Biotransformations des médicaments Flashcards
1
Q
Définir la pharmacocinétique
A
Ce que le corps fait au médicament
2
Q
Définir la pharmacodynamiques
A
Effet du médicament sur le corps
3
Q
Qui suis-je? Branche de la pharmacologie qui étudie le sort d’une substance administrée à un organisme vivant
A
Pharmacocinétique
4
Q
Quels sont les 4 ou 5 étapes de la pharmacocinétique
A
ADME ou LADME dépendant s’il y a libération ou non
A = absorption
D = distribution
M = métabolisme
E = excrétion
5
Q
Dans la biotransformation, qu’elle étape de la pharmacocinétique est mise à l’oeuvre, et définir cette étape
A
Métabolisme : transformation irréversible du composé parent en métabolite
6
Q
Définir la biotransformation :
A
Une caractéristiques des organismes supérieurs qui sont dotés de mécanismes qui ont pour but la détoxication des substances étrangères à leur métabolisme ( xénobiotiques).
7
Q
Quels sont les 2 buts principales des biotransformations :
A
Modifier la structure chimique des xénobiotiques afin d’en atténuer les effets et d’en faciliter l’élimination.
8
Q
Par ou sont éliminer les xénobiotique après la biotransformation :
A
Par le foie ou par les reins
9
Q
Qu’est-ce qu’un xénobiotique?
A
Une substance qui n’est pas produit par le corps humain, mais trouver dans l’environement dans lequel nous vivons
10
Q
Vrai ou Faux ? Les produits de biotransformation sont en majorité des métabolites plus polaires et généralement moins toxiques.
A
Vrai
11
Q
Est-ce que les médicaments sont assujettis aux mécanismes de biotransformations ?
A
Oui, car ils sont des xénobiotiques
12
Q
Donnée une caractéristique des médicaments hydrosolubles ?
A
Ils peuvent être éliminer dans l’urine sans biotransformations
13
Q
En quoi sont transformés les médicaments liposolubles ?
A
En molécule plus polaire éliminante par les reins (MM plus petit 300) ou le foie ( MM plus grand que 300) tout dépendant de leur taille
14
Q
Quel est l’organe ou s’opère le plus de biotransformation ? ** précis
A
Le foie (réticulum endoplastique lisse)
15
Q
Qu’elles sont les deux types de transformations de biotransformations possible?
A
Phase 1 (fonctionnarisation)
Phase 2 (conjugaison)
16
Q
Vrai ou Faux? Dans la biotransformation, les deux phases sont obligatoire.
A
Faux, même qu’elles n’ont pas besoin d’être dans le même ordre.
17
Q
Définir la phase 1 de biotransformation :
A
Réaction enzymatique de modification de groupes fonctionnels existants et d’introduction de groupes fonctionnels polaires sur des xénobiotiques apolaires
18
Q
Les réactions de la phase 1 sont principalement des :
A
OXYDATIONS
réductions
hydrolyses
19
Q
Les métabolites produits suites à une biotransformation de phase 1 sont comment par rapport à leur xénobiotique parent ?
A
Ils sont plus ou moins toxiques, et peuvent être désactiver !!
20
Q
En générale, comment est-ce que les prodrogue sont transformés en drogue ?
A
Par biotransformation de phase 1, bioactivation
21
Q
Une fois une biotransformations de phase 1 effectuées, qu’elles sont les 3 options suivantes pour le métabolite de phase 1?
A
- peuvent être éliminés tel quel s’ils sont assez soluble
- peuvent être transformés d’avantages en phase 1
- peuvent être transformés d’avantages en hase 2
22
Q
Quels sont les deux types de réactions d’oxydations?
A
1- Ou l’oxydation est évidente, car il y a eu addition d’un atome d’oxygène
2- Ou l’oxydation n’est pas évidente
23
Q
Nommez et décrire des réactions oxydatives ou l’oxydation est évidente (4) :
A
- Hydroxylation (RCH vers RCOH, R= aliphatique, ou aromatique)
- Époxydation d’alcènes ou d’arènes (C=C , forme éther cyclique à 3 membre vers diol ou phénol)
- N-oxydation (R-NH-R vers R-HNO-R)
- S-oxydation (R-S-R vers R-SO-R)
24
Q
Nommez et décrire des réactions oxydatives ou l’oxydation n’est pas évidente :
A
- réactions de N-, O- et S-désalkylation ( R-NH-CH3 vers R-NH2 + CH2O)
- réactions de déshydrogénation ou H2 est éliminé (C=C, C=N, C=O)
25
Par quoi son catalysée (déclencher par sa seule présence un processus) les d'oxydations?
Cytochrome P450 (CYPs) !!! et flavines-monooxygénases
26
Qui suis-je? Je suis une enzyme, une hémoprotéique liée de façon covalence à un hème
Cytochromes
27
Que confère l'atome de métal aux cytochromes ?
Des propriétés oxydoréductrices en changeant de valence
Fe2+ vers Fe3+ + é
28
D'ou vient le nom cytochromes P450 ?
C'est une famille d'enzymes qui absorbe préférentiellement la lumière de longueur d'onde de 450 nm.
29
Quelle est la principale fonction du cytochrome P450?
Catalyser l'oxydation d'un grand nombre de composés organiques
30
Dans quoi est impliqués le Cytochrome P450?
Dans la biosynthèses des hormones stéréoïdienne et plusieurs autres processus biologiques + la biotransformation de xénobiotique !!!!!!
31
Quel est le rôle de la flavine monooxygénase ?
Catalysent une monooxygénation à partir du d'oxygène O2, un atome d'oxygène étant transféré au substrat (RH) et l'autre étant réduit en eau.
32
Écrire la réactions de flavines monooxygénase :
RH + O2 + H+ + NADPH vers ROH + NADP+ + H2O
RH = médicament
ROH = métabolite
33
Décrire la nomenclature de se cytochrome P450 : CYP 3A4
3 = Famille
A = sous famille
4 = isoforme (gènes)
34
Vrai ou Faux ? Ce n'est pas toutes les CYPs qui vont reconnaître toutes les même molécules de médicaments
Vrai
35
Qu'elles sont les enzymes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments, à qu'elles pourcentage?
Les CYPs (cytochrome P450) à 75%
36
Qu'elles sont les 5 isoenzymes les plus impliqués chez l'humain :
3A4, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19
37
Répartir en pourcentage le métabolisme oxydation effectués par les isoenzymes des CYPs :
CYP 3A4 = 50%
CYP 2D6 = 25%
CYP 2C9, 2C8, 2C18 = 15%
38
Vrai ou Faux ? Ce composés n'est pas en mesure de former une oxydation
Ce composés peut subir une mono oxydation à cause de sa structure
39
Vrai ou faux? L'hydroxylation est souvent régio et stéréosélective
Vrai, régiosélective = un endroit précis est oxydé et stéréosélective = car un isomère
40
La N-oxydation des amines et des amides peut être catalysée par combien d'enzymes, lequel/lesquelles ?
FMO
CYPs
41
Quelle est la condition pour qu'une N-oxydation des amines ou amides soit catalysée par la FMO ?
Un pKa de l'amine de 8-11
42
Quelle est la condition pour qu'une N-oxydation des amines ou des amides soit catalysée par le cytochrome P450 ?
Azote peu ou non basique et amides
43
Vrai ou Faux ? Pour les N-oxydes des amines primaires/ secondaire et tertiaire il y a seulement une réaction
Faux, pour les amines primaires et secondaires, puisqu'ils sont instable, ils continuent de réagir pour former d'autres groupes fonctionnels
44
À quoi conduit le métabolisme des arylamines ?
À l'activation du noyau aromatique
45
On veut former une nouvelle molécule de médicament à partir de N-oxydation, qu'est-ce que nous devons absolument pas utilisé et pourquoi ?
Les anilines impliquants les CYPs, car l'activation du noyau aromatique forme un électrophone susceptible de liaison covalence avec des nucléophiles, incluant l'ADN, conduit à des effets toxiques (cancérigènes)
Parfois les anilide le sont aussi si elles ne sont pas capturé par la glutathione
46
Qu'elles sont les deux résultats de la N-oxydation d'arylamides (anilide) impliquant les CYPs :
Puisque sa conduit à l'activation aromatique ça peut former des liaison covalence avec l'ADN...
ou
L'électrophile peut être capturer par la glutathione durant la phase 2 (GSH)
47
Vrai ou Faux ? Le plus souvent, un composé n'a qu'une seule voie métabolique
Faux, habituellement plusieurs métabolites peuvent être observés
48
Qu'elles sont les différentes réactions de S-oxydation ?
1- S-oxydation (FMO)
2- Désalkylation oxydation (CYP)
3- Désulfuration (FMO)
49
Les CYPs peuvent catalyser des processus réductifs en présence de cofacteurs réducteurs, lequel ??
NADPH
50
Vrai ou Faux ? La réduction des cétones est souvent stéréospécifique et dépend de l'espèce
Vrai
51
Vrai ou Faux ? L'ester à une très longue dure de vie dans le corps
Faux
52
La réaction d'hydrolyse transforme des esters en :
acide carboxylique et alcool
53
La réaction d'hydrolyse transforme des amide en :
acide carboxylique et amine
54
Ou peut ont trouvés des hydrolases ??
Dans le plasma, le foie, les reins et l'intestin
55
Nommez les hydrolases les plus communes :
arylestérases, carboxyestérases, cholinestérases et protéase à série
56
Vrai ou Faux ? Les esters sont hydrolysés plus rapidement que les amides
Vrai, plus les amide ressemble à des acide aminés plus ils seront reconnu rapidement et plus vite ils seront cliver
57
Pourquoi les réactions d'hydrolyse peuvent être stéréospécifique ?
Car sinon, l'enzyme P450 peut faire en sorte que l'électrophile se lie à de l'ADN et forme un cancer, l'importance de la pureté énantionmérique des ingrédients actifs
58
Définir la transformation de phase 2 (conjugaison) :
Réactions de couplage des xénobiotiques ou de leurs métabolites de phase 1 avec des groupements très polaires, souvent chargés négativement. Ils ont généralement des masses molaires augmentées et sont souvent inactifs
59
Décrire les réactions avec des électrophiles dans la phase 2 de biotransformation
Conjugaison à la glutathione, les substrats sont des espèces électrophiles réactives qui sont éteinte par la glutathione (époxyde, halogénure d'allyle, carbonyles alpha/bêta insaturée)
60
Décrire les réactions avec des nucléophiles dans la phase 2 de biotranformation :
Conjugaison avec l'acide gluconique, des acides aminés, des sulfates, méthyle, des acétyls. Les substrat ont une fonction polaire nucléophile.
Les sites de conjugaison incluent les groupes carbonyles (-COOH), hydroxyde (-OH), amine (-NH2), sulfure (-SH)
61
Qu'elle est la réaction de phase 2 la plus fréquente
la glucuonidation
62
Qu'elle est le produit de la réaction de glucuronidation et comment est-il ?
Il est très polaire, le glucuronide
63
Nommez les 3 étapes de la réaction de glucuronidation
1. Couplage du D-Glucose-1-phosphate et de l'uridine triphosphate (UTP) donnant UDPG
2. Oxydation de l'alcool primaire en acide carboxylique donnant UDP-glucuronide
3. Conjugaison au substrat RXH (X est un atome comportant un doublet d'électrons)
64
Comment sont appelés les substrats les plus communs de sulfatation ?
Les phénol
65
La paraxanthine est le métabolite principal de la caféine, nommez
a) la transformation métabolique impliquée
b) l'enzyme impliqué dans cette transformation
c) la phase de métabolisme à laquelle cette transformation est liée
a) N-désalkylation
b) CYP P450
c) Phase 1 (fonctionnarisation)
66
À quelle phase de biotransformation les électrophiles sont-ils détoxifiés et grâce à quelle réaction ?
Phase 2 par conjugaison à la glutathione
67
Dites à quelle phase des biotransformations les termes suivants sont associés :
A) GSH
B) SAM
C) FMO
D) Cholinestérase
E) Acide mercapturique
F) CYP
a) phase 2
b) phase 2
c) phase 1
d) phase 1
e) phase 2
f) phase 1
68
Qui suis-je? Je suis un tripeptide très abondant dans les tissus des mammifères
La glutathione
69
Qu'elle réaction peut avoir lieu dans la plupart des cellule mais en particulier dans le foie ou les reins à une concentration de 5-10mM ? Dans quelle phase à telle lieu?
Conjugaison à la glutathione dans la phase 2
70
Par qu'elle enzyme est catalysé une O-déméthylation?
CYP 2D6
71
Par qu'elle enzyme est catalysé une N-déméthylation ?
CYP 3A4
72
Vrai ou Faux ? Dans une réaction de désalkylation oxydations des amines ( et éthers), l'atome d'oxygène apparaît dans le produit final
Faux, l'atome d'oxygène n'apparaît pas dans le produit final, il est sous forme d'aldéhyde (toxicité E)
73
Qu'elle enzyme est responsable de la catalyse d'une réaction de désalkylation ?
CYPs (cytochrome P450)
74
Nommez ce type de réactions ?
Réaction de désalkylation
75
Pour quelle réaction de biotransformation la FMO est-elle importante ?
La N- et S- oxydation des xénobiotiques
76
Nommez ce type de réactions, être précis..
N-oxydation d'amines tertiaires, impliquant la FMO
77
Nommez ce type de réactions, être précis..
N-oxydation d'amines secondaires, impliquant la FMO
78
Nommez ce type de réactions, être précis..
N-oxydation d'amines primaires, impliquant la FMO
79
Nommez ce type de réactions, être précis..
N-oxydation d'arylamines (aniline), impliquant les CYPs
80
Nommez ce type de réactions, être précis..
N-oxydation d'arylamides (anilide), impliquant les CYPs
81
Nommez ce type de réactions, être précis..
S-oxydation (FMO)
82
Nommez ce type de réactions, être précis..
Désalkylation oxydative (CYP)
83
Nommez ce type de réactions, être précis..
Désulfuration (FMO)
84
Nommez ce type de réactions, être précis..
Réactions de réduction
85
Nommez ce type de réactions, être précis..
Réaction de réduction
86
Nommez ce type de réactions, être précis..
Réactions d'hydrolyse, catalysé par une hydrolase
87
Nommez ce type de réactions, être précis..
Réaction de glucuronidation
88
Nommez ce type de réactions, être précis..
Réaction de sulfatation
89
Dans une réaction de conjugaison à la glutathione que permet la présence d'un thiol nucléophile ?
De neutraliser les composés électrophiles potentiellement dangereux
90
Données les étapes de la conjugaison à la glutathione
1. GSH attaque un un électrophile RX avec ou sans catalyse avec la GSH-transférase (GST) tout dépendant de l'activité électrophile.
2. Suite à l'étape de conjugaison, le GSH-conjugué n'est pas éliminé tel quel mais métabolisé en acide mercapturique en trois étapes
91
Nommez ce type de réaction, être précis..
Conjugaison à la glutathione
92
Qui suis-je ? Cette conjugaison est une réaction des substrats contenant un groupe carbonyle et résulte en la formation d'un lien amide habituellement avec la glycine (surtout) ou la glutamine
Conjugaison d'acide aminé
93
Par quoi est catalysé la conjugaison d'acides aminés ?
Les enzymes acyl transferase des aminoacides
94
Nommez ce type de réaction, être précis..
Conjugaison d'acides aminés
95
Nommez les étapes de la conjugaison aux acides aminés
1. Activation du groupe carboxyle par l'ATP produisant un ester d'AMP
2. Conversion de l'ester d'AMP en thioester par CoA
3. Transfert de l'aminoacide par l'acyl-transférase
96
Qui suis-je? Composante mineure des biotransformations de phase 2, mais processus important dans la biosynthèse des composés endogènes
Réaction de méthylation
97
Comment se nomme le cofacteur donneur de méthyle dans la réaction de méthylation?
SAM (S-adénosylméthionine)
98
Quels sont les substrat dans les réactions de méthylation ?
Les nucléophiles (alcool, amine, thiol)
99
Vrai ou faux ? La réaction de méthylation conduits à des produits de plus faible hydrophilicité
Vrai... sauf pour les pyridines qui deviennent ainsi des sels d'ammonium quaternaires
100
Nommez, ce type de réaction, être précis..
Réaction de méthylation
101
Nommes les étapes de la méthylation de l'ADN
1. Synthèse de SAM à partir de la méthionine
2. Transfert du groupe méthyle de SAM par une méthyl-transférase à substrat nucléophile RXH
102
Qui suis-je ? Je me produit surtout sur les catéchols
La O-méthylation
103
Qui suis-je ? Je suis une réaction commune pour les thiols aliphatiques et aromatiques
S-méthylation
104
Donnez un exemple ou la réaction de phase2 précède une réaction de phase 1
S-méthylation
105
Qui suis-je ? Je suis un type de réaction qui conduit à des métabolites moins hydrophiles, elle peut désactiver un médicaments ou son métabolites
Réactions d'acétylation
106
Vrai ou Faux ? La N-acétylation des anilines prévient la formation de métabolites toxiques
Vrai
107
Nommez les étapes de l'acétylation
1. L'acétyl-CoA active l'enzyme acétyle transférase
2. l'acétyle transférase transfert le groupement acétyle au substrat
108
Nommez ce type de réaction, être précis..
Réaction de N-acétylation
109
Donnez la définition d'une prodrogue
Substance inactive ou peu active qui nécessite une biotransformation pour devenir active. C'est donc le métabolite de la prodrogue qui est la drogue.
110
Donnez le rôle d'une prodrogue
Pour améliorer la disponibilité d'un ingrédient actif
111
Définir la structure usuelle d'une prodrogue
Fonctions polaires masquées sous forme d'éthers, d'esters, d'amide, etc...
112
Quels deux effets peuvent produire des interactions médicamenteuses d'origine pharmacocinétique s'il y a coadministration de plusieurs médicaments
les médicaments peuvent être métabolisés par des enzymes, ils peuvent également avoir un effet sur des enzymes du métabolisme : inhiber l'activité d'une ou de plusieurs enzymes, induire la production d'un ou plusieurs enzymes
113
Vrai ou Faux ? Deux médicaments étant substrats d'un même enzyme peuvent également produire des interactions médicamenteuses d'origine pharmacocinétique
Vrai... le métabolisme d'un des médicaments ou des deux pouvants être ralentis
114
L'inhibition d'une enzyme impliqué en biotransformation conduit à une diminution du métabolisme du médicament coadministré et :
- une augmentation de l'effet du médicament (diminution si pro drogue)
- une augmentation de la toxicité (diminution si pro drogue)
115
L'induction d'un enzyme impliqué en biotransformation, entraîne une accélération du métabolisme du médicament coadministré. Celle-ci va se traduire par :
- une diminution de l'effet si les métabolites sont inactifs
- une augmentation de l'effet si les métabolites sont actifs (pro drogue)
- une augmentation de la toxicité si les métabolites sont réactifs (ex : époxydes, aldéhydes résultants de N- ou O- désalkylation oxydative par exemple)
116
Ensemble des effets liés aux enzymes du métabolisme pouvant affecter la pharmacocinétique des médicaments in vivo
Induction, inhibition, compétition, polyphormisme génétique des enzymes métaboliseurs, variabilité de l'activité enzymatique en fonction de l'âge et du sexe, variabilité de l'activité enzymatique en fonction des habitudes de vie
117
Donnez 2 réactions de biotransformation possibles pour chacune des molécules suivantes
Ritodrine = sulfatation, N-oxydation, N-désalkylation, monooxygénation
Ibuprofène = Conjugaison d'a.a, glucutonidation, monooxygénation
Propanolol = monooxygénase, N-oxydation et N et O désalkylation, glucuronidation
Amoxiciline =Conjugaison a.a, sulfatation, glucuronidaton, N-oxydation, conjugaison à la glutathione
Naproxène = O-désalkylation, conjugaison d'a.a, glucuronidation, monooxygénation
118
Pour chaque flèche réactionnelle, quelle phase et quelle réaction sont responsable des métabolismes de la nicotine?
Gauche à droite
Phase 1 : N-désalkylation
Phase 2 : glucuronidation
Phase 2 : N-méthylation
Phase 1 : N-oxydation
Phase 1 : monooxygénation (hydroxylation)
119
a) monooxygénation x2 (phase 1, CYP)
désalkylation oxydative de l'azote (phase 1, CYP)
b) désalkylation oxydative de l'azote (phase1, CYP), désalkylation oxydative de l'éther cyclique (phase1, CYP)
