Biosynthèse des stéroïdes Flashcards
système endocrine
molécule informationnelle qui rejoint la circulation générale et agit à distance
système paracrine
molécule informationnelle qui agit sur les cellules voisines à l’intérieur même de l’organe
système autocrine
molécule informationnelle qui agit sur la cellule elle même
système intracrine
molécule informationnelle qui agit à l’intérieur de la cellule (n’est pas excrétée)
structure de base des stéroïdes
noyau stérane (cyclopentano-perhydro-phénantrène)
hormone principale des glucocorticoïdes
cortisol
hormone principale des minéralocorticoïdes
aldostérone
hormones principales des androgènes
DHEA (dehydroepiandrostérone)
androsténédione
testostérone
DHT (dihydrotestostérone)
hormones principales des estrogènes
estrone (E1)
estradiol (E2)
hormone principale des progestatifs
progestérone
nombre d’atomes de carbone du noyau prégnane
21
nombre d’atomes de carbone du noyau androstane
19
nombre d’atomes de carbone du noyau estrane
18
cytochromes P450
hémoprotéine
(mono)oxygénase
un gène = une enzyme
protéine partenaire des CYP450
adrénodoxine
enzymes HSD
plusieurs isoformes, plusieurs enzyme, plusieurs gènes
localisation tissu-spécifique
régulation de CYP11A
quantitative (enzyme ubiquitaire, régulation hormonale)
production d’androsténedione
zone réticulée des corticosurrénales
stroma ovarien
réaction de l’enzyme CYP17
hydroxylation en C17
réaction de l’enzyme CYP17 + cytb5
clivage entre C17 et C20
régulation de CYP17
qualitative
double liaison de la voie delta 5
entre C5 et C6
double liaison de la voie delta 4
entre C4 et C5
groupement en C3 de la voie delta 5
alcool
groupement en C3 de la voie delta 4
cétone
une fonction alcool en C3 est …
estérifiable par un acide sulfurique
dérivés les plus actifs des voies delta
delta 4 > delta 5
dérivés les plus actifs par rapport au C17
OH > C=O
lieu de production de la testostérone
testicules
lieu de production du DHT
tissus périphériques (prostate et peau génitale)
classification des activités des androgènes
DHT > testostérone > androsténedione > DHEA
effets biologique de la testostérone lors de la vie foetale
différenciation des canaux de Wolff et des organes génitaux externes (via DHT)
effets biologique de la testostérone lors de la puberté
développement des organes génitaux externes
maturation des glandes sexuelles accessoires
poussée de croissance
lieu de production des estrogènes
granulosa
tissu adipeux
testicule
présence de l’aromatase CYP19
granulosa
tissu adipeux
testicule
effets biologiques des estrogènes
différenciation des organes génitaux externes neuroprotecteur cardioprotecteur amélioration de la peau production de facteurs de coagulation production de lipoprotéines protection contre le cancer du colon
taux de testostérone chez l’homme
5 ng/mL
taux d’estradiol chez la femme
100 pg/mL
le taux d’estradiol chez la femme est …
50 fois moins concentré que celui de la testostérone chez l’homme
rôle des estrogènes lors du cycle utérin
nidation dans l’endomètre :
- prolifération
- artères spiralées
rôle de la progestérone lors du cycle utérin
gestation :
- glandes
- lacs veineux et anastomoses
- glycogène
déficience enzymatiques du placenta
CYP17
déficience enzymatiques du foetus
3 beta HSD
stéroïdes produits par le foetus
DHEA
sulfate de DHEA
sulfate de 16-OH-DHEA
transfert du DHEA entre le foetus et le placenta
passage du sulfate de DHEA foetal dans le placenta
sulfatase placentaire redonnant du DHEA
transformation du DHEA dans le placenta
DHEA transformé en androstenedione puis en estrogènes
16-OH-DHEA
passage dans le placenta, désulfaté et transformé en 16-OH-androstenedione puis en estriol (E3)
estriol
E3
estrogène peut actif
s’accumule au cours de la grossesse
reflet de la stéroïdogenèse feotale
estriol (E3)
conséquence de la prise de distilbène
chute du taux d’estriol
fausses couches spontanées
conséquence de la prise de distilbène chez les enfants filles
tumeurs du vagin
conséquence de la prise de distilbène chez les enfants garçons
infertilité
déficit en sulfatase
pas de production d’estrogènes : ichtyose
foetus qui se porte bien
déficit en aromatase
pas de production d’estriol
accumulation d’androgènes
effets d’un déficit en aromatase chez la mère
pilosité et modification de la voix temporaire
effets d’un déficit en aromatase chez le foetus mâle
pas de changements
effets d’un déficit en aromatase chez le foetus femelle
virilisation des organes génitaux externes
pseudo-hermaphrodisme féminin
zone glomérulée
minéralocorticoïdes (aldostérone)
zone fasciculée
glucocorticoïdes (cortisol)
zone réticulée
androgènes (DHEA et androstenedione)
élèments de la zone des corticosurrénale de la superficie vers la profondeur
tissu adipeux capsule zone glomérulée zone fasciculée zone réticulée
régulation de CYP11B1
qualitative
localisation de la 11betaHSD2
tissu périphérique
effets biologiques du cortisol
métabolisme
immunité
inhibe les os et croissance
déficience de la zone glomérulée
CYP17
enzyme spécifique de la zone glomérulée
CYP11B2
effets biologiques des minéralocorticoïdes
rein
- excrétion d’électrolytes
- régulation de la volémie et de la TA
3 étapes de la régulation de la biosynthèse des stéroïdes
- sécrétion de libérines par l’hypothalamus
- système veineux porte qui irrigue l’antéhypophyse
- production de stimuline qui agissent sur les tissus cibles
axe corticotrope
CRF - ACTH - cortisol
rétrocontrôle négatif
CRF produit par …
l’hypothalamus
ACTH produit par …
l’hypophyse
l’ACTH stimule la production de …
DHEA
androstenedione
cortisol
la production d’aldostérone est stimulé par …
le couple régine/angiotensine
action de la rénine
clivage de l’angiotensinogène en angiotensine I et II
la production de rénine est stimulée par …
les variations de volémie
déficit en CYP21
absence de synthèse de cortisol et d’aldostérone
accumulation de progestérone
transformée en 17-hydroxyprogestérone
transformée en androgènes
effets d’un déficit en CYP21 chez le foetus mâle
peu de conséquences
effets d’un déficit en CYP21 chez le foetus femelle
virilisation des organes génitaux externes
pseudo-hermaphrodisme féminin
déficit en CYP17
inhibition de synthèse de cortisol et d’androgènes
effets d’un déficit en CYP17 chez le foetus femelle
organes génitaux féminins
effets d’un déficit en CYP17 chez le foetus mâle
ambiguïté sexuelle (organes génitaux féminins)
mise en évidence des récepteurs nucléaires
Jensen
définition des récepteurs (stéroïdes)
une cellule qui exprime un récepteur est une cellule cible de son ligant
localisation des récepteurs nucléaires
noyau (+++)
cytoplasme
site d’action des récepteurs nucléaires
noyau
les récepteurs nucléaires forment une …
superfamille
AR
récepteur unique aux androgènes (T, DHT, delta4A)
ER alpha/bêta
récepteurs aux estrogènes
PR
récepteur à la progestérone
MR
récepteur aux minéralocorticoïdes
GR
récepteur aux glucocorticoïdes
VDR
récepteur à la vitamine D
autres récepteurs nucléaires
récepteurs aux hormones thyroïdiennes
récepteurs orphelins
séquence codante
donne les ARN messagers (transcrits)
séquence promotrice
fixe l’ARN polymérase (boite TATA)
séquence(s) régulatrice(s)
séquences cis sur lesquelles se fixent les facteur trans
le récepteur nucléaire est un facteur …
trans de régulation de la transcription activé par son ligand
les récepteurs aux estrogènes se fixent sur
une séquence cis particulière (palyndromique)
les récepteurs aux glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes, androgènes et progestérone se fixent sur
la même séquence consensus “cis”
rôle des protéines chaperons HSP
maintiennent le récepteur nucléaire inactif
liaison de l’hormone au récepteur nucléaire
trans-conformation et séparation des protéines chaperons HSP (activation du récepteur)
l’activation d’un récepteur nucléaire se traduit par…
des phosphorylation du récepteur
des dimérisation
après activation le récepteurs aux estrogènes est sous forme…
homodimère
après activation, le complexe récepteur-hormone va être…
transloqué dans le noyau
activation de la transcription par un récepteur nucléaire
liaison à la séquence cis de la zone promotrice du gène
recrutement de cofacteurs
Domaines d’un récepteur nucléaire
A/B (TAF1)
C (TAF2)
D
E
Domaine A/B
(TAF1 : ligand indépendant)
domaine de liaison à des facteurs de régulation de la transcription
Domaine C
(TAF2 : ligand dépendant)
domaine de liaison à l’ADN
Domaine D
séquence intermédiaire
signaux de localisation nucléaire (SLN)
rôle dimérisation
lie les protéines chaperons HSP
Domaine E
domaine (hydrophobe) de liaison à l’hormone
l’effet biologique est dépendant…
du domaine C de liaison à l’ADN (et non l’hormone)
les domaines C et E sont…
indépendants
homologies entre les domaines C et E
homologues mais pas identiques
particularités du domaine C
deux structures en doigts de zinc (2x4 cystéines)
l’un possède la P-box l’autre la D-box puis le NLS
P-box
boite proximale reconnaissant l’HRE
D-box
boite distale, domaine de dimérisation
séquence NLS
signal de localisation nucléaire (après le 2ème doigt de zinc)
séquences cis reconnues par les récepteurs fixant les glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes, les androgènes, la progestérone
séquences cis identiques
séquences cis reconnues par les récepteurs fixant les estrogènes
séquence cis spécifique palindromique
la régulation intra-cellulaire dépend de …
- différenciation
- facteur intermédiaires
- stimulation des gènes
différenciation cellulaire
ADN identique mais environnement moléculaire propre
facteurs intermédiaires
recrutés par le récepteurs
fonction d’activation ou de répression (remodelage de la chromatine
cas d’un promoteur avec une séquence cis uniquement destinée au récepteur
induction très faible
cas d’un promoteur avec des séquences cis pour le récepteurs et des facteurs de transcription auxilaiires
stimulation forte de la transcription
cas d’une cellule n’étant pas cible de l’hormone
pas d’induction (pas de liaison avec le récepteur)
récepteur nucléaire ligand dépendant
le plus classique
récepteur nucléaire ligand indépendant
activé par des phosphorylations/dimérisations sans liaison à l’hormone
récepteur membranaire
liaison des hormones stéroïdes au niveau de la membrane (émission d’un signal via les matrices)
agoniste
activation de la transcription :
recrutement de co-activateurs/intégrateurs qui recrutent des HAT
antagoniste
répression de la transcription
recrutement de co-répresseurs qui recrutent des HDAC
mutation du récepteur aux androgènes
pseudo-hermaphrodisme masculin
testostérone non utilisable convertie en estrogènes : morphologie gynoïde
pseudo-hermaphrodisme masculin
caryotype masculin phénotype féminin - absence de pilosité - aménorrhée - gonade testicule - absence d'utérus et d'ovaire
mutation du domaine de liaison à l’ADN du récepteur aux androgènes
mutation ponctuelle d’une cytosine : transcription nulle
mutation partielle : ambiguïté sexuelle
