej från synovia. Djupt i extremiteter, nära leder och senskida. Drabbar ungdomar och vuxna. Translokation. * **Två principiella genetiska mönster:** komplex och enkel karyotyp. Komplex karyotyp har tre eller fler kromosomala avvikelser, såsom translokationer, avvikande antal kromosomer. Enkel karyotyp har normalt antal kromosomer, men kan ha mutationer i enskilda gener.

Answer 84

* Sarkom orsakas ofta av translokationer som ger upphov till fusionsproteiner. Ofta ger dessa fusionsproteiner upphov till förändrat epigenetiskt mönster, dvs. en translokation påverkar uttryck av flera gener i genomet. Därför kan en genetisk förändring räcka för att sätta igång cancerprogress, och sarkom ser monotona ut - de har få genetiska förändringar. * MDM2 binder och inhiberar tumörsuppressorgen p53. P53 ska vid cellskada förhindra progress i cellcykel genom att driva cellen i quiescence, senescence eller apoptos. Överuttryck av MDM2 gör att p53 tystas även när det inte ska tystas → cancerprogress. MDM2 är ofta amplifierad i liposarkom.

Answer 85

* Allra minsta barn: leukemi, neuroblastom, Wilms tumör, levertumörer * Tidig skolålder: leukemi, neuroblastom, levertumörer, osteosarkom * Tonåren: sarkom, lymfom, levertumörer

Answer 86

Beror ofta på en strategisk mutation, t.ex. translokation som skapar en fusionsgen, som påverkar metyleringar längs hela genomet. Barntumörer kan även spontant tillbakabildas. Tumörer påminner ofta om embryonal histologi, och är inte så anaplastiska/pleomorfa.

Answer 87

* **Neuroblastom:** Drabbar barn 0-9 år, sympatiska ganglier (paravertebralt i buk och mediastinum) och binjuremärg. Ofta spontan eller terapiinducerad utmognad. Amplifiering av MYCN och ALK (proto-onkogen) samt metylering av tumörsuppressorgen: PHOX2B * **Wilms tumör:** drabbar alla minsta barn (0-4 år), i stor tumör i periferin av njuren, diffusa symtom. Punktmutation i WT1.

Answer 88

Ärftliga mutationer i p53. p53, också känt som tumörprotein 53 (TP53), är en transkriptionsfaktor som reglerar cellcykeln och fungerar som en tumörsupressor. p53 har beskrivits som ”dörrvakten till genomet” eftersom p53 motverkar uppkomst av mutationer i genomet. Om en person bara ärver en funktionell kopia av genen har man en högre sannolikhet att få cancer. Då får man vanligtvis många oberoende tumörer i en mängd olika vävnader. Dessa individer har en 25 ggr ökad risk för att drabbas av cancer innan 50 års ålder.

Answer 89

* Enligt WHO indelas hematologiska sjukdomer i tre grupper, som alla innefattar flera subgrupper. Indelningen baseras på vilka cellinjer som drabbas: 1. Lymfoida neoplasier - lymfoida celler 2. Myeloiska neoplasier - myeloida celler 3. Langerhanscell histiocytes - dendritceller och makrofager

Answer 90

* Lymfom: translokationer vanligt, men även andra mekanismer såsom deletioner förekommer * Leukemi: Translokationer → fusionsgener. Fusionsgener kan påverka proliferationskontroll, transkriptionsfaktorer eller tyrosinkinaser.

Answer 91

Drabbade celler och bakomliggande genetiska förändringar.

Answer 92

* Cancerstamceller är cancerceller med egenskaper som liknar en stamcells (precis som namnet låter) de kan uppstå antingen från en muterad stamcell eller från en muterad differentierad cell som förvärvat self-renewal. * De har kapacitet till self-renewal med assymetrisk delning dvs en dottercell som differentierar och en som fortsätter som odiferentierad cancerstamcell. Om dess finns och fungerar som vi tror blir slutsatsen att dessa måste elimineras för att undivka recidiv och att en av dessa celler måste transporteras för att en metastas ska bli långlivad. * Det hypotiseras också att dessa kanske är tåligare för kemoterapi pga deras en låg delningsfrekvens och egenskaper som MDR-1 uttryck. Detta skulle kunna förklara den begränsad effekt man sett vid konventionell behandling av cancer.

Answer 93

* HER2/NEU * Genen kodar för en membranbunden tyrosinkinasreceptor som vid aktivering stimulerar celldelning och motverkar apoptos. * HER2+ cancrar kan svar på herceptinbehandling, en monoklonal antikropp mot HER2. Dessa patienter är däremot inte lämpliga för hormonbehandling.

Answer 94

* Tumörsupressorer följer vanligen two-hit hypotesen dvs de är dominanta och båda allelerna behöver slås ut för att effekt ska ses. * De tre vanligaste mekanismerna är: * Deletioner * Punktmutationer * Epigenetik – hypermetylering * Vanligen är Rb och p53 inaktiverade i mänskliga cancrar.

Answer 95

* Globalt: lung- och bröstcancer * Sverige: prostata och bröstcancer

Answer 96

* Båda proteinerna kodar för ett tyrosinkinas som stimmulerar överlevnad, angiogenes och delning. * Skillanden är att c-src har en fosforylerings-sight på sin c-terminal som hämmar dess aktivitet. * v-src (proto-onkogen protein tyrosin kinas, hittades hos Rose sarkoma virus) saknar denna och är därför alltid aktiverat.

Answer 97

* E6 hämmar p53 * E7 hämmar pRb * Båda dessa gener är viktiga tumörsuppressorer som är inkativerade/muretade i en väldigt stor del av cancrar. båda två kan hämma cellcykeln om det upptäcker fel i DNAt och på så sätt skydda mot mutationer som skulle kunna generera cancer.

Answer 98

* **makroskopiskt:** * polyper och ulcerösa * **histologist:** * tumulära (typen av en tumör) och villösa

Answer 99

* Mjukdelstumörer = tumörer i icke epitelial extraskeletal vävnad. Inkluderar PNS men inte hematologiska och CNS-tumörer. Kallas ibland för mesenchymala tumörer. * Klassificerars enligt den vävnadstyp de liknar mest även om det inte är därifrån de uppstått. exempel är liposarcom och odifferentierade pleomorfa (förekomst av två eller fler strukturealla former) sarkom.

Answer 100

lymfom och osteosarcom

Answer 101

HER2 i bröstcancer

Answer 102

En egenskap som en malign tumör inte klarar sig utan. saknar den detta “hallmark” är det inte en malign tumör.

Answer 103

Leukemi utgår från celler i benmärgen och detta stör benmärgens normala funktion. I det rummet produceras både erytrocyter, leukocyter och trombocyter. Symptomen som vanligen uppstår är därför kollade till detta och inkluderar **ameni** (störd erytrocytprodukiotn) , **blödningar** (störd trombocytproduktion) och **infektionskänslighet** (störd leukocytproduktion).

Answer 104

* Paraneoplastiska syndrom uppstår via humorala faktorer som hormoner och cytokiner som sekreteras av tumörceller eller av immunsvaret mot tumören. * Exempel i fallet lungcancer inkluderar * **Cushings syndrom** - För höga nivåer ACTH * **SIADH** - syndrome of inappropriate ADH, For höga nivåer ADH * **Hypercalcemi**

Answer 105

Anaplastisk thyroideacancer har sämst prognos. Det är en snabbt växande cancer och första symptomen inkluderar knöl/svullnad i halsen, sväljsvårigheter, heshet och hosta

Answer 106

Ett mycket tidigt förstadie till skivepitelcancer som sträcker sig till basallagret. Det bildas på solskadad hy och visas som en fjällande rodnad. vanligare hos äldre av denna anledning. Histologist ses atypiska keratocyter med hyperpigmenterade eller pleomorfa kärnor som sträcker sig till basal lagret

Answer 107

* **Orsaker:** kryptokiridism (ej nedstigna testiklar) inguinalbråck och kleinfeltes * **Ursprung:** de flesta cancerceller har får många kromosomer och ca 80% har en isokomosom 12p * **Behendling/prognos:** prognosen är väldigt god. Samtliga oavsett sjukdomstyp får en orkidektomi. i vissa fall sätter man in cytostatika och strålning. regelbundna kontroller är viktigt.

Answer 108

Polis, åklagare, domstol, länsstyrelse

Answer 109

* **Klarcellig njurcellscancer** är den vanligaste typen * 45% av dessa är fatala och då ofta för at de tidiga stadierna är asymptomatiska. * Behandling inkluderar kirurgi med borttagande av primörtumör. Många njurcancrar har en VHL mutation som aktiverar transkriptionsfaktorerna PDGF, EGFR och TGF. Av den anledningen ger man pat med avancerad njurellscancer tyrpsinkinashämmare och mTOR-hämmare för att dämpa den effekten.

Answer 110

* En reduktionistisk syn tar in te hänsyn till det kringliggande stromat i en tumör. Man undersöker och tittar endast på de specifika cancercellerna för att förstå utvecklingen av cancer. * En heterotypisk syn tar kringliggande vävnad med i åtanke och tittar på cancern mer som en helhet.

Answer 111

* Uppstår i benmärgen och drabbar plasmaceller. ses främst i personer 70+ och har en dålig prognos. * symptom inkluderar hjärtsvikt (amyloidinlagring), anemi (sänkt benmärgsfunktion), smärta (infalmmerad benmärg), frakturer (urkalkat skelett) och infektionskänslighet

Answer 112

* stora kärnor * hög kromatinhalt * oregelbunden kärnform * för många kärnor

Answer 113

* En en- eller dubbelsidig vidgning av njurbäckenet. sker vid obstruktion av ureter. * tumörer, njursten, medfödda defekter, graviditet, blodproppar, prostataförstoring mfl.

Answer 114

dödsbevis och dödsorsaksintyg

Answer 115

Kliniskt avgör kategoriseringen hur god prognos en patient har. det kan även påverka vilket behandlingsalternativ man väljer. En Malign tumör kan ex vara svårare att bota kirurgiskt då de gärna metastaserar och har ett infiltrativt växtmönster

Answer 116

Läkaren kan besluta om detta för att: * fastställa dödsorsak * få kunskap om sjukdom och orsakat dödsfallet * få kunskaper om behandlingseffekt * undersöka skador/sjukliga förändringar i den avlidnes kropp

Answer 117

* translokation * punktmutation * amplifikation * minskade halter av miRNA

Answer 118

* **hepatocellulär cancer** utvecklas ofta i patienter med en kronisk leversjukdom som Hepatit B eller C eller i personer som konsumerar höga halter av alkohol. DMT2 och alfa1 antitryspinbrist har också kopplats. * infektion/alkohol—\> skada på lever —\> Inflammation —\> cirros —\> cancer * **cholangiocellulär cancer** eller gallgångscancer utvecklas ofta i patienter med PSC (primär skleroserande cholangit), UC, cirros, Hep C/B och vissa medfödda levermissbildningar.

Answer 119

Delas in i de två kategorierna Hogkins och Non-Hodgkins lymfom. B och T-celler kan drabbas i lymfom men vanligen är det B-celler.

Answer 120

* **Primär Hep B infektion** —4% av fallen—\> kronisk hepatit * **Kronsik hepatit** —25% av fallen—\> cirros * **Cirros** övergår nästan oundvikligen till heaptocellulärt carcinom. Den kroniska hepatiten kan även skippa cirrossteget och gå direkt till HCC. Kanske för att HBV kan infoga sig i genomet på leverceller och verka som en mutagen faktor. proteiner HBx tros dessutom öka celldelning och dereulerar cellcykelkontroll, DNA reparation och apoptos. * Cirros ökar celldelningen i levern i ett försök att motverka skadorna som uppstår via inflammation och infektion. fler delningar —\> ökad risk för fel * Dessutom kortas telomererna vid varje delning —\> regenerationskapaciteten nås

Answer 121

* övre delen = skivepitelcancer — riskfaktor = hetdryck, rökning, strålning * nedre delen = adenocarcinom — riskfaktorer = GERD och alkohol

Answer 122

* okänslig för anti-tillväxtsignaler * immun för apoptos * förmåga att bibehålla angiogenes * självständig förmåga att producerar tillväxtsignaler * förmåga att metastasera - för maligna neoplasier * obegränsad delnignspotential

Answer 123

* Det finns 4 huvudtyper av lungcancer * små-cellig lungcancer - rökning * adenocarcinom - kvinnor och ickerökare samt personer under 45 * squamous cell carcinoma - rökning * large cell carcinoma

Answer 124

* 4 typer av den här cancergruppen * Papillary carcinoma - 85% av fallen * Follicular - 5-15% av fallen * anaplastisk - \<5% av fallen * medullär - 5% av fallen

Answer 125

* makroskopiskt: stora, \>5mm i diameter, platta eller något upphöjda med knölig yta, oregelbundna kanter och varierande grad av pigmentation * mikroskopiskt: cytologisk atypi med kantiga kärnor och hyperkromati. i de ytligaste lagren ses även lymfatisk infiltrat frisättning av melanin som fagocyteras av makrofager och fibros runt epidermala “nästen” av melanocyter.

Answer 126

* njurcellscarcinom är en vanligaste typen. delas in i följande 3 undergrupper: * **klarcelligt carcinom** är den vanligaset av dessa 3 och är VHL kopplad * **papillary njurcellscarcinom** utgör 10-15% av njurcellscarcinom är är MET kopplad * **kromofobt njurcellscarcinom** utgör ca 5% av njurcellacarcinom och är associerad med förlust av multipla kromosomer. * nephroblastom är den andra stora typen av njurcancer men svarar endast för ca 15-20% av gruppen som helhet.

Answer 127

* Vid inflammation är det viktigt att föra blodburna inflammatoriska celler till vävnaden. Först och främst ökar blodflödet i inflammatorisk vävnad genom lokal vasodilatation, tack vare relaxering av glattmuskulatur runt kärlet. För att öka läckage av plasmaproteiner och inflammatoriska celler till vävnaden ökar även kärlpermeabiliteten, genom att endotelceller drar ihop sig. Aktiverade endotelceller börjar uttrycka selektiner för att bromsa ner förbiåkande neutrofiler och underlätta deras inkomst till vävnaden. * Aktiverade makrofager utsöndrar proinflammatoriska cytokiner, IL-1 och TNF, som binder till receptorer i endotelceller och aktiverar dem. Makrofager och endotelceller frisätter även NO, som bidrar till relaxation av glattmuskelceller → kärldilatation. * Inflammatoriska celler frisätter även prostaglandiner, leukotriener och tromboxaner. Prostaglandiner verkar avslappnande på glattmuskulatur i kärlväggarna, och ger feber och smärta. Leukotriener deltar i rekryteringen av olika celler från blodbanan; vissa leukotriener bidrar även till bronksammandragning. Tromboxaner aktiverar trombocyter.

Answer 128

* Svullnad - orsakas av permeabilitetsökningen * Rodnad - orsakas av vasodilatationen * Hetta - orsakas av vasodilatationen * Smärta - orsakas av svullnaden och inflammatoriska mediatorer

Answer 129

* Sjukdomar som orsakas av mikrober, såsom bakterie- och virusinfektioner. Då känner makrofager igen mikrobiella strukturer, och aktiverar immunsystemet. * Cellskada, som kan orsakas av kirurgi, sårskador eller tumörtillväxt aktiverar också immunsystemet. Då reagerar makrofager på närvaron av kroppsegna strukturer som normalt är gömt i cytoplasman.

Answer 130

1. Dessa bildas från lipidkomponenter i cellmembranen och membranen som omger intracellulära organeller. Aktivering av cellen (t.ex. makrofag, neutrofil) gör att fosfolipas A2-enzymet aktiveras, och klipper loss arakidonsyra från lipidmembranet. Beroende på cellens enzymuppsättning omvandlas arakidonsyra till prostaglandiner (av COX), leukotriener eller tromboxaner (LO). Detta tar minuter. 2. Histamin finns lagrad i granula i mastceller och basofiler. Aktivering av cellen, t.ex. bindning av IgE-medierad allergen till mastcellens receptorer (antikroppar) leder till degranulering, dvs. frisättning av granulainnehållet. Detta tar sekunder. 3. Fria syreradikaler bildas mha NADPH-oxidas, som finns i neutrofilers granula. Frisätts inom sekunder. 4. NO bildas i fagosomer, där det deltar i dödandet av mikroorganismer, mha NOS-enzymet. Frisätts inom sekunder. 5. Cytokiner bildas i huvudsak genom proteinsyntesen. Aktivering av cellen leder till aktivering av transkriptionen, och cytokiner är färdigt syntetiserade inom timmar.

Answer 131

* **Endotelceller** - lockar blodburna inflammatoriska celler till vävnaden genom att uttrycka bl.a. selektiner, reglerar kärlpermeabiliteten. * **Makrofager** - känner igen larmsignaler, fagocyterar mikroorganismer, och börjar utsöndra proinflammatoriska cytokiner. Cytokiner bidrar till aktivering och rekrytering av andra inflammatoriska celler, samt systemiska effekter. Presenterar antigen för T-celler och startar därmed specifika immunsvaret. * **Glattmuskelceller** - reglerar vasodilatationen. * **Fibroblaster** - producerar kollagen och glykoproteiner, dvs. extracellulär matrix. Bidrar till läkning och ärrbildning efter vävnadsskada, men även till fibros vid kronisk inflammation. Pericyter - vidgar och drar samman väggen i kapillärerna, deltar vid nybildning av blodkärl i läkningsfasen. * **Mastceller** - aktiveras vid IgE-medierad allergisk reaktion och degranuleras inom sekunder. Försvarar oss mot parasiter, fr.a. maskar. Frisätter histamin, leukotriener och cytokiner.

Answer 132

* **Neutrofiler** - viktigt vid akut inflammation. Hjälper till att fagocytera mikroorganismer, kan utsöndra vävnadsnedbrytande enzymer och syreradikaler. * **Eosinofiler** - IgE-medierad inflammatorisk reaktion. Frisätter histamin, cytokiner och prostaglandiner. Syftet okänt. * **Monocyter** - prekursorceller till makrofager * **Trombocyter** - trombbildning * **Lymfocyter** - förvärvad immunsvaret.

Answer 133

1. Proinflammatoriska cytokiner IL-1 och TNF, IL-8, PAF, prostaglandiner, leukotriener, IL-6, IL-10 2. Histamin, LTC4, IL-4 3. NO, selektiner 4. Syreradikaler, LTB4

Answer 134

* Plasmaproteiner hjälper till att döda mikroorganismer och bidrar till läkning. * Grupper av plasaproteiner som detar i inflammationspreocessen: * **Komplementsystemet:** eliminerar bakterier genom opsonisering och lysering av bakterier. * **Akutfasproteiner:** Vissa har antimikrobiell funktion, andra skyddar vävnaden mot inflammationsframkallad skada, begränsar tillgången på fritt järn i blodet. Koagulatonsfaktorer: samverkar med trombocyter för att bilda en blodpropp och förhindra bakterier från att spridas med blodet. * **Antikroppar:** känner igen antigener och aktiverar immunsvaret

Answer 135

* Komplementsystemets aktivering syftar till bildningen av C3-konvertas; ett enzym som kan klyva C3 till C3a och C3b. * Det finns tre sätt att aktivera komplementsystemet: **lektinvägen, alternativa vägen** och **klassiska vägen.** * **I lektinvägen** binder mannosbindnde lektin i komplex med MASP till bakteriens yta, aktiveras och kan då klyva C4 och C2. C4bC2a = C3-konvertas. * **I alternativa vägen** bildas C3-konvertaset från C3b-fragment som bundit till bakteries yta. Komplementfaktor B binder till C3b, och kan då mha faktor D klyvas till Bb och Ba. Ba klyvs av, Bb förblir bundet till C3b. C3bBb = den alternativa vägens C3-konvertas. * **Den klassiska vägen** aktiveras av antikroppar som bundit till mikrobens yta. IgM och IgG kan aktivera den klassiska vägen, om två C1q-armar i en molekyl bildar komplex med C1r och C1s.

Answer 136

* Inre och yttre larmsignaler: * Inre: ATP, DNA * Yttre: Viralt DNA och RNA, LPS, lektin * Sättet neutrofilla granulocyter använder för att avdöda bakterier: * **Fagocytos:** inbindning av mikrobiella strukturer till receptorn på neutrofilens yta, pseudopodier omger partikeln och slutligen omsluter den → fagocytos. Mikroben ligger inne i fagosomen, fagosommognad genom att föra granulainnehållet till fagosomen → mikroben dödas och bryts ner. * **Degranulering:** Frisättning av granulainnehållet till vävnaden → mikrobdödande enzymer

Answer 137

* Bildas i benmärgen under påverkan av olika tillväxtfaktorer. * GM-CSF (granulocyte makrofage colony stimulating factor) =\> neutrofiler och makrofager * G-CSF =\> neutrofiler * M-CSF =\> makrofager * IL-5 =\> eosinofiler * IL-3 =\> oselektiv tillväxtfaktor för leukocyter * IL-7 =\> lymfocyter

Answer 138

* Gram-positiva: * tjockt peptidoglykan, \<50 lager. Vanligen lysin i position 3. Exponerat * → larmsignal, känns igen av NOD2 * teikonsyra * lipoteikonsyra * → larmsignal, känns igen av TLR2 * lipoproteiner * Gram-negativa * ett lager peptidoglykaner. Vanligen DAP (Diaminopimelinsyra) i position 3. Skyddas av yttre membranet * → larmsignal, känns ingen av NOD1 och NOD2 * LPS. Yttre membranet * → larmsignal, binds av LPS-bindande protein och känns igen av TLR4 * lipoproteiner

Answer 139

* Både B- och T-lymfocyter bildas i benmärgen. B-celler får sin unika specificitet i benmärgen, medan pre-T-celler måste passera thymus för att mogna till T-lymfocyter och få sin unika specificitet. Dessutom bortsorteras T-celler som reagerar för starkt på kroppsegna strukturer. B- och T-lymfocyter cirkulerar mellan blodbanan, lymfkärlen och lymfnoderna i väntan på att träffa på sitt specifika antigen. Lymfknutans venoler har en särskild typ av endotelceller, som är kubiska och uttrycker särskilda adhesionsmolekyler om binder till ytmolekyler på T-lymfocyter och bildar särskilda cytokiner med kemotaktisk aktivitet. * Lymfocyter träffar sitt antigen i lymfknutorna och aktiveras där.

Answer 140

Svampceller är eukaryota. De har en cellvägg som ger celler en bestämd form. Cellväggen innehåller kolhydrater som vi själv saknar, såsom kitin (seg aminoplysackarid), mannaner (polysakcareider bestående av annosenheter) och beta-glukaner. Beta-glukaner och mannaner känns igen av C-lektinreceptorer.

Answer 141

* Virala larmsignaler: * Dubbelsträngat RNA i cytoplasman → RNA-virus * Dubbelsträngat DNA i cytoplasman → DNA-virus * Olikt metyleringsmönster av DNA → DNA-virus

Answer 142

* TLR - cellmembranet och endosomen * CD14 - cellmmbranet * C-lektinreceptorer - cellmembranet * Renhållningsreeptorer - cellmembranet * NOD-likareceptorer - cytoplasman * RIG-I och Mda5 - cytoplasman * CD14 - cellmembranet

Answer 143

LPS-bindande protein i cytoplasman känner igen och binder LPS. Detta komplex känns igen av CD14-receptorn på makrofagens yta. CD14 saknar en intracellulär domän, och därmed förmågan att signalera. Signalering sköts av TLR4 som binds till CD14 via proteiner MD2. TLR4-aktivering leder till att MyD88-vägen aktiveras, NF-kB, MAPK → proinflammatoriska cytokiner, prostaglandiner, leukotriener osv.

Answer 144

Cytokiner som uttrycks av virusinfekterade celler, och som har för uppgift att hindra spridningen av virusinfektion genom att stänga av cellcykel och proteinsyntes i närliggande celler. Produktion av typ I-interferoner aktiveras då intracellulära receptorer RIG-I och Mda5 känner av närvaron av viralt genetiskt material.

Answer 145

* CD4: Antigenpresentation sker i lymfknutan, dit en antigenpresenterande cell (t.ex. en makrofag eller dendritisk cell) har tagit med sig antigenet. För CD4-aktivering måste en peptid från antigenet presenteras på MHCII-ytmolekylen. Det krävs även kostimulatoriska signaler (t.ex. LFA-1 och ICAM-1) och cytokiner (t.ex. IL-1, IL-12). CD4-positiva celler blir hjälpar-T-celler, som ska ytterligare aktivera makrofager, aktivera cytotoxiska T-celler och stimulera B-cellers antikroppsproduktion. * CD8: MHCI-molekyl, stimulerade signaler från Th-celler (IL-2, 𝛾-IFN) och kostimulatoriska signaler. Dessa blir cytotoxiska T-celler, som direkt kan döda mikrober.

Answer 146

* Makrofager presenterar mikrobiella antigen för T- och B-celler. * Hjälpar-T-celler aktiverar ytterligare makrofager. * Plasmaceller producerar antikroppar, som t.ex. opsoniserar bakterier och underlättar fagocytosen.

Answer 147

* Närmande - vasodilatation * Rullning - aktiverade makrofager utsöndrar proinflammatoriska cytokiner (TNF och IL-1) som får endotelceller att uttrycka selektiner. Kolhydrater på neutrofilers yta bildar svaga och kortvariga bindningar med selektiner, och saktas ner. * Vidhäftning - IL-1 och TNF får även endotelet att uttrycka ICAM → binder till integriner på neutrofiler, neutrofilen stannar. * Utträde - mha kemotaxis av IL-8, PAF och LTB4 samt FMFL hittar neutrofiler till inflammerad vävnad.

Answer 148

IL-1 och TNF finns även systemiskt → stimulerar fibroblaster i benmärgen att ökar frisättning av GM-CSF och G-CSF → ökad produktion av neutrofiler (och makrofager)

Answer 149

Infektiös agens inhaleras och hamnar i alveoler → makrofagen känner igen, dock hindrar kapsel fagocytoesn → makrofagen aktiveras, frisättning av IL-1, TNF, IL-6, IL-10, LT4, PAF, IL-8 → effekter på kärlen, dilatation och ökad permeabilitet, inträde av neutrofiler och komplementproteiner → komplementproteiner bidrar till lysis och opsonisering, neutrofiler och makrofager fagocyterar bakterier

Answer 150

* Feber eller undertemperatur - prostaglandiner, cytokiner * Hypotoni - generell vasodilatation * Ökad puls och andningsfrekvens - kompensatorisk sympatikusaktivering * Ökad mängd omogna neutrofiler - konstant nybildning

Answer 151

* Snabb fas - mastcell aktiveras av inbindning av allergenet till IgE-molekyler på dess yta. Degranulering → histamin → kärldilatation, ökad permeabilitet, bronkkonstriktion, endotelceller börjar frisätta NO, axonreaktion * Långsam fas - leukotriener LTD4, LTC4 och LTE4 → sammandragning av bronkernas glattmuskulatur, ökad permeabilitet i venoler

Answer 152

* Fr.a. eosinofiler och T-celler lockas till platsen. Aktiverad mastceller och allergenspecifika T-celler bildar IL-4, som stimulerar endotelceller att uttrycka VCAM → eosinofiler binder in mha VLA-4. Makrofager, T-celler och endotelceller även producerar kemokiner, såsom CCL7, CCL5 och CCL11 som kan binda till CCR3-receptorn på eosinofilen. * T-celler rekryteras också mha CCL5 och CCL7. De attraheras även av PGD2 från mastceller.

Answer 153

* Hud - nässelutslag; eksem * Underhud - Quinckes ödem (angioödem – subkutan ödem med relation till mastceller och komplementsystem) * Mag-tarmkanalen - kräkningar, diarre * Näsa - hösnuva * Lungor - astma * Ögon - allergisk konjuktivit * Blodkärlen - anafylaxi (cirkulatioskollaps)

Answer 154

Hygienhypotesen - immunsystemet behöver exponeras för en viss mängd olika typer av mikrober under tidig barndom för att det ska mogna på riktigt sätt. Troligen lär sig inte immunsystemet att skilja på farliga och ofarliga substanser om vi lever i en alltför steril miljö.

Answer 155

* **A)** * Monocyter, lymfocyter, plasmaceller; 𝛾-IFN, IL-12, Il-2, TNF * Ökad vävnadsvolym pga fibros. Ulcurös kolit, kontaktallergi, SLE och andra autoimmuna sjukdomar, tuberkulos * **B)** * Aktiverade makrofager och T-celler utsöndrar kemokiner. * Rekrytering av T-celler: CCL5, CCL3 → CCR5. Rullning och vidhäftning mha VCAM - VLA4 bindinngen. * Monocyter: CCL2 → CCR2.

Answer 156

* **Fördröjd överkänslighetsreaktion** - överkänsligheten medieras av CD4-positiva T-celler, jmf. med snabb överkänslighet * **Cellmedierad immunitet** - immunologiska reaktioner orsakas av T-celler, jmf med humoral immunitet (antikroppar) * **Th1-reaktion** - immunologisk reaktion drivs av Th1-celler, dvs. CD4-positiva T-celler som bildar 𝛾-IFN * **Kontaktallergi** - allergisk eksem orsakat av T-celler * **Typ IV-reaktion** - vävnadsskada orsakas av aktiverade T-celler, jmf typ I-III reaktion

Answer 157

* 𝛾-IFN binder till specifika receptorer på makrofagen och aktiverar den. Det yttrar sig i form av * ökad produktion av syreradikaler och NO * ökad produktion av mikrobnedbrytande enzymer, t.ex. lysozym * ökat uttryck av MCHII → bättre antigenpresenterande förmåga * produktion och frisättning av kemokiner * ökad produktion av metalloproteinaser

Answer 158

* Aktiverade makrofager frisätter TNF och IL-1, som stimulerar fibroblaster att producera metalloproteinaser (även makrofager producerar metalloproteinaser!). Metalloproteinaser måste aktiveras av plasmin och NO. Därefter bryter den ned matrixproteiner som kollagen, fibronektin och proteoglykaner. * Regeneration sköts också av makrofager och fibroblaster. Fibroblaster kan producera kollagen och proteoglykaner. Resultatet är fibros, en ökad mängd kollagen i vävnaden. Fibrosen ses som en läkningsreaktion. Vid kronisk inflammation ser man ofta områden med normal vävnad, omväxlande med täta ansamlingar av iflammatoriska celler, samt cellfattiga områden med kraftig fibros.

Answer 159

* Granulom utgörs av centra ansamling av epitelioidceller - makrofager som under inflytande av den lokala cytokinmiljön ändrat utseende så att de liknar epitelceller med en ljus, riklig och något granulerad cytoplasma. Granulomen innehåller jätteceller som kan ha upp till hundra kärnor. I granulomets periferi ser man lymfocyter, plasmaceller och ibland enstaka granulocyter, samt ofta fibros. * 𝛾-IFN.

Answer 160

Man kan undersöka om individen har minnes-T-celler mot tuberkulosbakterien genom att spruta in ett proteinextrakt från tuberkulosbakterier, PPD, i huden. Extraktet tas upp av makrofager och presenteras till T-celler på MHCII-molekyler. Om minnes-T-celler med specificitet mot peptiderna finns cirkulationen, kommer de ansamlas och ge upphov till en fördröjd överkänslighetsreaktion. Inom ett till två dygn uppträder en röd förhårdnad i huden.

Answer 161

* Sensibilisering: återkommande exponering till allergener, där huden utsätts för skada och upprepad exponering → en förutsättning för kontaktallergi. Minnes-T-celler med specificitet mot allergenet bildats. Larmsignaler utlöses i den skadade vävnaden, och om en infektion tillstöter tillkommer ännu kraftigare larmsignaler. Allergenet fångas upp av APC och presenteras till naiva t-celler, mkt kostimulatoriska signaler och cytokiner närvarande → aktivering * Symtom: vid förnyad kontakt, minnes-T-celler träffar på antigenet, delar sig och aktiveras → kemokiner utsöndras av aktiverade makrofager, T-celler, endotelceller och keratinocyter → kliande svullnad i huden inom ett par dygn

Answer 162

* Vid inflammation finns cytokiner i blodet. IL-1, IL-2 och IL-6 utlöser feberreaktionen. Dessa når även upp till hypothalamus, där kroppens termostat sitter, och aktiverar en lokal bildning av prostaglandiner mha COX. Ökad bildning av prostaglandiner justerar termostaten till högre temperatur. Då blodet är fortfarande i normaltemperatur, känner man då att man fryser. Vasokonstriktion, gåshud, ökad värmeproduktion genom muskelkontraktioner och avslappning. * När blodets temperatur når den nivå termostaten bestämt, slutar man frysa och skaka. Termostaten hålls i högre nivån sålänge det finns cytokiner i blodet. När koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner minskar och inflammationen klingar av, kommer termostaten successivt justeras ner. Då blir det en omvänd reaktion; man svettas till blodets temperatur sänkt.

Answer 163

* Leverns produktion av plasmaproteiner ställs om. * Serumamyloid A-protein - produktionen ökar - binder till HDL * CRP - ökar - opsoniserar bakterier och döda celler, aktiverar komplement Fibrinogen - ökar - trombbildning * LPS-bindande protein - ökar - binder till LPS * Hepcidin - ökar - bryter ned ferroportin → minskat upptag av järn Albumin - produktionen minskar - transportprotein för fr.a. fettsyror Retinolbindande protein - minskar - transporterar vitamin A

Answer 164

* Hepcidin är ett akutfasprotein, vars produktion i levern ökar vid IL-6 stimulering. Hepcidin bryter ner ferroportin. Ferroportin är ett protein i tarmen och mjälten, som bidrar till upptag av järn till blodet. Nedbrytning av ferroportin leder till minskat upptag av järn till blodet. * Även produktionen av ferritin ökar vid inflammation. Ferritin ökar upplagringen av järn i celler, fr.a. makrofager, och minskar därmed nivån av tillgängligt järn i cirkulationen. * Transferrin i sin tur är ett negativt akutfasprotein, vars produktion minskar under inflammationen. Det bildar komplex och transporterar järn i blodet.

Answer 165

* Kortisonproduktion i binjurebarken stimuleras av ACTH. Vid inflammation finns det proinflammatoriska cytokiner, såsom IL-6 och IL-1 i cirkulationen, och de når även hypofysen. Då ökar ACTH-produktionen, och därmed även kortisolproduktionen. * Kortisol är en antiinflammatorisk hormon. Det reglerar uttryck av proteiner genom att binda till en intracellulär receptor och agera transkriptionsfaktor. Kortisol ökar transkriptionen av antiinflammatoriska cytokiner, och hämmar transkriptionen av proinflammatoriska cytokiner (IL-1, TNF, IL-8, ICAM, selektiner). * Kortisol ökar även tillgängligheten av glukos → ökad blodglukos. * Kortisol ökar nedbrytningen av skelettmuskler och skelettet.

Answer 166

1. **Startfas.** Koagulationen börjar då vävnadsfaktor (VF) blottas. VF uttrycks subendotelialt, dvs i glattmuskelceller och fibroblaster, och exponeras vid endotelskada. Inflammatoriska cytokiner TNF och IL-1, som frisätts av aktiverade makrofager, kan även stimulera uttryck av VF på intakta endotelceller. VF klyver och bildar komplex med koagulationsfaktor VII. VF/VII kan sedan klyva och aktivera faktor X och IX. X som aktiveras här kan klyva och aktivera små mängder av protrombin till trombin. 2. **Förstärkningssteg.** Trombin klyver faktorer XI, VIII och V till XIa, VIIIa och Va, som binder till fosfatidylseriner på trombocytens yta. Komplexet XIa/VIIIa klyver och aktiverar ytterligare faktor X, som binder ett komplex med faktor V på trombocytens yta. 3. **Trombbildning.** Xa/Va bildar ett komplex som kallas protrombinas. Protrombinas kan då i närvaron av kalcium och negativt laddade fosfolipider katalysera bildningen av trombin i stora mängder. 4. **Fibrinutfällning.** Trombin medierar koagulation genom utfällning av fibrin från fibrinogen. Fibrinogen är en stor molekyl som bildas av lever. Det är uppbyggt av tre peptidkedjor som är tvinnade runt varandra och avslutas med en globulär del, D-domänen. Två likadana kedjor sitter ihop med en gemensam E-domän vars negativa laddning gör att fibrinogenet håller sig lösligt i blodet. Trombin klipper bort de mindre peptider som bär de negativa laddningarna, så kallade fibrinopeptider, vilket leder till att fibrinogenet spontant klumpar ihop sig till långa fibrintrådar. Fibrintrådarna vinder till trombocyter via integriner, vilket gör att blodpropparna stabiliseras och bildar en organiserad tromb. I tromben fastnar leukocyter och erytrocyter. Slutligen stabiliseras fibrinet ytterligare genom att faktor XIIIa korsbinder två gammakedjor från närliggande D-domäner → ett olösligt fibrin.

Answer 167

* hyperglykemi - glukos mobiliseras till blodbanan, insulinbildningen i pancreas hämmas * hypertension - glukokortikoider kan även binda till mineralkortikoidreceptorer, och öka uttrycket av ENaC → natrium sparas * förtunnad hud, försämrad läkning - fibroblasternas produktion av matrix hämmas då proinflammatoriska cytokiner nedregleras * benskörhet - kortisol hämmar GH, IGF-1 och TGF-beta → hämmar osteoblaster; kalciumupptaget i tarmen hämmas * muskelatrofi och svaghet → hämmad glukosupptag * depression och upprymdhet - blockear serotoninreceptorer

Answer 168

Hämmar COX → prostaglandiner bildas inte → minskar smärta, feber och inflammationsreaktionen

Answer 169

* **Koagulation:** Blodpropp → fibrinet bryts ner av plasmin → degradationsprodukter som är kemotaktista för makrofager och neutrofiler. Fibronektin i cirkulationen kan binda till fibrin i ett koagel och sedan förankra celler via deras integriner. * **Granulation:** matrix byggs upp av invandrade och nybildade fibroblaster → delar sig under inflytande av tillväxtfaktorer, börjar bilda typ III kollagen, fibronektin, hyaluronsyra mm. Nerver saknas, blodförsörjning funkar. Fibroblaster omvandlas till myofibroblaster, drar successivt ihop granulationsvävnaden. * **Mognad och ombyggnad:** typ III kollagen ersätts med typ I. Hyalonsyra ersätts med proteoglykaner. Vävnadens innehåll av fibronektin och dekorin minskar med tiden efter skadan, till sist deponeras elastiska fibrer.

Answer 170

* **a.** Humoral rejektion utförs av aktiverade plasmaceller som utsöndrar antikroppar, vilka i sin tur aktiverar komplementsystemet. Cellulär rejektion utförs av CD8+ cytotoxiska T-celler som sätter sig i subendotelialt och bidrar till cellskada. * **b.** Hyperakut rejektion kan ses nästan på en gång, då det finns preformade antikroppar mot t.ex. ABO-antigener. Akut rejektion uppstår inom det första halvåret, och kan manifestera som akut cellulär, humoral eller vaskulär rejektion. Kronisk rejektion kan ses vid återkommande anfall av akut rejektion. * **c.** Cellulär; tubulärt och vaskulärt mönster. Tubulärt: interstitiell inflammation med infiltrat och lokal tubuliskada (tubulitis). Vaskulärt: Endoteliitis, inflammation i kärlen. Svullna endotelceller, lymfocyter mellan endotelceller och kärlväggen- * Humoral: Skadade glomeruli och små kärl pga inflammation och komplementfaktor C4d depositioner. * **d.** Immunosuppressiv behandling, inkl. steroider (hämmar inflammationen), myofenolat mofetil (inhiberar lymfocytproliferation) och tacrolimus (calcineurin hämmare). Nyligen har man även kommit på sätt att hämma kostimulering av T-celler. * **e.** Benmärgstransplantationer, där de transplanterade hematopoetiska celler reagerar på värdens antigener och attackerar. * **f.** Huden och tarmen. a

Answer 171

* **a.** * Inflammation i njuren som gör att njurens förmåga att rena blodet försvåras. * **b.** * Immunkomplex som cirkulerar i blodet fastnar i de smala kapillärer i glomeruli, och rekryterar komplementsystemet samt lymfocyter, vilket ger upphov till inflammationen. * **c.** * ****Nefrotisk syndrom: kännetecknas av proteinuri, ödem och hyperlipidemi, och har oftast ett epitealt skademönster - dvs. beror på skadade podocyter. * Nefritisk syndrom: kännetecknas av hematuri och hypertension, har ofta ett inflammatoriskt ursprung och ger upphov till endotelskada. * Isolerad hematuri: oftast strukturell, medfödd skada i basalmembranet, ger upphov till hematuri. Alports syndrom. * **d.** * Systemssjukdomar där endogena larmsignaler läcker ut → immunförsvaret attackerar glomeruli. * SLE - immunkomplex bestående av immunoglobuliner och komplementfaktorer attackerar mesangiet och basalmembran, ibland hela glomeruli → glomerulonefrit med både hematuri och proteinuri * GPA - snabbt progredierande nekrotiserande cresentbildande glomerulonefrit pga ANCA-autoantikroppar * MPA - nekrotisk njurskada pga rekrytering och aktivering av neutrofiler * Goodpastures syndrom = anti-GBM vaskulit - antikroppar mot strukturer i glomeruli (och alveoler) → komplementaktivering och blodkärlsskada * Diabetes - höga glukoshalter i blodet → glykosylerade proteiner, kan inte omsättas i mesangiet → strukturella skador → både låggradig hematuri och proteinuri * Alports - en ärftlig mutation i en av alfa-kedjorna i kollagen IV som bygger upp basalmembranet → hematuri, njursvikt * Hypertoni → skadar njurens blodkärl

Answer 172

Tolerans betyder att immunceller inte reagerar på antigenet; alltså på kroppsegna strukturer hos friska människor. * Central tolerans induceras i centrala lymforgan vid mognandet av T- och B-celler. Då dödas de celler som binder till kroppsegna strukturer. I thymus presenteras peptider till mognande T-celler, och de celler som binder till kroppsegna peptider går i apoptos. Självreaktiva B-celler dödas i benmärgen. * Perifer tolerans utförs av: * anergi - för att antigenet ska presenteras till en immunologisk cell av APC krävs costimulatoriska signaler vid bindningen mellan dessa celler. Costimulering saknas vid kroppsegna peptider. * Regulatoriska T-celler hämmar autoimmunitet t.ex. genom att utsöndra antiinflammatoriska cytokiner * activation induced cell death: apoptos av självreagerande B-lymfocyter induceras mha Fas-liganden. Fas-liganden på T-cellen kan binde till Fas-receptorn hos B-cellen och på detta sätt sätta igång apoptos.

Answer 173

* Genetik och miljöfaktorer. Ärftlighet handlar ofta om mutationer i HLA-gener, som kodar för MHC II-proteiner. MHC II bestämmer vilka peptider som presenteras till lymfocyter. Virus och bakterie kan genom crossreaction ge upphov till autoimmunitet, t.ex. Streptokock. Vid infektion bildas det antikroppar mot M proteinet på bakteries yta. Dessa antikroppar kan dock även binda till hjärtklaffar, och ge upphov till epikardit. * Mikrobiella infektioner kan även leda till nekros, och inflammation kan orsaka uppreglering av costimulatorisk signalering på APC:s, och då funkar T-cells anergi inte. * Även könshormoner påverkar; östrogen verkar ha en skyddande effekt, och därav blir kvinnor oftast sjuka först efter menopausen.

Answer 174

Destruktion av vävnadsceller, ökad förekomst av inflammatoriska celler och fagocytiska celler, degradering av blodkärl, nerver och adipocyter.

Answer 175

* blodkärl: nekros i små artärer och arterioler innehållande DNA, komplementfaktorer och fibrinogen → infiltrat * njurar: glomerulonefrit pga DNA-anti-DNA immunkomplex i glomeruli * huden: hudutslag i ansiktet (kinder och näsan), ökad känslighet för solexposition * leder: svullnad * CNS: ischemiska skador * mjälte kan vara förstorad * hjärtat: pericardit * lungorna: pleurit

Answer 176

* **Hashimotos tyreoidit:** * Autoreaktiva CD4+ T-hjälparceller * Autoreaktiva CD8+ cytotoxiska T-celler - destruerar follikelepitelet genom Fas-medierad apoptos; tros vara den huvudsakliga orsaken bakom sjukdomen * autoantikroppar mot thyreoperoxidas och thyreoglobulin * **Graves:** Receptorstimulering pga autoantikroppar mot TSH-receptorer med agonistisk påverkan → en irreversibel, kronisk receptoraktivitet → en rubbad feedback loop; TSH-receptorn utsätts för kontinuerlig stimulering.

Answer 177

Då det orsakas av immuncellers attack och nedbrytning av beta-celler i Lagerhanska öar, vilket leder till minskat insulinproduktion.

Answer 178

Autoimmuna sjukdomar i tunntarmen och colon. Dessa förorsakas av inflammation i tarmslemhinnan, där attack leder till rekrytering av neutrofiler till tarmepitelet, vilket resulterar i inflammation i kryptor, neutrofildextrat fyllda kryptor, kryptdestruktion samt kryptregeneration. Crohns sjukdom och Ulcerös kolit.

Answer 179

Orsakerna ger upphov till störningar i balans med mikrobiotan och tarmslemhinnan, vilket ger upphov till en kronisk inflammation. Detta kan orsakas av t.ex. rökning eller diet, samt vissa infektioner och förändringar i mikrobiotan. Även genetiken spelar in, då vissa varianter av HLA-gener ger en ökad risk.

Answer 180

* Förändringar som ses i vävnaden vid inflammatorisk tarmsjukdom * **Kryptit** - inflammation i slemhinnan; medfödda immunförsvaret börjar reaktionen med makrofager. Inflammatoriska celler utanför kryptor. * **Kryptabscess** - kryptorna fylls med neutrofildextrat. * **Kryptdegeneration** - orsakas bl.a. av frisättning av proteaser och fria radikaler, som även bryter ner basalmembranet på tarmslemhinneepitelet. * **Kryptregeneration** - förutsätter att det finns stamceller kvar. Resultatet blir asymmetriska kryptor. * CD (Crohns sjukdom) kännetecknas av ”split lesions”, transmural inflammation, pseodupolyper, tunntarmsobstruktion och fistlar. Ofta i slutet av ileum. UC i sin tur ger upphov till en kontinuerlig inflammation som bara drabbar slemhinnan, oftast rectum inblandad. Oftast ingen intestinal obstruktion och inga anala komplikationer.

Answer 181

Sjukdomen ger upphov till sjukdomen utanför magtarmkanalen, oftast inflammatoriska sjukdomar då det rubbade immunsystemet är samma i hela kroppen.

Answer 182

* **a.** * Inflammation i magsäckens slemhinna. * **b.** * Autoimmun atrofisk gastrit, Helicobacter gastrit, och reaktiv gastrit. * Autoimmun atrofisk: autoimmun sjukdom, associeras med HLA-DE * Helicobacter: Helicobacterinfektion * Reaktiv: miljöbetingad - lkm, alkohol osv * **c.** * Mycket lymfocyter och plasmaceller, erosion av den ytliga delen av slemhinnan, avstött epitel; blödning, riklig förekomst av polymorfonukleära granulocyter * **d.** * Tumörutveckling ( minskat HCl → ökad gastrin stimulerar ECL-celler → hyperplasi → tumörrisk) Magsår → perforation → sepsis

Answer 183

Hepatit kan orsakas av bl.a. virusinfektion, alkohol, eller autoimmunreaktion. Hepatit-virus sprider sig fekal-oralt (A) eller blodburet (B, C). Akut hepatit är ofta subklinisk, dvs inga märkbara symtom. Kronisk hepatit utvecklas om T-celler lyckas inte eliminera virus, vilket leder till fibros. Kronisk hepatit kan utvecklas till levercirrhos, och vid omfattande levercirrhos behöver man en ny lever. Levercirrhos kan även leda till levercancer.

Answer 184

* Primär skleroserande kolangit orsakas av autoreaktiva T-cellers reaktion mot stora gallgångar. Associeras med autoantikroppar ANA (antinukleära antikroppar), ANCA (anti-neutrofil cytoplasmatisk antikropp) och SMA (antikroppar mot glattmuskelceller). I gallgångar ses dilatation, nedbrytning och “onion skin” fibros. Drabbar både yngre och äldre, och kan leda till levercirrhos och leversvikt. Ökar risken för kolangiocellulär cancer och associeras med UC. * Primär biliär cirrhos: gallvägsinflammation, orsakas av autoreaktiva T-cellers attack mot små gallgångar. Leder till destruktion och fibros av gallgångar, samt ackumulering av galla. Kan leda till cirrhos i slutsadiet, men inte alltid.

Answer 185

Mikrober täcks av komplement, vilket underlättar fagocytosen. Fr.a. komplementfaktor C3b bidrar till opsonisering. Makrofager, monocyter och neutrofiler har receptorer för C3b på sin yta, och bakterier som täcks av dessa fragment fagocyteras lättare. Enzymet C3-konvertas klyver komplementfaktor C3 till C3b och C3a. Vid spjälkningen bryts tiosterbindninger inne i molekylen upp, och en syreatom förlorar sin elektron och blir positivt laddad. En aktiverad tioestergrupp kan reagera med OH- eller NH-grupper på proteiner eller kolhydrater, och ge upphov till en permanent bindning mellan komplement molekylen och detta protein/kolhydrat.

Answer 186

* IgM. * Antikroppar aktiverar komplementsystemet via klassiska vägen. Då måste minst två C1q-armar binda till immunglobulin för aktiveringen. IgM har många bindningsställen för C1-molekylen, och det räcker med en enda IgM-molekyl för att aktivera en C1-molekyl.

Answer 187

Anafyaktisk chock. Kallas även cirkulationskollaps, då systemisk vasodilatation leder till kraftigt blodtrycksfall → livsviktiga organ får inte tillräckligt mycket blodförsörjning. Histamin kontraherar den glatta muskulaturen i luftvägarna, mag-tarmkanalen och större artärer → diarré, kräkningar, andfåddhet.

Answer 188

* Bildas av aktiverade Th1-hjälpar-T-celler och av NK-celler som stimuleras av IL-12. Stimulerar bildningen av CXC-cytokiner i makrofager. CXC-cytokiner är kemotaktiska för Th1-celler, och då ansamlas fler T-celler till platsen. * Ytterligare leder bindningen av gamma-interferon till specifika receptorer på makrofagen till dess aktivering, vilket yttrar sig i form av: * ökad produktion av syreradikaler och NO * ökad produktion av mikrobnedbrytande enzymer * ökat uttryck av MHC klass II → bättre förmåga att presentera antigen för T-celler * ökad produktion av metalloproteinaser. * Gamma-interferon är ett nyckelcytokin i den kroniska inflammationsprocessen.

Answer 189

1. Feber - cytokiner i cirkulationen når även hypotalamus, där de troligen genom bildandet av lokala prostaglandiner ger upphov till feber 2. Sänkt blodtryck - NO och andra mediatorer orsakas systemisk vasodilatation, och då sjunker blodtrycket. 3. Ökad plus - kompensatorisk sympatikus-aktivering pga sänkt blodtryck 4. Ökad andningsfrekvens - kompensatorisk sympatikus-aktivering pga sänkt blodtryck

Answer 190

* **Lokala:** stimulerar endotelceller att uttrycka NO → vasodilatation; stimulerar endotelceller att uttrycka ICAM och selektiner → rekrytering av neutrofiler * **Systemiska:** aptitlöshet, ökad kortisolproduktion

Answer 191

Nefrotisk syndrom kännetecknas av podocytskada. Podocyters fotutskott bildar filtret för urinfiltration, och bortsorterar proteiner som är för stora (t.ex. albumin) eller negativt laddade. Om filtret är defekt, läcker proteiner genom det i en så stor mån att dom hinner inte reabsorberas i tubuli.

Answer 192

* En kronisk inflammation i magsäckens slemhinna. Tre olika typer: autoimmun atrofisk, Helocibacter-associerad och reaktiv. * **Autoimmun atrofisk gastrit** orsakas av en autoimmun reaktion; autoreaktiva T-celler attackerar slemhinnan i ventrikels corpusdel, och leder till atrofi och miskad saltsyreproduktion. Minskad HCl produktion leder till ökade gastrinnivåer (HCl hämmar gastrin), som i sin tur stimulerar ECL-celler att proliferera → hyperplasi → risk för cancer. * **Helicobacter pylorii** kan också orsaka inflammation, som förekommer i antrumslemhinnan. Då fås ökad HCl-produktion; saltsyra kan läcka till duodenum eller hamna genom reflux till esofagus, och orsaka irritation och även ulcus. Ulcus ökar risken för tarmperforation och sepsis. * **Reaktiv gastrit** orsakas av t.ex. läkemedel, alkohol, stress mm.

Answer 193

* Granulom uppstår av en central ansamling av epitelioida celler - makrofager som under inflytande av den lokala cytokinmiljön ändrat utseende så att de liknar epitelceller med en ljus, riklig och något granulerad cytoplasma. Det finns även jätteceller (makrofager som slagits samman), och i periferin plasmaceller, lymfocyter och granulocyter, samt fibros. * Granulom förekommer i vissa kroniska inflammationssjukdomar, t.ex tuberkulos, Crohns sjukdom och vid reaktioner mot främmande kroppar.

Answer 194

* Levercirrhos är en omfattande fibros i levern, som kännetecknas av tjocka fibrösa septa som omger parenkymet, regenerativa noduli med icke-fungerande hepatocyter och gallgångsproliferation. Den normala strukturen saknas. * Tillståndet börjar utvecklas till följd av ökande fibros vid kronisk inflammation. Först bildas fibrösa septa mellan portatriader och centralven, sedan sträcker fibrosen sig utanför portafältet och mellan två portafält. I början är utvecklingen reversibel. * Symtom: * ikterus * klåda (pga läckage av gallsalter) * sämre syntes av plasmaproteiner → minskat kolloidosmotiskt tryck → ascites * förändrad koagulationsförmåga → ökad trombos, ökad blödning * akutfasproteiner minskar → ökad inflammationskäslighet * Diagnostiseras mha biopsi och blodprov.

Answer 195

* Njurar, lungor och Nasofarinx * Tolerans betyder att immunförsvaret inte attackerar mot en struktur som det frekvent träffar på. Självtolerans = immunförsvaret aktiveras inte av kroppsegna strukturer. Tolerans kan delas i central och perifer: * Central tolerans - byggs i primära lymfoida organ vid B- och T-cells mognad * thymus: genom negativ och positiv selektion eliminering av T-celler som reagerar på kroppsegna strukturer * benmärg: bortsortering av B-celler som producerar antikroppar mot kroppsegna strukturer * Perifer * anergi - för aktivering av T-lymfocyten vid antigenpresentation krävs kostimulatoriska signaler. Om antigenet som presenteras är från vår egen vävnad, saknas dessa kostimulatoriska signaler, och T-lymfocyten aktiveras inte utan går i anergi (inaktiveras) * Treg - regulatoriska T-celler inaktiverar T-celler från att attackera antigener från egen vävnad. * Fas-medierad apoptps av självreaktiva celler

Answer 196

* Glukos mobiliseras mha kortisol, adrenalin, noradrenalin och glukagon. * Inflammatoriska cytokiner IL-1 och IL-6 stimulerar hypofysen att öka frisättningen av ACTH. ACTH i sin tur stimulerar binjurebarken, som då producerar mer kortisol. Kortisol bidrar till ökad blodglukos mha flera mekanismer: ökad glukoneogenes i levern och ökad glykogenolys i levern och musklerna samt minskat upptag av glukos och aminosyror i celler. Sympatikusaktivering i generaliserad inflammation i sin tur ger upphov till ökade adrenalin- och noradrenalin nivåer från binjuremärgen. Dessa hormoner ökar glykogenolys o levern, ökar nedbrytningen av triglycerider till fettsyror och glycerol i fettväv samt minskar insulinkänslighet och därmed upptag av glukos i övriga organ. * Adrenalin, noradrenalin och TNF stimulerar frisättning av glukagon från pancreas. Glukagon ökar glukoneogenesen och glykogenolysen i levern, och ökar nedbrytningen av triglycerider i fettvävnaden.

Answer 197

* Antikroppar mot citrullinerade peptider → högre grad av leddestruktion * Nedbrytning av brosk och ben, förtjockad ledkapsel.

Answer 198

* Bildas från membrankomponenter i mastcellen. När mastcellen aktiveras av inbindning av allergen till IgE-antikroppar, aktiveras fosfolipas A2 -enzymet. PLA2 klyver komponenter från lipidmembraner i cellen, fr.a. arakidonsyra. Arakidonsyra kan sedan klyvas till prostaglandiner mha COX-enxymet, eller leukotriener och tromboxaner mha lipooxygenas-enzymet. * Leuktriener står för den sena fasen av allergiska reaktionen. De orsakas samma effekter som histamin, fast starkare: bronksammandragning, ökad slembildning i bronker och ökar blodkärlens permeabilitet.

Answer 199

* IBD är en grupp av inflammatoriska tillstånd i colon och tunntarmen som huvudsakligen ingriper två sjukdomar: ulcurös colit och crohns disease. Exakta bakomliggande mekanismer är okända, men vissa HLA-genotyper, diet, förändringar i mikrobiota och infektioner tros spela in. Alla riskfaktorer påverkar balansen i mikrobiotan, tarmslemhinnan och tarmväggen. * I tarmen ses kryptit (inflammatoriska celler i epitelet), kryptabcess (neutrofil infiltrat i kryptorna), kryptdestruktion och kryptregeneration (mha stamceller, regenererade kryptor är oregelbundna i form, djupare och förgrenade). * CD är vanligast i terminala ileus. Det ger upphov till en transmural inflammation, som kan perfonera hela tarmväggen och ge upphov till fissura och även sepsis. CD kännetecknas även av skip lesioner, dvs det drabbar tarmen i icke-kontinuerliga segment, rektalblädning och engagemang av rektum är ovanligt. * UC i sin tur är vanligast i tjocktarmen och rektum, och ger upphov till inflammation som begränsas till submucosa. Inflammationen är kontinuerlig, och ger ofta upphov till rektal blödning och ulcerationer.

Answer 200

SLE är en autoimmun sjukdom som orsakas av attack av autoantikroppar mot nukleära och cytoplasmatiska komponenter. Solsakda

Answer 201

Processer som ser till att blodet är flytande men vid en skada ska kunna koaguleras tillräckligt snabbt.

Answer 202

Trombocyter, endotelceller och koagulationskaskaden.

Answer 203

Kärlresponsen är den snabbaste delen: vid skada på endotelet sker kärlkonstriktion som delvis är en reflex och delvis sekundärt till utsöndringen av endotelin från närliggande celler. Bidrar till trombocytinteraktion med vävnadsskadan genom flödesändring.

Answer 204

* Vid en endotelskada blottas underliggande vWF och extracellulär matrix med mycket kollagen. Så fort trombocyterna träffar vWF blir de lätt aktiverade, och fäster i kollagen. Trombocyter utsöndrar TXA2 och ADP för ytterligare aktivering. * Trombocyter skapar en primär propp genom att klumpa ihop sig. Dessutom aktiveras koagulationsfaktorer på trombocyternas yta, och till slut trombin som omvandlar fibrinogen till fibrin, vilket binder trombocyterna tajt ihop till en stabil propp.

Answer 205

Det hela börjar med att vävnadsfaktorn (VF) aktiverar koagulationsfaktor VII. VF/VIIa komplexet aktiverar sedan IX och lite av X. Xa börjar aktivera små mängder av trombin. IXa/VIIIa i sin tur aktiverar V/X komplexet, och slutligen kan Va/Xa aktivera stora mängder av trombin.

Answer 206

Klyvningen av ptrotrombin till trombin, som sedan katalyserar klyvningen av fibrinogen till fibrin och alltså aktiverar polymeriseringen av denna, som leder till den organiserade tromben.

Answer 207

De klyvs och aktiveras av andra, redan aktiverade koagulationsfaktorer. Det krävs även ett kofaktor, till exemple vitamin K (kofaktor till protrombin II, VII, IX och X)

Answer 208

De producerar substanser som hindrar trombocytaggregation, såsom prostaglandiner, NO och ADP. De utsöndrar även protein C, hepatin-lika molekyler samt TFPI (tissue factor pathway inhibitor). Protein C aktiveras av trombin, och inhiberar sedan koagulationsfaktorer. TFPI inhiberar VF/VIIa komplexet.

Answer 209

Blåmärke, begränsad blodutgjutning

Answer 210

**Petekier.** Förekommer ofta i stort antal på vader och fötter

Answer 211

* Lungsäcken - hemothorax; * hjärtsäcken - hjärttamponad * bukhåla - retroperitoneal blödning

Answer 212

* Blödning orsakas av att blodkärlen går sönder t.ex. pga trauma. * Man kan få en inre blödning i kroppens vävnader om man skadar sig när man idrottar, till exempel vid en ledbandsskada, eller om man ramlar och bryter ett ben. Även då får man ibland ett blåmärke i huden, ofta längre ner än själva skadan eftersom blodet rinner neråt. Om man får en kraftig smäll mot en lårmuskel kan det bildas en så kallad lårkaka, en blodansamling under ett område av huden. * En allvarlig form av inre blödning får man om man råkar ut för ett så kraftigt slag mot kroppen att ett blodrikt organ, till exempel levern eller mjälten, spricker, eller om stora blodkärl slits av. Det kan även inträffa vid en trafikolycka. Då förlorar man snabbt mycket blod och riskerar att hamna i chock, det vill säga ett tillstånd där den cirkulerande blodvolymen är för liten för att upprätthålla vitala kroppsfunktioner.

Answer 213

* Endotelceller, trombocyter och koagulationskaskaden. * Endotelceller i kärlväggen kan skadas t.ex. pga högt blodtryck. → trombbildning * Trombocytopeni → defekt trombbildning, minskad trombocytproduktion eller ökad förstörelse av trombocyter * K-vitaminbrist → defekt trombbildning

Answer 214

Tromben antingen löses upp, tillväxer eller bitar av den losnar och flyter iväg och bidrar till emboli.

Answer 215

Kärlobstruktion → ischemi.

Answer 216

* Kranskärl pga ateroskleros (åderförfettning/åderförkalkning i koronärkärl) * Höger förmaken pga turbulent flöde vid auriculus (hjärtöra)

Answer 217

Ischemiska sjukdomar

Answer 218

* Benets vener * iliofemorala vener * v. poplitea * vaders vener

Answer 219

* graviditet, hormonella preventivmedel * rökning * immobilisering * fetma * cancer * stroke * adnra mediciner

Answer 220

* lungemboli (viktigast!) * posttrombiska syndrom (skador på venklaffarna vid djupt ventrombos)

Answer 221

* **CT (datomamografi)** * **Doppler** - en apparat som mäter förändring av frekvensen hos en signal, beroende på om källan närmer sig eller avlägsnar sig i förhållande till observatören * **D-dimmer i blodet** - är en nedbrytningsprodukt av fibriner, ett litet proteinfragment som förekommer i blod efter att en blodpropp har brutits ner genom fibrinolys

Answer 222

APC (aktiverat protein C) - resistens, orsakas av mutation i faktor V -genen. Heterozygot mutation hos 5-15% av befolkningen. Heterozygot mutation ökar risken bara “en aning”; homozygot mutation dubblar risken.

Answer 223

* Ålder * Immobilisation * Orala preventivmedel * Rökning * Ateroskleros

Answer 224

Höger förmakens auricula

Answer 225

Turbulent flöde. Särskilt vid förmaksflimmer, där förmakens oregelbundna kontraktion då leder till en nedsatt tömning av hjärtöronen, vilket gör att blodet ansamlas här och blir stillastående. Pga denna risk för trombbildning måste förmaksflimmer behandlas med antikoagulantia så fort som möjligt efter upptäckt.

Answer 226

En blodpropp som har bildats någon annanstans och lossnat, och cirkulerar i blodet.

Answer 227

* En embolus som har fastnat någon annanstans längs kretsloppet än vart den har bildats. * Kan fastna i lungan eller hjärnan. Komplikationerna blir i så fall andfåddhet och bröstsmärta, resp. afasi (svårt med språkförmåga)/hemipares. Ischemi?

Answer 228

Ett tillstånd där hjärtat klarar inte av att pumpa tillräckligt mycket blod för att förse kroppen med syre. Det är en komplikation vid befintlig hjärtsjukdom.

Answer 229

* Hjärtinfarkt * Hypertoni * Fetma * Diabetes

Answer 230

* Andfåddhet * Nedsatt fysisk prestationsförmåga * Svullnad i benen * Trötthet * Försämrad aptit * Yrsel

Answer 231

* Hjärtats prestationsförmåga har försämrats t.ex. pga ischemisk hjärtsjukdom. Hjärtats kontraktionsförmåga och retledningskapacitet drabbas, och den friska delen av hjärtat måste jobba hårdare. Ofta räcker detta inte, och cirkulationen försämras. * Preload, hjärtats eftergivlighet minskar, medan afterload, trycket i aorta, ökar. Då måste hjärtat jobba ännu hårdare. * Blodtrycket sjunker, vilket sätter igång kompensatoriska mekanismer (RAAS, sympaticus). Resistensen i cirkulationen ökar ännu mer, och hjärtat måste arbeta mot större tryck. Sympatikusaktivering ökar pulsen, och hjärtat tröttnar ännu mer. Hjärtat kan dilatera (dilaterad kardiomyopati) eller gå i koncentrisk hypertrofi för att öka pumpkapaciteten, vilket minskar lumen ytterligare.

Answer 232

Svullnad pga ansamling av vätska i vävnaderna

Answer 233

* I vanliga fall motverkar det hydrostatiska trycket det kolloidosmotiska trycket i kapillärerna och jämvikt råder. Mängden vätska lämnar, respektive dras ut, från det interstitiella vävnadsutrymmet i lika stora proportioner. Det hydrostatiska trycket upprätthålls av hjärtats arbete, och det kolloidosmatiska trycket bestäms av densiteten plasmaproteiner. Om halten plasmaproteiner sänks så sjunker det kolloidosmotiska trycket i samma takt, vilket i sin tur resulterar i att det hydrostatiska trycket tar över. Då det hydrostatiska trycket jobbar för att vätska ska lämna blodbanan bildas ett ödem. * Om hjärtat sviktar och blodtrycket sjunker, sänker det hydrostatiska trycket och vätska läcker ut. Detta händer även om blodet står stilla i venerna pga försämrad pumpförmåga.

Answer 234

* Ödem i hjärtsäck = hjärttamponad * Ödem i lungsäck = lungöden * Ödem i peritoneum = ascites

Answer 235

Kallas även cirkulationssvikt; den cirkulerande blodmängden blir otillräcklig, vilket leder till syrebrist i kroppens celler.

Answer 236

* Blodmängden minskar t.ex. pga en stor blödning → hypovolemisk chock * Hjärtats funktioner sviktar oftast pga en akut hjärtinfakt → kardiogent chock * Skada på nervsystemet leder till kärdilatation genom autonoma nervsystemet → neurogen chock * IgE-medierad allergisk inflammationsreaktion → kärldilatation, ökat läckage → hypotoni → anafylaktiskt chock * Toxin → inflammatorisk reaktion → kraftig vasodilatation, ökat läckage → hypotoni → septisk chock

Answer 237

Extracellulärt fett → makrofager äter upp, blir skumceller med intracellulärt fett → producerar cytokiner som lockar fram glatta muskelceller, som flyttar på sig från media till intima → matric production

Answer 238

Multipel organsvikt, ischemiska skador

Answer 239

* Akuta komplikationer: * hjärtinfarkt * stroke * aneurysm * Kroniska komplikatioenr: * hypertoni

Answer 240

* Artärer där det finns turbulent flöde; * oftast kranskärl * cerebrala artärer * njurartärer

Answer 241

Makrofager äter upp extracellulärt fett och blir skumceller, och börjar producera cytokiner som för glatta muskelceller att flytta sig från media till intima och börja producera matrix. Skumceller dör, och omges av matrix, fibrösa kappan, som produceras av glatta muskelceller. Döda skumceller, döda leukocyter och fettkristaller kvarstår som en nekrotisk kärna.

Answer 242

* Rökning * Låg fysisk aktivitet * Fettrik kost * Manlig kön * Ökande ålder * Hög kolesterol * Genetik

Answer 243

En nekrotisk kärna som består av döda skumceller, leukocyter och inlagrade fettkristaller. En fibrös kappa som består av extracellulärt matrix, producerats av glatta muskelceller, som har dragits till intima

Answer 244

* Thorakalt, abdominalt, arcus, roten. * Äkta - involverar alla tre lager i kärlväggen * Falskt - kärlutvidgning till följd av dissektion; involverar endast intima och media, en utvidgning mellan dessa två.

Answer 245

Förekommer oftast i bukaorta eller common iliaca artärer (vänstra iliaca artären). Media lagret försvagas pga plackbildning.

Answer 246

* Orsaken till primärt hypertoni är okänd. * Sekundär hypertoni kan bero på: * hjärtsvikt * njursvikt * binjurebarkstumör * hjärntumör * sympatika stimulerande mediciner mm.

Answer 247

* Hjärnblödningar * Hjärtinfarkt * Förändringar i perifer puls * Ödem i ögonbotten

Answer 248

En förtunning och utvidgning av kärlväggen, som kan leda till ruptur.

Answer 249

* ruptur till peritoneum → en stor inre blödning * obstruktion av kärl som avgår från aorta→ ischemisk skada i målorgan * emboli

Answer 250

En aneurysm som uppträder som en utvidgning mellan intima och media, och det skapas en falskt lumen

Answer 251

* rökning * hypertension * trauma * graviditet

Answer 252

* Vaskulit i små till medelstora arterioler och artärer * Mekanismen för kärlskada kan t.ex. vara när delar av agens binder på kärlens endotelceller och immunceller av mistag tror att endotelceller är en typ av agens och atackerar de =\> inflammation =\> vasculit

Answer 253

Initiellt finns det en endotelskada som gör kärlväggen svagare, och orsakar kärlutvidgningen.

Answer 254

subaranchnoidal blödning

Answer 255

* Ett aneurysm som sitter i en shunt mellan artärer och vener i hjärnan. * Ett aneurysm som påverkar både artären och venen * ytligt i hjärnan, ofta på hjärnans undersidan.

Answer 256

Aneurysm som resultat av en bakteriell infektion i kärlväggen.

Answer 257

Sjukdomar som drabbar blodkärl och kännetecknas av inflammation i kärlväggen. Inflammation och efterföljande nekros av blodkärl leder till ischemi eller infarkt i vävnaden.

Answer 258

Renala och viscerala (bukkärl), inte pulmonala kärl

Answer 259

* Njursvikt * Hypertoni * Palpitationer (hjärtklappning)

Answer 260

Vaskulit som drabbar stora artärer, såsom a. temporalis, och kännetecknas av förkalkningar i kärlväggen och lumen obstruktion.

Answer 261

A. temporalis - fr.a. de stora grenarna från a. carotis externa, som försörjer skalpen

Answer 262

Äldre \> 50år

Answer 263

* Polymyalgia rheumatica * Poly = många * Mya = muskulär * Yalgia = smärta * Rheumtica – leder och bindväv * Det är vävnad runt leder som blir inflamerade * Exakta orsaken är okänd men man brukar säga att orsaken beror på genetiska- och miljöfaktorer

Answer 264

Njurar och luftvägar

Answer 265

Ett tillstånd där hjärtat är dilaterad och har bara ejektionsförmåga på 10-15%.

Answer 266

Utvidgade, förlängda vener

Answer 267

Långvarigt ökat tryck → dilatation

Answer 268

* Ytliga - smärta * Djupa - DVT, ödem, stas (blockerad blodpasage)

Answer 269

Inflammation i myokardiet, hjärtmuskeln, som kan orsakas av autoimmunreaktion eller virusinfektion.

Answer 270

Hjärtsvikt, arrytmier

Answer 271

* Sjukdom i hjärtmuskel, som innefattar tre huvudgrupper: * restriktiv kardiomyopati * dilaterad kardiomyopati * hypertrofisk kardiomyopati.

Answer 272

50% av fall genetiskt, andra orsaker kan vara toxicitet (alkohol) eller läkemedel såsom cytostatika

Answer 273

Hjärtsvikt som i sin tur leder till dyspné, trötthet och nedsatt ansträngningskapacitet.

Answer 274

Försämrad hjärtfunktion pga förtjockade kammarväggar, minskat lumen och compliance

Answer 275

Genetiska defekter i sarkomerproteiner, fr.a. myosin (nästan alltid dominant ärftlig, men penetrans varierar)

Answer 276

* Hjärtsvikt * Arrytmier * Kammarflimmer hos yngre, aktiva personer. Oftast har man inga symptom.

Answer 277

Stelt och orörligt hjärta, med försämrad compliance. Preload minskar, dvs. den slutdiastoliska fyllnadsvolymen, vilket leder till att den blodvolymen som skulle flödat in i hjärtat statas bakåt.

Answer 278

* **RCA (höger kranskärl):** höger kammare, även vissa delar av bakre delen av vänster kammare. * **Ramus interventricularis pos:** Löper ned mot hjärtspetsen i bakre interventrikulära fåran. LCA (vänstra kranskärl): vänster kammare och förmak, kammareseptum. * **LAD (ramus interventricularis anterior):** den främre delen av vänster kammare och kammarseptum, samt apex cirkumferentiellt. * **LCX (ramus circumflexus):** den laterala delen av vänster kammare utom apex.

Answer 279

Amyloidinlagring pga genetiska defekter i sarkomerproteinerna, samt senil (åldersrelaterade) amyloidos.

Answer 280

Diastolisk dysfunktion, hjärtsvikt

Answer 281

Svikt i höger kammare pga ökat motstånd i lungkretsloppet. Kan orsakas av lungemboli, pneumoni, lungemfysem, lungfibros

Answer 282

* En immunologisk reaktion i kroppen, som förekommer som följdsjukdom efter streptokockinfektion. * Inflammationen sprider sig till hjärtklaffarna och ger upphov till klaffinsufficiens och stenos. * Förträngning i klaffar som gör att trycket ökar och blodvolymen som strömmar genom klaffarna minskar. * Klaffarna slutar inte tätt → bakåt flöde * Klaffen buktar utåt pga klaffdegeneration, spänningen minskar → insufficience. * Förkalkning i aortaklaffarna som leder till klaffsammanväxt, och är ofta kopplad till aterosklerotiska förändringar och reumatiska klaffel.

Answer 283

* Bakteriell infektion på hjärtklaffar. * Drabbar ofta defekta klaffar (missbildningar, reumatisk feber). Bakterier bärs med blodet till klaffarna. * Septiska embolier, klaffdestruktion, sepsis. * Milssbildningar, reumatiska feber.

Answer 284

* Inflammation i hjärtsäcken. * Hjärtinfarkt, infektion, tumöröverväxt, autoimmuna sjukdomar * Hjärttamponad

Answer 285

* Plackruptur med åtföljande trombos i ett förträngt kärlområde i kranskärl. * Skillnaden är att: * **Transmural infarkt** karaktäriseras av en nekros som drabbar hela hjärtväggen, dvs. sträcker sig hela vägen från endokardiet till epikardiet. * **Subendokardiell hjärtinfarkt** i sin tur begränsar sig till de endokardiella och subendokardiella delar av hjärtväggen som är minst genomblödda, och som är allra känsligast för ischemi.

Answer 286

* Akut: * arytmier * infarktförlängning /återfall * hjärtsvikt * kardiogen shock * perikardit * mural trombos med embolisering * hjärttamponad * papillarmuskelruptur → klaffinsufficiens * Kronisk: * kammaraneurysm * hjärtsvikt * mural trombos (vägtrombos) * papillarmuskelruptur (papillära muskler som binder till chordae tendinae som i sin tur binder till mitrala klaffar)

Answer 287

* Vävnaden blir mer lucker då makrofager äter upp nekrotiska celler. * **transmural** (genom mhela myokardie), **papillar** (papillära muskler som binder till chordae tendinae som i sin tur binder till mitrala klaffar), **septal** (kammarseptum) * Muskelceller går i nekros, och inflammatoriska celler flödar till området. Sedan bildas det granulationsvävnad (nybildning av bindväv och kapillärer vid infarktområdet), förekomst av makrofager och fibroblaster. Till slut utbyts granulationsvävnad mot tät fibros. Detta tar flera veckor. * Riskfaktorer: * rökning * hög kolesterol * ålder

Answer 288

* Bronchopneumoni, lobulär pneumoni * Oftast en bakteriell pneumokock-infektion, influensavirus, stafylokocker, och andra virus/bakterier * Börjar som bronkit (infektion i de nedre luftväggarna), sprider sig peribronkiellt till lungparenkymet. Kan ses i röntgen som bilaterala fläckvisa infiltrat bestående av variga exudat, samt granulocytfyllda bronker. * En eller flera lober drabbas homogent, utmärks av granulocytfyllda alveoler

Answer 289

* Konsolidering och resolution. * Konsolidering: lungparenkymet blir fast pga inflammatoriskt infiltrat. * Läkning: antingen via resolution (upplösning - inte några spår från inflammationen lämnas kvar) eller organisering (vävnadsskada → bildning av fibrotiska ärr) * Allvarliga komplikationer vid pneumoni: * **Pleurit** - inflammationen sprider sig till lungsäcken * **Lungabcess** - övergång till kronisk inflammation. * **Pleuraempyem** - var i pleura * **Sepsis** * **Endokardit** - infektion i hjärtklaffar

Answer 290

* **Intestitiell pneumoni:** Pneumoni som drabbar alveolarepitel, kärlepitel, basalmembran och perivaskulär och perilymfatisk vävnad; orsakas av oftast av virus; kan även orsakas av mycoplasma eller MARS. * **Aspirations pneumoni:** Pneumoni orsakats av inhalerade kemiska eller infektiösa agens; kan ske om man är medvetslös och får reflux → ventrikelinnehållet åker till lungorna.

Answer 291

* Mycobacterium tuberkulosis * Synföränadringar, orange- eller brun-färgade tårar och urin, hudutslag * Äldre, immunsupprimerade

Answer 292

* **Mikroskopiskt:** Skarpt begränsade inflammations foci, granulomatös nekros (ostig nekros) och kronisk inflammation. Bakterien lever inne i makrofager, som kapslas av inflammatoriska systemet och bildar jätteceller. * **Makroskopiskt:** Skarpt begränsade inflammations foci, perifer fibros, drabbar lungapex, uni- eller bilateralt, mindre lymfnodengagemang jmf med primär, bildning av hålrum

Answer 293

* Sjukdomar med ökat luftmotstånd till följd av luftvägsobstruktion. Forcerad expiratorisk volym är sänkt, likaså peak expiratory flow rate. * Astma, lungemfysem, kronisk bronkit, bronkiektasi

Answer 294

* En kronisk obstruktiv lungsjukdom med ökad slembildning och bronkkonstriktion, som förekommer attackvis och kan utlösas av allergener eller irritation. * Svårare att få ut luften vid expiration. * Exogen astma och endogen astma

Answer 295

* Det är fr.a. allergisk reaktion, utlöses av inhalation av något material utifrån som inducerar detta. T.ex. pollen, mat, mediciner, pälsdjur osv * Utlöses av andra faktorer såsom kyla, ansträngning, damm. * Ödem i slemhinnan, hypersekretion i körtlar, hyperaktivitet i glattmuskulatur

Answer 296

* En kronisk obstruktiv lungsjukdom, inflammation i bronkerna. * Rökning * Upprepade infektioner

Answer 297

* En obstruktiv lungsjukdom med permanent utvidgade bronker och ansamling av slem. * Destruktion av muskulär och elastisk vävnad pga kroniska nekrotiserande inflammationer.

Answer 298

* En kronisk obstruktiv sjukdom orsakad av en irreversibel dilatation och destruktion av alveolväggarna. * Kan förekomma pga medfödd alfa1-antitrypsin brist eller rökning → alfa1-antitrypsinbrist. alfa1-antitrypsin ska normalt hämma elastasaktiviteten i inflammationen.

Answer 299

* Lufttom del i lungan; sammanfallen lungvävnad * Luftröret kan täppas till pga en tumör, inflammation, vätska i lungsäcken osv. * Arrytmier, blodtrycksfall

Answer 300

* Lungsjukdomar med minskad compliance; lungan är inte lika eftergivlig, och därför sänker vitalkapaciteten drastiskt. * Man börjar andas mer ytligt och i högre frekvens, då man inte får in lika mycket luft vid inandning. * akut fibros, fibros till följd av systemsjukdom (SLE - systemisk lupus erythematosus mm), sarkoidos (infl. av ett eller flera organ i kroppen)

Answer 301

* Pneumokonioser = inhalation av skadliga partiklar. * Tre viktiga penumokonioserna och dess patologi: 1. **Asbestos** - asbest. Risk för utveckling av pleuramesotelium (tumör), lungcancer, pleuraplack och lungfibros. 2. **Silikos** - inandning av stendamm. Silikatkristaller lagras i lungan och leder till fi 3. **Antrakos** - inandning av kolpartiklar.

Answer 302

* Benens djupa ven * Embolus som har lossnat från sin ursprungslokal och transporterats med blodet fastnar när den hamnar i mindre kärl, typiskt artärer i lungan. Patienten med tillräcklig kardiovaskulär funktion klarar bronkiella artärer ändå av att försörja lungparenkymet. Men har man sviktande kardiovaskulärt system (pga hjärt- eller lungsjukdom) kan man få lunginfarkt. 3⁄4 av lunginfarkter förekommer i nedre lober. Hemorragisk infarkt (kärlen spricker) * Övergående bröstsmärta, hosta * Bröstsmärta, dyspne, chock, död.

Answer 303

* Småcellig och icke-småcellig. Icke-småcellig innefattar skivepitelcancer och adenocarcinom mm. * Rökning, absolut viktigaste! 80% av all lungcancer förekommer hos rökare, 99% av småcellig cancer. Industriella riskfaktorer ( → pneumokonios), luftföroreningar * Sprider sig lymfatiskt och hematogent, ofta till lymfnoder utanför lungan, i anslutning till området nära luftstrupen. Vanligt även med spridning till binjuren (\>50%), levern (30-50%), hjärnan (20%) och skelett (20%) * Produktion av hormoner och andra kemiska signalsubstanser som svar på tumörväxt. * ADH överproduktion → hyponatremi * ACTH överproduktion → Cushings syndrom: ökade blodglukoshalter, nedbrytning av muskler och skelett, tunnare hud → ärr, viskeral fetma

Answer 304

* Inflammation i lungsäcken * Inflammation i lungan (tuberkulos, pneumoni, lunginfarkt osv), och systemiska inflammatoriska sjukdomar såsom RA och SLE. * Adherens mellan * pleurabladen; * pleurafibros; * bronkopleural fistel - öppen kommunkation mellan lungsäck och bronkträd * pleurokutan fistel - pleura västka rinner i bröstväggen och man via operation gör ett håll så vätskan rinner ut ist. Detta leder till öppen kommunikation av pelura med hud.

Answer 305

* Luft i lungsäcken * Lungsjukdomar som gör att alveol väggar försvagas; trauma som leder till perfusion

Answer 306

* Sjukdomar som drabbar blodkärl i hjärnan. Dessa omfattar stroke och intrakraniella blödningar, och leder till ischemi. Generellt manifesterar dessa sjukdomar sig som förlamningar, domningar och talsvårigheter. * Stroke, utgör 85% av fallet.

Answer 307

* Riskfaktorer: * **ålder** * **rökning** * **kongenitala missbildningar** * **amyloidinlagringar** * **diabetes** * **fetma** * **förmaksflimmer** * **Hypertoni** är den absolut viktigast riskfaktor; när det gäller stroke ökar hypertoni risken för trombbildning. Hypertoni kan också ge upphov till aneurysm och kärlrupturer, och associeras därav med hjärnblödningar, * Sjukdom som har högst mortalitet: * **Stroke;** den tredje största dödsorsaken i Sverige, den vanligaste orsaken till handikapp.

Answer 308

* Utan behandling leder CVS till irreversibla ischemiska skador i hjärnparenkymet, beroende på strokes lokalisation. Man kan t.ex. drabbas av motoriska och sensoriska bortfall, afasi och kognitiva problem. Blödningar i hjärnstammen kan direkt skada andningscentrum och vasomotorcentrum. * Ateroskleros, trombos, emboli, systemiskt minskat blodflöde tillsammans med aterosklerotiska kärl

Answer 309

* Infarcerade hjärnparenkymet: * Likvefaktionsnekros; hjärnparenkymet äts upp av makrofager, och ersätts med ett cystiskt hålrum. Insjunket hjärnparenkym, ödem, ihopskrumpna och eosinofila neuron, påverkade astrocyter. * I senare stadium är vävnaden lösare, och man kan se en skarp skillnad mellan drabbade och friska vävnaden. Vävnaden är gles med mycket invandrade makrofager och gliaceller. * Global cerebral ischemi: * Orsakas av avstannat eller kraftigt minskat blodflöde som drabbar stora delar av hjärnan. * ATP-brist → frisättning av glutamat från cellerna → receptorbindning → Ca2+ frisättning → produktion av fria radikaler → nekros → en global hjärnatrofi med förstorade ventriklar. * Om nekrosen får breda ut sig kommer det så småningom att leda till så stora parenkymförluster att patienten blir hjärndöd.

Answer 310

* Parenkymatös hjärnblödning: * Orsaker: hypertoni → aneurysm; arteriovenösa missbildningar; beta-amyloid inlagringar i kärlväggar → kärlväggen tappar sin elasticitet * Lokalisation: typiskt arterioler i hjärnstammen och lillhjärnan * Morfologi: typiskt området nära basala ganglierna och capsula interna drabbas, som då typiskt knipsas av; sekundärt förhöjt intrakraniellt tryck som leder till förskjutningar av parenkymet * Följder: hemiplegi (halvsidig förlamning) * Subarachnoidalblödning: * Orsaker: arteriovenösa missbildningar ytligt i hjärnan, Berry-aneurysm * Morfologi: blödning på den basala hjärnytan i subarachnoidalrummet, där de basala artärerna samt den cerebrospinala vätskan finns * Följder: plötslig, svår huvudvärk, kräkningar, medvetenhetssänkning, nackstyvhet

Answer 311

* Alzheimers * Frontotemporal demens, vaskulär demens (blödning/infarkt), Lewy-body demens, Huntingtons, infektioner, trauma * Infektioner; vaskulär demens om skadan inte blivit irreversibel än, ev. trauma

Answer 312

* Plack - extracellulär inlagringar av beta-amyloider. På nervcellernas cellmembran sitter APP (amyloid prekursorproteiner), som omsätts ständigt. Man tror att APPs bidrar till interaktion mellan celler. APPs nybildas och brytas ner kontinuerligt, och nedbrytningen sköts av alfa-, beta- och gamma-sekretasenzymer. APPs som klyvs först av beta-sekretaset och sedan gamma-sekretaset, har en väldigt benägenhet att aggregeras. Defekter i omsättningen av beta-amyloider gör att de patologiskt lagras in i specifika hjärnområden, där de utövar en toxisk effekt som sekundärt leder till upplagringar av Tau-proteinerna. * Tangles - intracellulära inlagringar med buntar av trådlika filament som är tvinnade runt varandra. Dessa filament består huvudsakligen av Tau-protein, som normalt sitter förankrat till nervcellsutskottens mikrotubuli. * Man tror att sjukdomen primärt orsakas av amyloidinlagringar, som sekundärt bidrar till Tau-inlagringar. Detta teoris stöds av faktum att mutationer i gener som kodar för APP och gamma-sekretaset samt vissa ApoE-alleler (involverat i nedbrytning av beta-amyloider) ökar risken för Alzheimers, medan mutationer i gener som kodar för Tau ökar enbart risken för frontotemporal demens.

Answer 313

* Sjukdomen börjar oftast i temporalloben, och sprider sig sedan till frontalloben. Minnet drabbas alltså först, och senare förekommer kognitiva symtom och personlighetsförändringar. Motoriken drabbas sent. * Incidensen ökar med ålder. 65-74 åå 3%, 75-84 åå 19%, \>84 åå 47% * I livet oftast mha test av kognitiva förmågor; man kan även ta ryggmärgsprov. Postmortalt hjärnbiopsi, förekomst av tangles och plack.

Answer 314

* Redogör för och förklara de ärftliga formerna. * APP-mutation. Duplikationer eller punktmutationer, som ökar beta-amyloidens benägenhet att aggregera. Mutationen sitter i kromosom 21, varför individer med Downs syndrom ofta utvecklar Alzheimers tidigt. * Presenilin 1 och 2 -mutation. Gain-of-function mutation i gener som kodar för subenheter i gamma-sekretaset → ökad produktion av beta-amyloid aggregat. * Nedärvning av ApoE4-allelen ökar risken för både amyloidaggregation- och deposition. * ApoE är ett protein som är involverat i nedbrytningen av beta-amyloider. E4 är den allel med sämst förmåga, och ger därför ökad risk för Alzheimers.

Answer 315

Creutzdeldt-Jacobs sjukdom: * Histologiska fynd, sjukdomens orsak och mekanismerna till sjukdomen: * Atrofi, djupa sulci, spongiform transformation i cortex, små, tomma vakuoler i neuropil. I avancerade stadier allvarlig förlust av neuron, reaktiv glios, expansion av vakuoler till cystor. Extracellulära proteinaggregat - Kuru plack. * Sjukdomen uppkommer i 90% av fallen sporadiskt, men kan sprida sig genom intag av proteinaggregat. * CJD epidemiologi och smitsamhet: * CJD är en prionsjukdom, där felveckade proteiner (prioner) ansamlas och leder till neurodegeneration. Intracellulära vakuoler och glia leder till “spongiformt” utseende. Kliniskt snabbt progressivt utvecklande demens. * Felveckning av proteiner sprider sig som en infektiös agens. Felveckade proteiner kan inte märkas med ubiquitin och brytas ner, eller spjälkas av proteaser. Hur ackumulering av felveckade proteiner leder till spongiforma encelopatier är okänd. * Smittämnet, sjuka prioner, överförs via besmittat foder. Hos djur finns en rad olika prionsjukdomar, som till exempel scrapie (skrpsjuka = CJD) hos får och BSE (bovin spongiform encefalopati = CJD) hos nötdjur.

Answer 316

* Snabbt och progressivt, oftast dör man inom 7 månader. * Neurologiska tester, ryggmärgsprov; postmortalt hjärnbiopsi * Bakom sjukdomen ligger oftast mutation i PRNP, genen som kodar för PrP. PrP är ett cytoplasmatiskt protein i neuron, som i prionsjukdomar är muterad så att konformationella förändringar gör det resistent mot nedbrytning. I sporadisk (enstaka) sjukdom är mutationer slumpmässiga. Både sporadiska och ärftliga sjukdomen uppträder likadant.

Answer 317

* BSE = “galna ko sjukan” är sjukdomen i nötdjur, som kan sprida sig till människor i form av CJD. * Anda sjukdomar med liknande patogenes: * **Scarpie** (drabbar får) – skrapasjuka, samma som CJD hos människor * **Kuru** – felaktig formad protein, kallas för prion som förökar sig i infekterade hjärnceller,. Sjukdomen överfördes från avlidna anhöriga * **vCJD** – variant Creutzfeldt Jacob Disease * **GSS** (Gerstmann-Sträussler-Scheinkerin) – är också prion sjukdom * **FFI** (Fatal famial insomni) – prionsjukdom

Answer 318

Omkring 15 procent av alla med sjukdomen anses ha en ärftlig form, familjär Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (fCJD). Den orsakas av en mutation (förändring) i prionproteingenen PRNP på kromosom 20 (20pter-p12). Många olika mutationer är kända. Det är inte känt varför de leder till sjukdom, men det troligaste är att de ökar prionproteinets benägenhet att anta den felveckade och sjukdomsframkallande formen. Det finns en naturligt förekommande genetisk variation i prionproteingenen som tycks påverka såväl känsligheten för att drabbas av CJD som symtomen. De biokemiska egenskaperna hos det felveckade prionproteinet varierar också, vilket även det påverkar symtombilden.

Answer 319

* Franska läkare visade på 1930-talet att friska får kunde smittas av hjärnvävnad från djur som hade scrapie. Som smittämne föreslogs ett virus. * 1966 visade forskare att schimpanser som injicerats med hjärnmaterial från personer som avlidit i kuru efter en lång tid fick liknande symptom. Även detta förklarade man med ett långsamt virus. * C Stanley B Prusiner lanserade teorin om prioner 1982. År 1984 visade han att PrP fanns naturligt i kroppen. 1993 visade han att möss som saknade friska proteiner av den sort som kan bli till prioner inte blir sjuka när de injiceras med prioner, medan möss som uttryckte de proteiner som kan deformeras av prionet dog. (Mvh Wikipedia)

Answer 320

* Demyeliniserande sjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar. * Demyeliniserande sjukdomar såsom MS orsakas av en autoimmun reaktion mot myelinet i axon, som leder till nedbrytning av myelinet. * Neurodegenerativa sjukdomar orsakas oftast av ackumulering av proteinaggregat, som leder till neurodegeneration.

Answer 321

* **A)** * Demyeliniserande: aktiva plack, riklig förekomst av makrofager, lymfocyter och monocyter, senare glios och astrocytisk proliferation. MS incidens 1-2:1000 * Neurodegenerativa: atrofi av nervceller, ubiquitinylerade proteinaggregat kan ses som inklusioner. ALS incidens 2:100.000 * **B)** * Börjar oftast proximalt, sprider sig mer distalt. När det gäller MS kan sjukdomen gå i skov, man kan t.o.m bli bättre för vissa perioder. I ALS är demensutvecklingen möjligt. * **C)** * Depigmentering av substantia nigra. * Lewy bodies -inklusioner innehållande alfa-synuclein * Orsakas av degeneration av dopaminerga neuron i basala ganglierna.

Answer 322

* Parkinsons sjukdom har ett långsamt förlopp, och det är inte förrän en relativt stor andel av nervcellerna i det drabbade området har dött, som symtomen uppkommer. Man kan alltså ha sjukdomen i flera år utan att veta om det. Symtomerna är: rigiditet, tremor, bradykinesi och instabilitet. Första symtomen är ofta hypokinesi, och progressivt utvecklar sjukdomen. Till slut kan man vara sängliggandes. Man kan även utveckla Lewy body demens och/eller depression. * Man kan aldrig vara 100% säker på diagnosen, då man kan inte biopsiera hjärnan vid livet. Diagnostisering sker mha kliniska tester. * Parkinson incidens: 20:100.00 * alfa-synuclein mutation, LRRK2 (protein som är viktig vid t.ex. signalöverföring eller hjälpa till att sätta ihop cytoskelettet), Parkin (protein som ingår i cellmaskineriet som bryter ner onödiga eller öveskott proteiner genom att märka med ubiquitin)

Answer 323

* **A)** * ****Vid inklusioner av Lewy bodies kan man utveckla Lewy bodies demens (10-15% av patienter). Lewy bodies är proteinaggregat bestående fr.a. av alfa-synuclein. Demenssymtom är fr.a. synhallucinationer. Det finns inget botande läkemedel, men utvecklingen kan bromsas mha Alzheimer lkm, såsom kolinesterashämmare och memantin. Motoriska symtom behandlas ofta med L-DOPA, som omvandlas i kroppen till dopamin. * **B)** * ****Diagnosen ställs oftast baserat på kliniska tester och genetiska sekvenseringen. Man kan även ta CT (coputer tomography) eller MRI för att undersöka neruodegenerationen i striatum. * Huntingtons är en dominant autosomalt ärftlig sjukdom. Det orsakas av mutationer i Huntingtin-genen, där ökad mängs trinukleotidrepetitioner (CAG) ger upphov till sjukdomen. Ju flera repetitioner, desto tidigare insjuknande. Friska har \<36 repetitioner.

Answer 324

* **A)** * ****I början ökad rörlighet. Motoriska, psykologiska och kognitiva symtom. Ofrivilliga rörelser, nedsatt balans och finmotorik; depression, ångest, sömsvårigheter. * **B)** * ****Aktiva plack, riklig förekomst av makrofager, lymfocyter och monocyter, senare glios och astrocytisk proliferation * Primär demyelinisering: 10-15 % av patienterna insjuknar med långsam progress utan föregångna skov. Dessa patienter är i regel något äldre (\> 35 år) och primärprogressiv MS är * lika vanligt hos män som hos kvinnor. Vanligaste kliniska bilden är långsamt progredierande myelopati med parapares. * Sekundär demyelinisering: Långsam successiv försämring sker efter tidigare skovvist förlöpande sjukdom. Hjärnans och ryggmärgens förmåga att kompensera för ytterligare skador är uttömd och sjukdomsmekanismen är nu mer av degenerativ än inflammatorisk natur. * **C):** ****\<50 år män

Answer 325

* Uthållingsarbete: ökning av kapillärer och mitokondrier, och en långsam övergång från snabba till långsamma muskelfibrer. Man tränar upp muskelcellers förmåga att metabolisera socker etc. * Styrketräning: hypertrofi av fr.a. snabba muskelfibrer. Muskelfibrer blir större men inte fler. Att det främst påverkar de snabba muskelfibrerna beror på att man vid styrketräning kontraherar musklerna maximalt, men under en mycket kort tid.

Answer 326

* Fr.a. snabba muskelfibrer atrofierar. * Kvarstående nerver försöker att kompensera och innervera dessa områden. Leder till större motoriska enheter. * Satellitceller går in och hjälper/ersätter den skadade vävnaden. Satellitcellen sätter igång proteinsyntesen i den skadade muskelfibern, och bidra till regenerationsprocessen.

Answer 327

* Defekta muskelmembranproteiner leder till instabilitet, som gör att muskelfibrerna går sönder vid ansträngning. Då muskelceller går sönder kommer de också gå i nekros → regeneneration; detta pågår så länge stamcellsförrådet räcker, men när det tar slut tar degenerationen över. * Det finns mycket mitokondrier i muskelceller, då muskelceller behöver mycket energi och mitokondrier producerar energi. Mitokondriella sjukdomar beror på mutationer som drabbar andningskedjan, vilket leder till ATP-brist. * Glykogenet bryts ner i lysosomer av enzymet alfa-glukosidas. Defekt eller brist på alfa-glukosidas leder till att lysosomala vakuoler överfylls och till slut spricker. Läckage av lysosomala enzymer ur vakuoler leder till muskeldegeneration.

Answer 328

* **A)** * Sarkomerer är viktiga för muskelkontraktion. Defekta sarkomerer → musklerna funkar inkorrekt, det bildas klumpar istället för snygga Z-band. * **B)** * ****Polymyosit: Inflammatoriska celler (lymfocyter & makrofager) invaderar muskelfibern, och destruerar parenkymet. * Dermatomyosit: Komplementkomplexet attackerar kapillärer → kapillärnekros → ischemi av muskelcellen → nekros * **C)** * ****Autoimmuna attack mot kroppsegna strukturer; i dermatomyosit mot kapillärer, i polymyosit T-cellsmedierad attack mot muskelvävnaden.

Answer 329

* För att muskeln ska kontraheras måste den få impuls från axon. Signalet från axonet till muskelfibern skickas mha acetylcholin, som binder till nikotinerga ACh-receptorer på muskelfiberns yta och depolariserar cellmembranet. * T.ex. vid Myastenia Gravis bildas det autoantikroppar mot nikotinerga ACh-receptorer, som binder till dessa och hämmar inbidning av signalsubstansen. Patienten har bra muskelstyrka, men extremt dålig uthållighet. * Defekta jonkanaler kan hindra depolariseringen av muskelfibern → paralys eller myotoni

Answer 330

Sitter fr.a. i förgreningar av kärl i de proximala kärlvinklarna, t.ex. mellan den främre kommunikanten och MCA. En sacculär aneurysm, endast ett par mm stor. Tros vara ett kongenitalt (medfödd) tillstånd. Viktigaste komplikationen är subarachnoidala blödningar.

Answer 331

* MS är en demyeliniserande sjukdom, som orsakas av autoimmunreaktion mot myelinet, som då brytas ner av immunsystemet. Det drabbar främst nerver i CNS, inte så mycket PNS. Sjukdomen går i skov (tillfälligt försämring av ett sjukdomsförlopp), och ibland kan man även bli bättre för vissa perioder; beroende på inflammationen. Man får neurologiska bortfallsymtom, beroende på inflammationens lokalisation. * Multipla plack (skleroser) ses i vita substansen, med förlust av myelin och glios. Man får symtom beroende på vart placket sätter sig, t.ex. i synnerven → synpåverkan. * Män drabbar dubbelt så ofta som kvinnor, och man brukar insjukna i tidigt vuxenålder; kan dock drabba i alla åldrar.

Answer 332

* Stelt och orörligt hjärta med försämrad compliance. Hjärtat blir mindre eftergivligt, och mindre blodvolym kan strömma in under diastole. Blodet stasas då bakåt i cirkulationen. Orsakas vanligast av amyloidinlagring; det kan vara immunoglobuliners lätta kedjor eller transtyretin som aggregeras. Mutationer i dessa gener ligger ofta bakom sjukdomen. Komplikationer: arrytmier, embolier. Tillståndet kan leda till hjärtsvikt.

Answer 333

* Tidiga: arrytmier, reinfarkt, pulmnärt ödem, cirkulationskollaps, perikardit, mural trombos, myokardial väggruptur, hjärttamponad * Sena: ventrikulär aneurysm, hjärtsvikt, klaffel pga papillär muskelkontraktion,

Answer 334

* **Makrofager** - fagocyterar mikrober och kroppsegna inflammationsframkallande strukturer (intracellulära). Vid extracellulär fettansamling i kärlväggen kommer makrofagen till platsen, och börjar fagocytera fettet. Då makrofager inte kan bryta ner fett, går de i nekros och blir istället “skumceller”. * **Glattmuskelceller** - bidrar till ANS-medierad muskelkontraktion, bibehåller tonus i kärlen. Under inverkan av cytokinfrisättning från inflammatoriska celler får glatta muskelceller en syntetisk fenotyp, och börjar utsöndra extracellulär matrix. Detta matrix kommer sedan att omges av en fibrös kappa, och ha ett nekrotiskt center.

Answer 335

En komplikation i aorta där vävnadslagren i aorta separeras, vilket görs att blodet leds parallellt i lumen och “falskt lumen”. Felet sitter i glattmuskulaturen, dvs. media lagret. Obehandlat kan leda till aortaruptur och stora inre blödningar. Orsakas inte av ateroskleros, utan oftast av hypertoni, genetiska defekter i fibrillin, eller trauma.

Answer 336

* Fibrinogen är en peptid med alfa, beta och gamma kedjor. Dessa bildar en bipolär dimer. I mitten sitter snuttar som är negativt laddade, alfa- och beta-kedjornas små ändar. * Gamma-kedjan sticker också ut, fast terminalt. Alla plasmaproteiner är negativa, cellytorna är negativa. Allt är negativt laddat så att det inte ska klumpa ihop sig. * Negativa laddningar är till för att de repellerar varandra. Fibrinogen i vätska kommer att hålla sig ifrån varandra. * Trombin klippar av negativt laddade alfa- och betakedjorna i fibrinogen. Fibrinopeptider flyter i väg, och kan användas som en markör för fibrinbildning. Faktor XIII kan också aktiveras av trombin → binder ihop gamma-kedjorna.

Answer 337

Felet sitter i något av sarkomerproteiner; oftast aktin, myosin eller titin. Ofta har man dels normala och dels defekta sarkomerer. Musklerna funkar inkorrekt, och det bildas istället klumpar vid Z-band.

Answer 338

* Efter några timmar: Man börjar se första förändringar efter ca 4 timmar. Då börjar en gradvis mörk fläck utvecklas med ett blek center. I vävnaden ses svullnad och infiltrat av akuta inflammatoriska celler. * Efter några dagar: Gult nekrotiskt område med mörkare kantar. Tydlig nekros med extracellulär ansamling av neutrofiler. Lite makrofager och ärrbildning kan också ses. * Efter några veckor: Permanent ärr, granulomatös vävnad ersätts med fibros.

Answer 339

* Hypertoni, förmaksflimmer, ålder, immobilisering, graviditet, orala preventivmedel * Placket kännetecknas av en fibrös kappa och en nekrotisk kärna. Det är glattmuskelceller som dragits till intimasiktet och börjat producera extracellulärt matrix, fr.a. kollagen som bildar den fibrösa kappan. Den underliggande nekrotiska kärnan består av inlagrade fettkristaller, döda leukocyter, skumceller (makrofager som fagocyterat fett) mm. Placket kan även förkalkas genom invandring av progenitorceller av osteocyter och chondrocyter.

Answer 340

* Subendotelialt, dvs. t.ex på glattmuskelcellers yta. Vävnadsfaktorn exponeras då vid endotelskada, och aktiverar då koagulationskaskaden. * Vid inflammation uttrycks VF även på endotelceller. Detta induceras av proinflammatoriska cytokiner TNF och IL-1, som utsöndras av makrofager. Även trombocyter kan inducera detta. Då får man proppar trots intakt endotel i syfte till att förhindra spridningen av bakterier via blodbanan.

Answer 341

* Förekommer i små kärl (\<300 𝞵m) runt hjärnstammen och lillhjärnan. Mikroaneurysm är en komplikation till kronisk hypertoni. Det är inte själva hypertoni som orsakar förändringen, utan degenerativa effekter som gör att kärlväggen förtunnas. * Viktigaste komplikation är intracerebral blödning; ofta sprider sig blödningen till basala ganglierna och capsula interna

Answer 342

* Atrofiering av cortex, som börjar ofta i djupa delar av temporalloben. Även frontalloben drabbas tidigt. * Primärt atrofieras celler i hjärnbarken, sedan även axon. * Djupa sulci, smala gyri, förstorade ventriklar.

Answer 343

* Stort och tjockt hjärta till följd av myokardiell hypertrofi. Blodet får inte plats i kammare, compliance minskar och därmed även preload, medan afterload ökar pga periodiska obstruktioner. * Den vanligaste orsaken är genetiskt defekta sarkomerproteiner, fr.a. myosin. Allvarliga komplikationer är hjärtsvikt och arrytmier (kammarflimmer). Ofta behövs hjärttransplantation.

Answer 344

* En kronisk, inflammatorisk sjukdom i medelstora till stora artärer och arterioler pga T-cellsmedierad attack på kärlväggens strukturer. Kännetecknas av intimaförtjockning och lumenobstruktion. Elastisk lamina bryts ner i inflammationsprocessen. * Drabbar fr.a. skallens stora kärl, ofta a. temporalis.

Answer 345

Proinflammatoriska cytokiner, IL-1 och TNF, som utsöndras av aktiverade makrofager, stimulerar uttrycket av vävnadsfaktor på endotelcellers yta. Normalt uttrycks VF endast subendotelialt, dvs. det exponeras först vid endotelskada, och då kan aktivera koagulationskaskaden. Vid inflammatoriska tillstånd kan alltså blodpropp bildas även vid intakt endotel, vilket förhindrar spridningen av bakterier med blodet.

Answer 346