Biochemie & Klin. Chemie Flashcards
Erythrozyten (Aufbau,alte Erys, MMS)
- keinen Zellkern keine Mitochondrien
- alte Erys mit Phosphatidylserin auf Oberfläche (werd von Makrophagen erkannt und durch MMS in Milz und Knochenmark abgebaut)
- Monozyten-Makrophagen-System (=MMS): Abspaltung der Globinketten (Porphyrin) + Wiederverwendung des Eisenns
Erythropoese
Anzahl an Erys: 25 Billionen (200 Milliarden neue/Tag)
Hämatopoetische Stammzellen -> Myeloischen Stammzellen -> BFU-E -> CFU-E -> Retriculozyten -> Erythrozyten
- Hypoxie -> HIF1α↑ -> Erythropoetin1↑ (EPO) -exprimiert-> pro-survival-Gene -> Überleben von CFU-E↑
BFU-E: Burst Forming Unit Erythrocyte
CFU-E: Colony Forming Unit Erythrocyte
HIF1α: Hypoxie induzierbarer Faktor 1α (wirkt auf Niere1)
Hämoglobin (Hb-Isoformen, Wirkung von O2, 2,3BPG-Zyklus, Hämoglobinopathiem )
Hb-Isoformen
- Hb wird im Knochenmark in der Vorläuferzelle der Erys produziert
- HbA= Hbα2β2 + “wenig” Hbα2δ2
-
HbF= Hbα2γ2
- Fetales Hb bindet schlechter 2,3BPG, d.h. hat es gegenüber dem HbA eine höhere O2-Bindungsaffinität
Wirkung von O2
Arginin-Tyrosin ändert seine Position bei O2-Aufnahme -> Konfirmationsänderung (Quatärstrukturänderung)
- R-Form (OxyHb)
- T-Form (DesoxyHb)
2,3BPG-Zyklus
- Erys haben keine Mitochondrien d.h. ATP durch anaerobe Glykolyse
- Hypoxie -> Hyperventilation -> resp. Alkalose -> pHBlut↑ -> 2,3BPG↑* ->Abgabe O2 vom Hb↑
*Hoher pH hemmt 2,3-BPG-Phosphatase (der Glykolyse) → Weniger 2,3-BPG abgebaut → 2,3-BPG↑
Hämoglobinopathien
- Erbkrankheiten -> (3% Anlagenträger)
- Veränderung in den Globin-Genen -> Störung der Hb-Synthese
- Gestörte Funktion der Globinketten durch:
- Mutation in Globin-Genen -> anomale Hämoglobine
- Sichelzellenanämie (Missens-Mutation: Glutaminsäure -> Valin)
- Mutation in Globin-Genen -> Verminderte Globin-Synthese
- α-Thalassämie
- β-Thalassämie
- Mutation in Globin-Genen -> anomale Hämoglobine
Häm-Biosynthese
in Zellen des Blutbildenden Systems und Leber (85% in blutbildenden Knochenmark)
4 mitochondrialem und 4 zytosolischez Enzyme
-
δ-Aminolävulinat-Synthasem (einziger energieabhängiger Schitt)
- Glycin + Succinyl-CoA -> δ-Aminolävulinat (δ-ALA)
-
Porphobilinogen-Synthasez
- δ-ALA -> Porphobilinogen (PBG) (=Pyrolring)
-
Porphobilinogen-Desaminasez
- 4x PBG -> Hydroxymethylbilan (ab hier Tetrapyrolring)
-
Porphobilinogen-Isomerasez
- Hydroxymethylbilan -> Uroporphyrinogen III
-
Uroporphyrinogen-Decarboxylasez (mehrfache Decarboxylierung)
- Uroporphyrinogen III -> Kopropophyrinogen III
-
Kopropophyrinogen-Oxidasem
- Kopropophyrinogen III -> Protoporphyrinogen IX
-
Protoporphyrinogen-Oxidasem
- Protoporphyrinogen IX -> Protoporphyrin IX
-
Ferrochelatasem (einbau von Fe2+)
- Portoporphyrin IX -> Häm
*negative Rückkopplung (allosterische und über Repression des δ-ALA-Synthase-Gens)
Häm (Aufbau, Abbau, Funktionen)
Aufbau:
- Häm besteht aus Phorphyrin (=4 Pyrolringe)über Methinbrücken (-CH=) verbunden
Funktionen
- O2- Transport
- Oxidoreduktase
- No-Synthease
- Atmungskette
- Produktion von reaktivem Sauerstoff
Häm-Abbau:
- Abbau:
- Hämoxygenase: aufspalten des Porphyrinrings zwischen A und B = Häm (rot) -> Billiverdin (grün)
- Biliverdinreduktase: Biliverdin -> Bilirubin (orange)
- Bilirubin wird wasserunlöslich an Albumin gebunden wird es zur Leber transportiert
- in Leber: zweifache Glucuronidierung => Bilirubin-Diglucucuronidin
- Ausscheidung in Galle und Transport in Darm dort Umbau zu Stercobilin (Färbung des Faeces)
Porphyrie
=Störung der Häm-Synthese
- jedes der 8 Enzyme kann durch einen Gendefekt betroffen sein
- primäre Porphyrien -> genetisch bedingt
- sekundäre Porphyrien -> erworbener Defekt (z.B. Wegfall des Rückkopplungshemmung des Häms)
Sideroblastische Anämie
Defekt der δ-ALA-2-Synthase führt zur Hämochromatose (Eisenüberladung)
Ablagerung von Porphyrinen in der Haut -> Photosensibilisierung und Blasenbildung bei Lichtexposition
Ikterus (Was?, Ursachen)
=Gelbsucht
- gelbliche Verfärbung von Gewebe (zu viel Bilirubin im Blut)
- häufig bei Neugeborenen (Aufgrund vom Abbau HbF)
Ursachen:
- Prähepatisch: z.B. verstärkte Hämolyse
- Intrahepatisch: Sekretion in Galle gestört Leber-Parenchym geschädigt
- Posthepatisch: partieller oder vollständiger Verschluss der Gallengänge
- Heriditäre* Störung des Bilirubin-Stoffwechsels: Genetische Defekt führt zu Ikterus
*erblich
Blutgruppen (AB0-System
werden definiert über Anwesenheit bestimmter Antigene auf der Erythrozytenmembran
AB0-System
- H-Antigen: Ceramid (Sphingosin + Fettsäure) + Glucose +Galactose + N-Acetyl-Glucosamin + Gala
- Antigene des Systems sind Glykosphingolipide (Unterscheiden sich im AB0-System durch 1 Zuckerrest (durch Glycosyltransferase A oder B)) (siehe Bild)
Antigene (Epitop)
=Stoffe an die ein Antikörper spezifisch bindet
- Epitop (antigene Determinante): Molekülabschnitt eines Antigens, der durch Antikörper erkannt wird
Isoagglutinine
Isoagglutinine: Antikörper, die gegen die Erythrozyten-Antigen-A oder B gerichtet sind (sie agglutinieren* fremde Erys und lysieren sie in Gegenwart von Komplement -> Hämolytische Transfusionsreaktion durch ADCC*1)
- werden im Laufe des 1. Lebensjahrs gebildet -> reguläre Antikörper
- sind nicht gegen eigene Antigene gerichtet -> immunologische Toleranz
- gehören überwiegend der IGM-Klasse (nicht plazentagängig) an
- können T-Zell unabhängige B-Zell-Aktivierung auslösen und das Komplementsystem aktivieren
- Aktivierung des adaptiven Immunsystems (>10 Tage) löst verzögerte Immunantwort aus -> Produktion von IgG-Antikörpern
*1 ADCC: Antikörperabhängige zellvermittelte Cytoxizität (mittels NK-Zellen)
*verklumpen
Rhesus System
- über 50 ähnliche Proteine
- wichtigsten D, C, c, E, e
- Rhesus D-Antigen hat die höchste Immunogenität
- RhD+: besitzt D-Antigene (DD oder Dd)
- RhD-: homozygote Deletion des Gens (dd)
Rhesus-Inkompatibilität
Mutter: RhD- Fetus: RhD+
- während der Geburt oder am Ende der Schwangerschaft kann es zu fetomaternalen Transfusionen kommen
- => Mutter bildet dadurch Anti-D-Immunglobuline IgG
- wir die Mutter ein zweites Mal mit RhD+-Fetus schwanger treten die Anti-D-Immunglobuline IgG (plazentagängig) diplazentar in den kindlichen Organismus und verursachen eine Hämolyse der RhD+-Erys = Morbus haemolyticus neonatorum
- um dies zu verhindern wird eine Anti-D-Prophylaxe vorgenommen: Mutter bekommt Anti-RhD-Immunglobulin
- -> führt zu einer Elimination der fetalen Erys, bevor das Immunsystem der Mutter reagiert
Anämie (Symptome, Ursache, Klassifikation)
=Verminderung des Hämoglobinwertes, der Erythrozytenzahl und/oder des Hämatokrits
Symptome:
- Schwäche, Lethargie
- Tachykardie
- Dyspnoe
- Blässe
- Angina pectoris
- Verwirrtheitszustände
Ursachen:
- relative Anämie (Verdünnungsanämie)
- Störung in der Hb-Synthese -> Fe2+-Mangel
- Störung in der Ery-Synthese
- Defekt in Stammzellen oder Knochenmark
- B12-Mangel
Klassifikation der Anämie:
- mikrozytär
- normozytär
- 81fl < MCV < 100fl
- 27pg < MCH < 34pg
- makrozytär
MCV (mean corpuscular volume): durchsch. Volumen/Ery
MCH (mean corpuscular haemoglobin): durchsch. Hb-Gehalt/Ery
Allgemein: Einflussgrößen, Störfaktoren
Faktoren, die in vivo zu Konzentrationsänderungen von Substanzen in dem zu untersuchenden System (Blut, Urin…) führen
- z.B. Krankheit
Störfaktoren: führen nach Entnahme des Untersuchungsgutes zu in vitro Veränderungen
Anisozytose
Erys die ungleich groß sind
Ferritin
- Ferritin ist ein Proteinkomplex, der als Speicher für Eisen dient
- Ferritin ist Parameter der Wahl zur Feststellung eines Eisenmangels
LCR
=Locus Control Region
Reguliert die Expression mehrerer Gene durch Veränderung der Chromationstruktur
=> Gene werden zugänglich für Transkriptionsfaktoren
Chronische Myeloische Leukämie (CML) (Allgemein, Krankheitsauslöser, genomische Bruchpunkte, pathologische Linksverschiebung)
- klonale Stammzellenerkrankung der Hämatopoese mit Hyperplasie der granulopoetischen Zellen
- erhöhte Anzahl von Leukozyten
- Nachweis aller Reifungsstufen der neutrophilen Granulozyten im Blut (pathologische linksverschiebung*)
- Krankheitsauslöser:
- reziproke Translokation der Chomosomenabschnitte 9 und 22
- Chomosom 22 wird verkürzt und zum Philadelphia-Chromosom
- am Fusionspunkt ergibt sich aus der Endsequenz der Bruchstücke ein neues Gen, das für BCR/ABL-Kinase kodiert -> Tyrosinkinase
- Kinase dauerhaft aktiv, als zentraler Stimulus der Signaltransduktion von Wachstumsfaktoren -> unkontrollierte Zellproliferation
- reziproke Translokation der Chomosomenabschnitte 9 und 22
- *phatologische Linksverschiebung: Verteilungskurve von neutrophilen Granulozyten nach links verschoben, sodass vermehrt Vorläuferzellen (unreife Granulozyten) vorhanden sind
- Genomische Bruchpunkte (liegen in Exons)
- Major-Breakpoint (M-BCR) zwischen Exon 13 und 15 im BCR Gen -> bei CML und ALL*
- Minor-Breakpoint (m-BCR) zwischen Exon 1 und 2 -> bei ALL*
- Bruchpunkt an ABL (auf Chrom. 9) zwischen Exon 1 und 2, selten 2 und 3 -> bei CML und ALL
- ermittlung der Bruchpunkte mittels RT-PCR -> verschieden lange stücke je nach Bruchpunkt
*bei ALL kann der Bruchpunk auf Chromosom 22 variieren
Leukämie (Einteilung)
maligne Neoplasie von hämatopoetischen Zellen
Einteilung
- Akute Myloische Leukämie (AML)
- Akute Lymphatische Leukämie (ALL)
- Chronische Myloische Leukämie (CML)
- Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
Chronische Leukämie: können ausdifferenzieren
Akute Leukämie: Blockade in der Differenzierung
ABL
- Tyrosinkinase -> phosphoryliert zahlreiche Proteine an Tyrosinrest
- Lokalisation im Cytoplasma und Zellkern
- N-terminale Region in ABL hemmt die Kinase-Aktivität
- fehlt im BCR-ABL-Fusionsprotein -> konstitutive Aktivierung der Kinaseaktivität -> Proliferation (hoch) + Apoptose (runter)
Glivec® (Imatinib)
- Imatinib-Mo0lekül blockiert das aktive Zentrum der BCR-ABL-Kinase (=ATP-Bindungsstelle)
- Remission bei über 95% der Leukämiepatienten mit CML
- Resistenz:
- T315I-Mutation -> geringe Affinität zu Imatinib -> d.h. Bindungsaffinität zu ATP höher somit Wirkung Imatinib geringer
- Leukämie Stammzellen sind resistent gegen Imatinib -> d.h. muss Imatinib auch nach Remission weiter eingenommen werden
- Resistenzentwicklung:
- Amplifikation des BCR-ABL-Gens -> erhöhte Expression -> Imatinib-Konzentration reicht nicht mehr
PCR (Schritte)
- Denaturierung der Doppelstränge (95-98 Grad)
- Anlagerung der Oligonukleotid-Primer (55-60 Grad)
- Amplifikation der DNA durch Taq-PM (68-72 Grad)
Aktivierung von Rezeptoren durch spezifische Liganden
Dissoziationskonstante KD
hydrophile Liganden: binden an membranständigen Rezeptor und führen so zur Signaltransduktion nach intrazellulär
hydrophile Hormone:
- Aminosäurederivate
- Proteohormone
lipophile Liganden: binden an intrazellulären Rezeptor
lipophile Hormone:
- Steroidhormone
- Vitamin-D-Hormone
- Schilddrüsenhormone
- Retinate
Dissoziationskonstante KD: je kleiner KD, desto höher ist die Affinität des Liganden zum Rezeptor
KD= [R]*[L] / [RL]
Reversieble Proteinmodifikation (Phosphorylierung)
Warum so wertvoll?
- Ligandenbindung führt zur Aktivierung und Phosphorylierung* des Rezeptors
- Warum Phosphorylierung so wertvoll?
- reversiebles Anfügen negativer Ladungen -> neue elektronische Wechselwirkung
- Phosphatgruppe kann drei oder mehr H-Brücken bilden
- große freie Enthalpie der Phosphorylierung (ermöglicht Zustandsänderungen von Proteinen)
- Verwendung von ATP
- dank Enzymkatalyse kann Phophorylierungsstatus eines Proteins rasch geändert werden -> An und Abschlaten der Proteinaktivität
*Erfolgt an Hydroxylgruppen -> Säure + Alohol = Ester
Multiprotein-Komplexe und SH2/SH3-Domänen
- Beispiel für Ausbildung eines Multiproteinkomplexes beim EGF-Rezeptor (=HER beim Menschen)
- Liegand (EGF) bindet an EGF-Rezeptor -> EGF-Rezeptor dimerisiert
- Autophosphorylierung der Tyrosinreste des Rezeptors
- SH2-Domäne von Grb2 (-> Adapterprotein) bindet an phosphoryliertes Tyrosin und die 3 C-terminal gelegene Aminosäure
- SHR bindet an Prolinreiche Sequenz (d.h. andere Adapterseite für das Protein)
- Grb2 fungiert nun als Adapterprotein -> sorgt für vorübergehende Ausbildung von Multiproteinkomplexen
Schaltproteine
- können zwischen zwei Zuständen (aktivierte/inaktivierte Konfirmation) wechseln, die nachgeordnete Signalprozesse steuern
Second-messenger
First messenger (Ligand) führt zur Signalinduzierten Freisetzung oder Erzeugung des Second-messengers
- können sich durch Diffusion bewegen
- starke Amplifikation des Signals
Cross-talk
=Signalnetzwerk
Gesamtheit aller Signalwege in einem Zelltyp
Interaktion zwischen verschiedenen Transkriptionsfaktoren ermöglichen Regulation der transkriptionellen Aktivität
Wachtumsfaktoren
- Polypeptide als Monomere oder Dimer
- stimuliert Zellproliferation
- kontrolliert Eintritt der ruhenden Zelle in den Zellzyklus (G0->G1) oder den Verbleib der proliferierenden Zelle im Zellzyklus
Wachstumsfaktorenrezeptor
Rezeptor-Tyrosinkinase:
- EGF-Rezeptor (=HER beim Menschen)
- PDGF-Rezeptor: besitzt mehrere phosphorylierte Tyrosinreste als Andockstelle für verschiedene Proteine mit SH2-Domänen
Cytokinrezeptor: Aktivierung wie Rez.-Tyr., nur cytoplasmatische Tyrosinkinase ist assoziiert
RAS-RAF-MAPK-Signalweg
- Rezeptor-Tyrosinkinase (EGF-Rezeptor) aktiviert den Signalweg
- EGF -> EGF-Rezeptor -> Ausbildung eines EGFR-GRB2-SOS-RAS-Komplexes
- RAS: Schaltprotein im GTPase-Zyklus
- SOS bindet als (GEF*) am Ras (mit GDP) -> GDP wird zu GTP ausgetauscht => Signal AN
- Ras (mit GTP) bindet GAP*1, dieses unterschützt Hydrolisierung des gebundenen GTP->GDP => Signal AUS
- SOS und GAP gehen nach Ausführung ihrer Funktion vom Ras ab
-
Signal AN: Ras-GTP aktiviert physikalisch den RAF-MEK-MAPK-Signalweg (jeweils eine phosphorylierung)
- RAF: MAP-K-K-K
- MEK: MAP-K-K
- MAPK: MAP-K
- =>Effekt in der Zelle Proliferation
*Guanin-Exchange-Factor
*1GTPase Activation Protein
JAK-STAT-Signalweg
= JANUS-Kinase - Signal Transducer and Activator of Transcription
- Cytokinrezeptor aktiviert Signalweg
- Cytokin -> Cytokinrezeptor -> ligandeninduzierte Rezeptordimerisierung -> Transaktivierung der gebundenen JAK => Phosphorylierung der Tyrosinreste
- STAT bindet mit SH2-Domäne an tyrosinphosphorylierten Rezeptor
- JAK phosphoryliert einen Tyrosinrest in die STATs
- zwei STATS dimerisiern und bilden als STAT-TF an spezifische SNA-Regulatorsequenzen
Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) /AKT
- Rezeptor-Tyrosinkinase aktiviert Signalweg
- Autophosphorylierung und Dimerisierung des Rezeptors -> Phosphorylierung und Aktivierung von PI3K
- PI3K phosphoryliert Membranlipid PIP2 zu PIP3
- PIP3 aktiviert Akt (Proteinkinase B) (-> Protoonkogen)
- Funktionen von Akt:
- Phosphorylierung von Bad -> Hemmung der Apoptose
- Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (TOR)
- Proliferation gefördert
Eukaryotischer Zellzyklus
- M-Phase:
- Trennung der Chromatiden
- Kernteilung (Mitose)
- Zellteilung (Cytokinese)
- G1 = Gap
- Proteinsynthese und Zellwachstum
- Entscheidung ob: Zellteilung, Go-Phase oder Differenzierung
- S-Phase = DNA-Synthese
- G2 =Gap
Zellzyklus-Regulation
Beispiel G1-Restriktionspunkt
durch Cyclin/CDK* Komplex
- Cycline werden unterschiedlich in den Zellzyklusphasen exprimiert
- Cycline binden an die CDK und aktivieren diesr
G1-Restriktionspunkt:
Wachstumsfaktoren (durch RAS-MAPK-Signaling) -> D-Typ-Cycline -> Aktivieren D/CDK4
D/CDK4 phosphoryliert pRb*1 und entfernt es so vom Transkriptionsfaktor E2F -> Transkription kann fortgesetzt werden
*Cyclin-abhängige Kinase
*1Retinoblastom-Protein
p53-Protein
Tumorsupressor („Wächter des Genoms“)
- wird bei einem DNA-Schaden phosphoryliert (-> aktiviert) -> p53 kann jetzt nicht mehr durch die Mdm2-Ubiquitin-Ligase ubiquitiniert* werden -> p53↑
- p53 ist ein TF -> Synthese des CDK-Inhibitors p21
- d.h. bei DNA-Schäden -> p21↑ -> E/CDK2-Kinase gehemmt -> Beginn Replikation gestoppt
- p53 kann auch die Transkription von proapoptotischen Protein BAX aktiviert
- Mutation/deletion des p53-Gens in ca. 50% der menschlichen Tumore
*Ubiquitinierung von p53 sorgt für den Abbau von p53 durch das Proteasom
Apoptose
=> es entsteht keine Entzündung (Nekrose mit Entzündung, da sich Membran auflöst)
- programmierter Zelltod der Einergie verbraucht
- findet in physiologischen(z.B. T-Zell-Differenzierung) und pathologischen Situationen statt
Extrinsischer Weg (Fas-Ligand, Zytokine (z.B. TNFalpha))
- Fas-Ligand -> Fas-Rezeptor -> Bildung eines Gerüstes aus FADD und Procaspase 8 (=Todesdomäne) -> Freisetzung von Caspase 8 (limitierte Proteolyse weiterer Procaspasen -> Caspasen)
- C_asp_asen: Cystenin-Proteasen die Proteine hinter einem Aspartat-Rest spalten
-
Effektorcaspasen:
- PARP: DNA-Reperatur
- CAD: Caspase-aktivierten DNAse (Schneidet an Linker-DNA)
Intrinsischer Weg
Apoptotische Signale (Bax/Bid) -> destabilisieren Mitochondirenmembran -> Freisetzung von Cytochrom c
- Cyt c bindet an APAF-1 -> proteolyse Procaspase 9
- Caspase 9 aktiviert Effektorcaspasen (s.o.)
BCL2-Familie
=Bcl-Proteine sind eine Familie von Regulatorproteinen für die Apoptose
proapoptotisch:
- Bax: Transkription durch p53 induziert
- Bid: Aktivierung nach enzymatischer Spaltung von Caspase 8
- Bad: Inaktivierung durch phosphorylierung durch die Akt-Kinase
- Noxa, Puma: Transkription durch p53 induziert
antiapoptotisch: *
* BCL2: Transkription in hohenMengen in bestimmten Lymphomen als Folge einer chromosomalen Translokation
*gewährleisten Intigrität der Mitochondrienmembran -> d.h. Verhindert Freisetzung von Cytochrom c, indem sie an Bax und Bad bindun und diese hemmen Poren in der Membran zu binden
Second messenger: cAMP
cAMP (cyklisches-AMP)
- αUE des G-Protein-gekoppelten Rezeptors aktiviert (Gs) oder hemmt (Gi) die Adenylatcyclase (ATP -> cAMP [-2Pi])
- cAMP vermittelt Wirkung über PKA
- 4xcAMP binden an regulatorische UE der PKA -> setzten katalytische UE frei
Adenosin -> Nukleosid
Second messenger: cGMP, NO
cyklisches GMP
- Aktivierung der synthetisierung durch Ligand (z.B. ANP*), welcher an membrangebundene Guanylatcyclase bindet
- oder Aktivierung einer löslichen Guanylatcyclase durch NO
cGMP -> aktiviert PKG
- Guanosion -> Nukleosid
*Atriales natriuretisches Peptid
Second messenger: DAG und IP3
Diacylglycerin und IP3 (Inositol-1,4,5-Tris-Phosphat)
- Phospholipase C bildet DAG und IP3
- DAG und Calcium aktivieren PKC
- IP3 setzt Ca2+ aus ER frei
Second messenger: PIP3
PIP3 (Phosphatidyl-Inositol-3,4,5-Tris-Phosphat
wird von der PI3-Kinase synthetisiert z.B. im PI3K/Akt-Signalweg
- PIP3 aktiviert Akt (Proteinkinase B) (-> Protoonkogen)
Funktionen von Akt:
- Phosphorylierung von Bad -> Hemmung der Apoptose
- Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (TOR)
- Proliferation gefördert
Molekulare Subtypen des Mammakarzinoms
- Grundlage der Einteilung ist das Vorhandensein oder Fehlen bestimmter Rezeptoren beim Mammakarzinom
- Aufteilung in Gruppen aufgrund der Rezeptoren ist für die Therapieentscheidung relevant
Gruppen:
-
Hormonrezeptor positiv
- Luminal A (ER+/PR+/HER2-)
- geringe Proliferationsrate
- geringe Rückfallrate
- Luminal B (ER+/PR+/HER2-)
- hohe Proliferationsrate
- hohe Rückfallrate
- Luminal A (ER+/PR+/HER2-)
-
HER2 positiv
- (ER+/PR+/HER2+)
- (ER-/PR-/HER2+)
-
Triple negativ (TNBC) = schlechte Prognose
- (ER-/PR-/HER2-)
ER: Östrogenrezeptor
PR: Progesteronrezeptor
HER2: humaner EGF-Rezeptor Typ 2
Endokrine Therapie des Mammakarzinoms
=ohne Chemotherapie
ER und PR sind nukleäre Hormonrezeptoren
- Östrogen-Hemmstoff (Tamoxifen)
- hemmt die Dimerisierung des Östrogens durch Hsp90 in der Zelle => Östrogen kann nicht mehr an TF binden
- Aromatase-Hemmer (Letrozol)
- Steroidale Aromatasehemmer
- Funktion Aromatase: Testosteron -> Östradiol
- Hemmt nicht die Aromatase im Ovar (größter Östrogenproduzent), sondern in den übrigen Körperzellen
- d.h. erst nach Menopause oder Entfernung der Eierstöcke eingesetzt
- vor allem bei fortgeschrittenem Brustkrebs
- Steroidale Aromatasehemmer
Chemotherapie bei Mammakarzinom (Was macht Chemo?, Texane)
Adjuvant (AT, =unterstützend) / im Anschluss zur Endokrinen Therapie
Chemotheapie mit Zytostatikern verhindert Zellteilungsfähigkeit -> dh. auch von gesunden Zellen.
Texane (…-taxel) -> hemmen Mitose
Eigenschaften von Krebszellen
- autonomes Wachstum + starke Proliferation
- vermehrte Aufnahme von Hexosen
- proteolytische Auflösung benachbarter Gewebegrenzen
- Migration
- Verlust Zelltyp-spezifischer Eigenschaften und Expression von Merkmalen embryologischer Zellen
- Hemmung dex Immunsystems
Klassifizierung von Tumoren nach Ort
Karzinom: Transformation epithelialer Zellen
Sarkom: Transmormation mesenchymaler Zellen
Lymphom/Leukämie: Transformation lymphatischer bzw. blutbildender Zellen
Kanzerogene (Substanzen/Faktoren, Wirkung)
=Mutagene
Substanzen/Faktoren, die die Inzidenz maligner Tumore erhöhen (Kanzerogene: + Beispiel)
- Chemische Kanzerogene: Benzol: Asbest
- Physikalische Kanzerogene
- externe: ionisierende Strahlen
- intern: radioaktive Stoffe
- Biologische Kanzerogene
- DNA-Viren: Hep B
- humane Papillomaviren: HPV-16
- RNA-Viren: humanes Immunodefizitvirus (HIV)
Wirkung
- Mutation der DNA (mutagen) führt zur:
- Aktivierung von Onkogenen (Ras)
- Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (p53, Rb)
- Keine Mutationen in der DNA (nicht mutagen)
- Tumorpromotoren: Phorbolester, Entzündungsfaktoren (TNFα), Viren (Hep B)
Ames Test
Nachweis mutagener Substanzen (Bewertung der Mutagenität)
- Bakterium mit einem defektem Gen, sodass es selbst kein, dass für das Wachstum benötigte, Histidin herstellen kann
- Bakterium wird mit der vermutet mutagenen Substanz auf Histidin freie Agarplatte aufgetragen
- Bakterienkolonie wächst -> es hat eine Rückmutation stattgefunden -> mutagene Substanz
- Bakterienkolonie wächst nicht -> keine mutagene Substanz
Aktivierung von Protoonkogenen zu Onkogenen
Mutationen führen zur Aktivierung von Onkogenen und zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen
- Onkogene: (Beispiel Ras-Onkogen* in Bild)
- entstehen durch Mutation aus Proto-Onkogenen, die in normalen Zellen Wachstum und Apoptose regulieren
- die Mutation in Onkogenen ist dominant
- Tumorsupressorgene:
- regulieren Wachstum und Apoptose, kontrollieren aber noch zusätzlich die genomische stabilität der Zelle
- die Mutation im Tumorsupressorgen ist rezessiv
*Missens-Mutation im Ras-Gen: pGly12Val -> Hemmung der Hydrolyse von Ras-GTP -> Ras-GDP
Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (p53, Rb)
p53 (bei Genmutation)
- eigentlich bei DNA-Schaden:
- p53 phosphoryliert (keine Phosphorylierung)
- Synthese von p21
- p21 inhibiert: CDK2+CyclinE und CDK4+CyclinD
- G1-Arretierung
Rb (Retinoblastom-Gen)
- Deletion im Chromosom 13q
- Verlust eines Tumorsupressor-Gens
- Rb ist an der Regulation des Zellzyklus durch Wachstumsfaktoren beteiligt:
- Rb muss erst durch Wachstumsfaktor CDK4 phosphoryliert werden, damit TF und E2F die für die S-Phase wichtigen Gene aktiviert
- wenn Rb mutiert -> E2F kann die ganze Zeit die Gene aktivieren
- Pathogenese des Retinoblastoms -> “Two-Hit-Hypothese” (rezessiv -> d.h. Mutation auf beiden Rb1-Genen notwendig)
- Heriditäres Retinoblastom:
- Mutation in Keimbahn (meist De-novo, selten vererbt) -> alle somatischen Zellen weisen Mutation auf
- Mutationsereignis (zufällig) in Retina => Ausbruch
- Sporadisches Retinoblastom: Initial beide Allele intakt
- zwei (zufällige) Mutationsereignisse in einer retinalen Zelle notwendig
- Heriditäres Retinoblastom:
Merhschrittprozess der Tumorentstehung beim Coloncarcinom
Stufe 1: APC -> unterstützt Hyperproliferation des Epithels
Stufe 2: Mutation K-RAS -> Proliferation
Stufe 3: dcc -> Zellädhäsionsproteine (delted in colon carcinoma)
Stufe 4: Mutation p53
Virale Onkogenese (Persistenz,Latenz, HPV-E6, HPV-E7)
- ca 15% aller humanen Tumorerkrankungen werden durch Virusinfektionen verursacht
- beim Mensch führt virale Infektion nicht sofort zur Tumorentstehung -> erst nach einer Latenzzeit
- Auswirkung von Virusinfektionen auf die Zelle
- Zerstörung der Zelle (Nekrose/Apoptose)
- chronisch persistierende Virusinfektion (Persistenz)
- Zellen überleben und produzieren kontinuierlich geringe Mengen an Viren
- latente Infektion (Latzenz)
* Zellen überleben produzieren aber keine Zellen
- latente Infektion (Latzenz)
- HPV-E6: bindet an p53, sodass es im Proteasomen abgebaut wird
- HPV-E7 hemmt die Funktion des Tumorsuppresorgens Rb
Tumorpromotoren
- Substanzen, die die Tumorentstheung verstärken oder beschleunigen z.B. TPA
Bildgebende Verfahren zur Tumordiagnostik
- Endoskopie
- MRT
- PET (Positronen-Emissions-Tomographie) -> Aufnahme von 5-Fluoro-D-Glucose -> Lokalisation von erhöhtem Glucoseverbrauch
- CT
“personalisierte” Tumortherapie (Zielgerichtete Tumortherapie)
Identifizierung des aktiven Onkogens oder inaktivierten Tumorsuppresorgens
- Hemmung des Onkogen-kodierten Proteins mittels eines spezifischen Hemmstoffes
- Ersatz des Tumorsuppressorgens (Gentherapie)
Somatisch erworbene Mutation
- zwischen 6 und 7 aufeinanderfolgende Mutationen sind für die Entsthung einer Krebszelle nötig
- Mutationen im Proto-Onkogen -> wirken auf zellulärer Ebene dominant
- Mutationen im Tumorsuppressorgen -> wirken auf zellulärer Ebende rezessiv
BCRA1 / BCRA2
- sind an der DNA-Reperatur beteilig
- bei Mutation -> hohes Erkrankungsrisiko für Brustkrebs und oder Eierstockkrebs
- familiäre Tumorerkrankung folgen phänotypisch einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz*, sind auf zellulärer Ebene aber rezessiv => “Two-Hit”-Hypothese
*gibt an, bei wieviel % der heterozygoten Anlagenträger sich die Krankheit manifestiert
Hyperparathyreoidismus (primär, sekundär)
- Überfunktion der Nebenschilddrüse mit vermehrter Bildung von PTH (Parathormon)
- primärer Hyperparathyreoidismus
- bei Adenom der Parathyreoidea oder multiplen endokrinen Neoplasie (MEN)
- Symptome:
- Osteodystrophia fibrosa generalisata (Störung des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels und Auftreten multiples Knochenzysten)
- Nierensteine (Ausfall von Ca3(PO4)2)
- sekundärer Hyperparathyreoidismus
- reaktive Überproduktion von Parathormon bei erniedrigtem Ca2+-Spiegel im Blut (Hypocalcämie)
- Ursachen:
- Niereninsuffizienz
- Calciummangel
- Vitamin-D-Mangel
- Resorptionsstörung
- Symptome: Normo- oder Hypocalcämie
- primärer Hyperparathyreoidismus
hormonelle Regulationder Calcium-Homöostase
PTH (Parathormon)
direkte Wirkung:
- Knochen: Aktivierung der Osteoklasten (über Rank↑ von Osteoblasten) -> Knochenabbau↑ -> Ca2+↑
- Niere: Expression des Calciumkanal (TRPV5)↑ -> tubuläre Ca2+-Rückresorption↑->Ca2+↑
- Niere: Suppresion des Na+/PO43--Cotransporters -> tubuläre Phosphat-Rückresorption↓-> im Plasma PO43-↓
indirekte Wirkung:
- Niere: Anregung 1-α-Hydroxylase↑ -> Calcitriol↑ -> Aufnahme von Ca2+ und PO43- aus dem Duodenum -> Ca2+↑
Calcitonin
- Knochen: Hemmung der Osteoklasten -> Knochenabbau↓ -> Ca2+↓
Biosynthese von Parathormon und Calcitonin
Parathormon: Synthese in Epithelkörperchen der Parathyreoideae
Calcitonin: Bildung in den C-Zellen der Thyreoidea
Synthese Calcitriol im Körper
- Synthese aus Provitamin D3 (7-Dehydrocholisterin)
- UV-Licht spaltet Ring B des 7-Dehydrocholisterin => Cholecalciferol (Prävitamin D3)
- Hydroxylierung des Cholecalciferols => 1,25 Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol)
- Leber: 25-Hydroxylierung (Transport von 25-Hydroxycholecaliferol in die Niere mittels Vitamin-D-bindendes-Protein (DBP))
- Niere: 1α-Hydroxylierung (Anregung durch PTH)
Molekulare Mechanismen von Calciriol vermittelten Ca2+-Resorption im Darm
- Calcitriol -> lipophiles Hormon -> wirkt direkt an TF -> Nucleärer Hormonrezeptor (Rezeptor im Cytoplasma und transloziert nach Bindung in den Kern)
-
Vitamin D3-Rezeptor: Liganden-induzierter Transkriptionsaktivator mit Zink-Finger-Motiv
- bildet mit Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ein Heterodimer um an Vitamin-D-response-Elemente zu binden und die Transkription von Calbindin und Ca2+-Kanal TPRV6-Genen zu aktivieren
- Calbindin: Calciumionen-bindendes-Protein (z.B. im Darm oder Niere)
- TPRV6: für tubuläre Rückresorption von Ca2+ aus dem Darm
- bildet mit Retinoid-X-Rezeptor (RXR) ein Heterodimer um an Vitamin-D-response-Elemente zu binden und die Transkription von Calbindin und Ca2+-Kanal TPRV6-Genen zu aktivieren
Hormone (Hormonarten)
- biochemische Botenstoffe, die im Organismus die Kommunikation zwischen Zellen und Organen vermitteln
- glanduläre Hormone
- synthese in endokrinen Drüsen
- Sezernierung ins Blut
- Transport zu den Zielzellen
- Gewebshormone (Mediatoren)
- Synthese in verstreut liegenden Zellen
- meist parakrine Wirkung
- Beispiel:
- Amine (Seotonin, Histamin)
- Kinine (Bradykinin)
- Eikosanoide (Prostaglandin, Leukotriene)
- Gastrointestinale Hormone (Gastrin, Sekretin)
- Zytokine
- Bildung in unterschiedlichen Zelltypen
- Regulation von Wachstum, Differenzierung, Entzündungsvorgängen und immunologischen Prozessen
- Beispiel: Wachstumsfaktoren, IL, Interferon, Chemokine
- glanduläre Hormone
Woraus werden Hormone hergstellt?
- AS-Derivate
- Katecholamine
- Schilddrüsenhormone
- Peptid-/Proteohormone
- Parathormon
- Insulin, Glucagon
- Gase
- NO
- Cholisterin-Derivate
- Steroidhormone
- Vitamin-D, Mineralocorticoide
- Fettsäure-Derivate
- Eicosanoide
- Leukotriene
Funktion von Hormonen
- Wachstum und Differenzierung
- Schnelle Regulation des Stoffwechsels
- Verdauung und Resorption
- Stoffwechsel von Calcium und Phosphat
- Wasser- und Elektrolythaushalt
Biosynthese der Schilddrüsenhormone
Schilddrüsenhormone: T3 (Trijodthyronin), T4 (Tetrajodthyronin, Thyroxin)
Synthese in Folikeln der Schilddrüse
- Jodid-Aufnahme aus dem Blut (Na+/I--Symporter) und Transport in Follikellumen
- Oxidation zum Jodonium-Ion durch TPO (thyreoidale Peroxidase)
- Einbau in Tyrosyl-Rest des Thyreoglobulin
- Intramolekulare Kopplung mit Monojodtyronsin (MIT) und/oder Dijodthyrosin (DIT)
- Jod+MIT+DIT= T3
- Jod+DIT+DIT= T4
- Jod+DIT+MIT= rT3
- Abbau des Thyreoglobulin im Phagolysosom
- Freisetzung von T3 und T4
T3-Neogenese: T4 wird in der Leber durch 5’-Mono-Dejodase in T3 umgewandelt (T3: hat höhere biologische Aktivität)
T3 wie Vitamin D3 mit RXR und T3-Rezeptor als TF für Schlüsselenzyme
Wirkung der Schilddrüsenhormone
- Intermediärstoffwechsel:
- Aktivierung der Glucogeogenese, Glycogenolyse, Lipolyse
- Bereitstellung von Glucose und Fettsäurem
- Thermogenese:
- Genexpression der Na+/K+-ATPase wird verstärkt
- Wachstum und Differenzierung:
- Stimmulation der Expression von Wachstumsfaktoren
- Schlüsselfunktion bei der Hirnentwicklung des Neugeborenen
- Proteinbiosynthese:
- Stimulation des Transports von Aminosäuren in die Zelle
- Herzmuskel:
- erhöht die Kontraktilität
- positiv chronotroper Effekt (Zunahme an beta1-adrenergen Rezeptoren)
Erkrankung der Schilddrüse
Hyperthyreose
- Immun-Hyperthyreose (Morbus Basedow)
- Autoantikörper gegen TSH-Rezeptor (Wirken wie TSH* selbst) -> Synthese T3↑ + T4↑
- Schliddrüsenautonomie
- Mutation im TSH-Rezeptor -> vermehrte Synthese T3↑ + T4↑
- Symptome: Hyperaktivität, Hitzeintoleranz, Tachykardie, Gewichtsverlust, Ophthalmopathie (=Glotzaugen)
*Thyreoidea-stimulierendes Hormon
Hypothyreose
- Angeborene Hypothyreose
- Störung auf hypothalamischer (TRH+), hypophysärer (TSH) oder Schilddrüsenebene
- T3↓ und T4↓ (Therapie Substitution von T4)
- Minderwuchs und gestige Retardierung des Neugeborenen
- Sporadische Hypothyreose
- meist eine Immun-Hypothyreose (Hashimoto-Thyreoiditis)
- Autoantikörper, z.B. gegen Thyreoglobulin oder Thyreoperoxidase
- Zerstörung der Schilddrüsenfoliker -> T3↓ und T4↓
- Jodmangel
- T3↓ und T4↓
- vermehrte Sekretion von TSH
- führt über die proliferative Wirkung zur Kropfbildung (Struma)
- Therapie: Jod und Schilddrüsenhormone, Schilddrüsen-OP, Radiojod-Therapie
Biosynthese der Steroidhormone der Nebennierenrinde
- Hypothalamus1-Hypophysen2-Nebennieren3-Achse:
- CRH1 -> ACTH2 -> Aldosteron3, Cortisol3, Testosteron3 (Aus NNR kaum biologisch wirksam)
- Aldosteron (Mineralocorticoid) -> Wasser- und Salzhaushalt
- Cortisol (Glucocorticoid) -> Mobilisierung der Energiereserven
- Testosteron (Androgene) -> Entwicklung der Sexualhormone
- CRH1 -> ACTH2 -> Aldosteron3, Cortisol3, Testosteron3 (Aus NNR kaum biologisch wirksam)
2Hypophysen-Vorderlappen
3Nebennierenrinde
Cushing-Syndrom (Morbus Cushing)
- Adenom der Hypophyse -> ACTH-Produktion↑ -> Überproduktion von Cortisol
- Symptome: Salz- und Wasser-Retention -> Hypertone und Ödeme
Synthese von Pregnenolon aus Cholisterin
ACTH bindet an Gαs-Rezeptor und führt so zur Umwandlung von Cholisterin in Pregnenolon (Vorprodukt von Mineralocorticoiden, Glucocorticoiden, Androgenen)
Cortisol (metabolische Effekte, molekularer Wirkmechanismus, anti-inflammatorische Wirkung)
Cortisol nicht Cortison ist die biologisch aktive Form
- metabolische Effeke
- Glucogeogenese ↑
- Glykogenolyse ↑
- Aufnahme Glucose in Muskel ↓
- => Glucose im Blut ↑
- molekulare Ebene:
- Cortisol diffundiert duch die Zellmembran -> Cortisol bindet (an Glucocorticoidrezeptor (und dimerisiert diesen)
- Glucocorticoidrezeptor war vorher an Hsp90 gebunden, welches nun abdissoziiert
- aktivierter Glucocorticoidrezeptor bindet im Zellkern an spezifische DNA-Sequenz (sog. Glucocorticoid-response-Element)
- mit Hilfe Coaktivatoren dadurch => Transkription↑
- Cortisol diffundiert duch die Zellmembran -> Cortisol bindet (an Glucocorticoidrezeptor (und dimerisiert diesen)
- anti-inflammatorische Wirkung (gerade bei supraphysiologischer Konzentration)
- unterdrückt immunologische und entzündliche Vorgänge
- Cortisol hemmt:
- Produktion von Zytokinen
- Bewegung von Leukozyten im entzündeten Gewebe
- die Zahl von Lymphozyten in der Zirkulation
- Cortisol hemmt:
- unterdrückt immunologische und entzündliche Vorgänge
Katecholamine (Biosynthese, Biologische Wirkung)
Biosynthese
- Biogene Amine: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin
- Synthese in chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks
- Aminosäuren: aus Phenylalamin -> Tyrosin -> Dopamin -> Noradrenalin -> Adrenalin
Biologische Wirkung
- pleiotrope Wirkung* durch unterschiedliche Rezeptor-Expression
- positiv Inotropie
- Vasodilatation coronaren Blutgefäße
- Vasokonstriktion in peripheren Gewebe (nicht in Skelettmuskulatur)
- Mobilisierung zellulärer Energiespeicher (Glucogenolyse und Lipolyse ↑)
- Hemmung der Insulinsekretion
* auf unterschiedliche Zellen unterschiedliche Wirkung
Stickstoffmonooxid (NO) (Synthese, Funktion)
cGMP-Phosphodiesterase
Synthese
- in den Endothelzellen -> von Nitroxido-Synthase (NOS) nach Zellaktivierung synthetisiert
Funktion
- Regulation des Blutdrucks
- NO aktiviert Guanylatcyclase GTP -> cGMP↑
- cGMP aktiviert Proteinkinase G (PKG)
- PKG phosphoryliert und aktiviert Ca2+-ATPase in Plasmamembran -> [Ca2+]i↓
- => Vasodilatation
cGMP-Phosphodiesterase baut cGMP langsam zu 5’-GMP -> unterbricht Kette <- Viagra hemmt cGMP-Phosphodiesterase
Sexualhormone (Welche Zelltypen sind beteiligt?, Hormongruppen und Wirkprofil, Hypothalamus-Hypophysen-Gonasden-Achse
Welche Zellen sind beteiligt?
- Ovar
- Theazelle: Androstendion1, Testosteron1
- Granulosazelle: Östradiol2
- Lutealzelle: Progesteron3
- Testes
- Leydigzelle: Testosteron1
- NNR:
- Corticalzelle: Dehydroepiandrosteron1
Hormongruppen und Wirkprofil
- Androgen1
- Östrogen2
- Gestagen3
Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse
- Hypothalamus: Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH)
- Hypophysenvorderlappen: Gonadotropine:
- Luteinisierendes Hormon (LH)
- Folikerstimulierendes Hormon (FSH)
- Hoden/Ovarien:
- LH: Androgen-Produktion (Leydigzelle, Thekazelle)
- FSH: Spermatogenese (FSH+Testosteron), Folikelreifung
- negative Rückkopplung durch Testosteron, Östrogen und Inhibin
Testosteron (Transport, Funktion)
die adrenalen Steroide werden in drei Zonen der NNR synthetisiert
- Transport
- 54% an Albumin
- 44% an SHBG
- 2% frei im Plasma
Synthese: Siehe Δ4- und Δ5-Syntheseweg
Funktionen:
- Wachstum und Differenzierung männlicher Fortpflanzungsorgane: Prostata, Samenleiter, Penis
- Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale Pubertät
- Für normale Spermatogenese erforderlich
- Steigerung der Libido und Potenz
- Muskel- und Skelettwachstum (anabole Wirkung)
- Stimulation der Produktion von Erythropoetin
Östradiol (Synthese, Funktionen)
Synthese
- LH bindet an LHR in Thekazelle und aktiviert dadurch Adenylatcyclase
- Adenylatcyclase: ATP -> cAMP↑ -> PKA↑ -> aktiviert StAR-Protein*
- StAR transportiert Cholisterin in Mitochondrium, wo es zu Pregnenolon und anschließend im Zytoplasma zu Adrostendion umgebaut wird
- Adrostendion diffundiert in die Granulosazellen
- in der Granulosazelle:
- Aromatisierung (P450-Aromatase) des A-Rings von Adrostedion -> Östron
- Östron wird durch Dyhydrogenase => Östradiol
*Cholesterin-Transport von der äußeren Membran von Mitochondrien in die innere Mitochondrien-Membran
Funktionen
- Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale in der Pubertät
- Aufbau des Endometriums im Uterus
- Erhöhung der Sekretbildung in der Vagina und Zervix
- Erhöhung der Kontraktilität der Eileiter
- Steigerung der Libido
- Ausbildung der Milchdrüsen
- Erhalt der Knochendicht
Progesteron
- Bildung im Menstruationszyklus nach der Ovulation
- Wachstum des Unterus
- Umwandlung des Endometriums vom Proliferations- und Sekretionsstadium -> Vorbereitung der Nidation*
- Hemmung der Ovulation
- Hemmung der Sekretion von LH -> negatives Feedback auf Hypophyse
*Sicheinbetten eines befruchteten Eis im Endometrium
Δ4- und Δ5-Syntheseweg
Δ5-Syntheseweg: Adrogensynthese in Gonaden (-> Leydingzelle)
Δ4-Syntheseweg: Gastagen- und Östrogensynthese im Ovar (-> Thekazelle)
unterschied:
17α-Hydroxypregnenolon: Doppelbindung im B-Ring
17α-Hydroxyprogesteron: Doppelbindung im A-Ring
Signaltransduktion der Sexualhormon-Rezeptoren
Woher kommt spezifische Wirkung derSteroidhormone?
- Steroidhormon bindet an Steroidhormonrezeptor (HSP* dissoziiert)
- 2 Substrate und 1 Substratrezeptor translozieren in den Zellkern
*Hitze-Schock-Protein
Woher?
Durch verschiedene HRE´s (Hormone-Response-Element) in den Promotoren verschiedener Zielgene
Antikörper gegen HER2-Rezeptor-Expression
Trastuzumab (Herzeptin)
- Wirkung wahr. durch Antikörper-abhängige Zellvermittelte Zytoxizität (ADCC) -> AK (Herzeptin) bindet Antigerne -> Herzeptin wird von NK-Zellen erkannt und Zelle getötet
Lapatinib
- Tyrosinkinase-Inhibitor -> Hemmt Weiterleitung von Signalen des EGF-R & HER2
