Biologie du cancer Flashcards
1- Comment est-ce que le cancer est causé (la plupart du temps)?
Par une accumulation graduelle de modification dans l’ADN des cellules somatiques. C’est une accumulation graduelle de mutations durant la vie de l’individu.
2- Quelles sont les caractéristiques de bases des cellules cancéreuses ?
Elles n’ont pas de signal d’arrêt de la croissance (elles n’y répondent pas)
Elles peuvent se diviser indéfiniment par la présence de télomérases qui permet de stabiliser les extrémités des chromosomes
Il y a une anopleuïdie et une instabilité génomique fréquente
Leur signal d’apoptose sont réduits
Ces cellules ont des besoins métaboliques élevés
3- Quelles peuvent être les causes environnementales et génétiques du cancer ?
Des agents mutagéniques comme les produits chimiques et la radiation (environnement). Ils peuvent aussi provenir de virus à ADN et ARN qui ont des gènes qui peuvent interférer avec la régulation de la croissance cellulaire. Il peut aussi avoir le style de vie et la diète.
La tumorigénèse provient de l’accumulation progressive d’altérations génétiques. Les cellules deviennent à ce moment moins susceptible à la régulation de leur croissance et plus aptes à envahir les tissus normaux.
Les produits des gènes impliqués dans la carcinogénèse sont souvent des régulateurs du cycle cellulaire, l’adhésion cellulaire et la réparation de l’ADN. C’est la séquence de ces mutations dans les gènes qui va venir influencer le développement du cancer
4- Décrire ce qu’est un suppresseur de tumeurs et leur fonctionnement
Ce sont les freins du cancer. Ils vont coder pour des protéines qui vont limiter la croissance et la division cellulaire. Par exemple, une cellule normale qui se fusionne à une cellule normale va pouvoir supprimer les caractéristiques malignes du cancer (les suppresseurs de tumeurs normaux sont dominants alors que ceus qui sont mutes sont récessifs). Dans certains types de cancers, il est aussi possible d’enlever des régions spécifiques de certains chromosomes.
La plupart des protéines encodées par des suppresseurs de tumeurs agissent comme des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire.
Les produits suppresseurs aident à maintenir la stabilité du génome, leur mutation favorise donc souvent l’accumulation de mutation et aberration chromosomiques dans les tumeurs.
5- Quelles sont les fonctions du P53 ?
le gène TP53 est le gène qui a sûrement le plus d’impact sur le développement du cancer chez l’homme. Il encode pour une protéine de 53 kilos daltons (393 acides aminés) : les personnes qui ont cette maladie ont de très hautes chances de plusieurs types de cancers. Il est le plus fréquemment muté dans les cancers humains (environ 50% des tumeurs humaines vont avoir des mutations et délétions dans les deux allèles de ce gène). L’élimination de cette fonction est une étape qui est importante pour la progression des cellules cancéreuses vers l’état malin. Ainsi, cette protéine empêche la formation de tumeurs et va maintenir la stabilité du génome. Cette partie du gène est un facteur de transcription qui est activé de différentes manières à la suite d’un dommage de l’ADN et qui va stimuler l’expression des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, l’apoptose et la sénescence. Les mutations les plus fréquentes de cette séquence vont affecter son domaine de liaison à L’ADN. Il va activer l’expression d’un gène qui inhibe la transition G1-S. Lorsqu’il y a dommage à l’ADN, sa concentration et son activité va augmenter et favoriser la réparation de l’ADN brisé avant le début de la réplication de l’ADN. Il va aussi entraîner l’Apoptose des cellules où il y a un dommage qui ne peut pas être réparé. Une mutation de p53 encourage la poursuite de la division cellulaire même s’il y a des dommages. Ceci va augmenter l’instabilité génomique. Puisqu’il stimule l’apoptose, il va jouer un rôle crucial dans le traitement du cancer par la radio et chimio thérapie.
Les cellules cancéreuses avec un p53 fonctionnel sont plus suceptibles d’aller en apoptose si elles ont des dommages à leur ADN. Si elles n’ont plus la fonction p53 elles vont plus souvent échapper à l’apoptose et vont être moins sensibles aux traitements anti-cancer.
6- Décrire les oncogènes
Ils vont coder pour des protéines qui favorisent la perte du contrôle de la croissance et la conversion d’une cellule vers un état malin. C’est une forme altérée d’un gène cellulaire normal (proto-oncogène) qui va encoder pour une protéine impliquée dans une fonction normale de la cellule. Ils vont généralement agir de façon dominante.
Ils vont encoder pour des protéines qui stimulent la perte de contrôle de la croissance et la transformation des cellules normales en cellules malignes.
Le plus fréquent est une mutation de la GTPases Ras. Elle encode une forme de protéine GTPase qui n’a pas de stimulation de son activité ce qui mène à une une activation permanet et un envoi constant du signal de prolifération aux cellules cancéreuses.
7- Décrire les différents types d’oncogènes et comment ils favorisent le cancer ?
- Oncogène qui encode des facteurs de croissance et leurs récepteurs
ex : Facteur de croissance PDGF (provient du virus du sarcome simien) : Il dirige la formation d’un récepteur EGF qui va stimuler la croissance cellulaire sans et avec ligands. Beaucoup de cellules malignes ont ce récepteurs qui va stimuler leur croissance même si il y a de faibles concentration de facteurs de croissance - Oncogènes qui encode des protéines kinases cytoplasmiques
Ex : Raf qui est une sérine-threonine kinase de al cascade des MAP kinases. Elle pourra être convertie en oncogènes par des mutations qui l’activent constitutivement. L’oncogène Src est un protéine tyrosine kinase qui phosphoryle des protéines qui sont impliquées dans la transmission de signaux, la régulation du cytosquelette et l’adhésion cellulaire. - Oncogènes qui code pour des facteurs de transcription :
Ils peuvent être des facteurs de transcription. Il y a par exemple le Myc qui va stimuler l’entrée du cycle cellulaire dans les cellules en phase G0. Une surexpression de myc va induire une prolifération cellulaire non-contrôlée. De plus, il régule pour l’expression de la télomérase - Oncogènes qui affecte l’état épigénétique de la chromatine
Plusieurs oncogènes vont coder pour des protéines qui vont affecter la méthylation de l’ADN et les modifications d’histones. Des ADN méthyltransférases, des histones acétylases et des protéines de remodelage de la chromatine ont été identifiées comme des oncogènes de ce type. - Oncogène qui encode pour des enzymes métaboliques
Les cellules tumorales vont plus dépendre de la glycolyse que les cellules normales. Des mutations dans les enzymes du cycle de Krebs vont entraîner la formation de l’isocitrate en un métabolite anormal ce qui affecte la déméthylation des histones et la méthylation de l’ADN. Ça va provoquer des changements dans l’expression des gènes. - Oncogènes qui affectent l’apoptose
Mène à des altérations qui vont diminuer la capacité des cellules à s’autodétruire ce qui va augmenter l’incidence de tumeurs. Une surexpression du gène antu-apoptotique Bcl-2 va inhiber l’apoptose ce qui va permettre à des cellules anormales de proliférer et former des tumeurs.
8- Comment est-ce qu’une cellule peut devenir maligne ?
Pour qu’une cellule devienne maligne les deux copies d’un gène suppresseur de tumeur doivent être mutées mais une seule copie d’un proto oncogène muté entraîne un phénotype malin. Les proto-oncogènes deviendront des oncogènes activés à travers plusieurs mécanismes.
9- Comment est-ce que les proto-oncogènes sont convertis en oncogènes
Via plusieurs mécanismes :
- Le gène peut être muté ce qui va changer les propriétés de la protéine produite
- Le gène peut être dupliqué ce qui va amplifier et produite une quantité excessive de la protéine encodée
- Des réarrangements chromosomiques peuvent amener une séquence d’ADN à proximité du proto-oncogène ce qui peut modifier son expression ou les propriétés de la protéine produite.
10- Qu’est-ce qu’un phénotype mutateur ? Donnez un exemple
Ce sont des défauts dans la réparation des bases mésappariées ce qui va augmenter la fréquence d’apparition de mutations ce qui mène à une augmentation du risque de cancer.
Une déficience de réparation de la voie de réparation par excision des nucléotides est ce qui est à la base du syndrome héréditaire Xeroderma pigmentosum. Ce syndrome rend le patient extrêmement susceptible aux coups de soleils et autres types de cancers.
11- Décrire le génome du cancer
- Certains gènes sont fréquemment mutés dans plusieurs types de cancers mais que chaque tumeur possède des altérations génomiques qui lui sont propres
- Des centaines de gènes différents ont été identifiés comme des gènes de cancer ayant probablement un lien causal avec un moins un type de cancer.
- Il a été trouvé récemment que des tumeurs semblables de différents individus vont exprimer des combinaisons de gènes différents.
- Un petit nombre de gènes sont mutés dans une grande proportion de tumeurs mais chaque type de cancer a son propre complément de gènes fréquemment mutés.
- Un grand nombre de gènes du cancer (mutations) font partie d’un petit nombre de voies cellulaires.
