Biochemie & Klin. Chemie Flashcards

Question

Reversieble Proteinmodifikation (Phosphorylierung) Warum so wertvoll?

Answer 1

* Ligandenbindung führt zur Aktivierung und Phosphorylierung\* des Rezeptors * Warum Phosphorylierung so wertvoll? * reversiebles Anfügen negativer Ladungen -\> neue elektronische Wechselwirkung * Phosphatgruppe kann drei oder mehr H-Brücken bilden * große freie Enthalpie der Phosphorylierung (ermöglicht Zustandsänderungen von Proteinen) * Verwendung von ATP * dank Enzymkatalyse kann Phophorylierungsstatus eines Proteins rasch geändert werden -\> An und Abschlaten der Proteinaktivität \*Erfolgt an Hydroxylgruppen -\> Säure + Alohol = Ester

Answer 2

* Beispiel für Ausbildung eines Multiproteinkomplexes beim EGF-Rezeptor (=HER beim Menschen) 1. Liegand (EGF) bindet an EGF-Rezeptor -\> EGF-Rezeptor dimerisiert 2. Autophosphorylierung der Tyrosinreste des Rezeptors 3. SH2-Domäne von Grb2 (-\> Adapterprotein) bindet an phosphoryliertes Tyrosin und die 3 C-terminal gelegene Aminosäure 4. SHR bindet an Prolinreiche Sequenz (d.h. andere Adapterseite für das Protein) 5. Grb2 fungiert nun als Adapterprotein -\> sorgt für vorübergehende Ausbildung von Multiproteinkomplexen

Answer 3

* können zwischen zwei Zuständen (aktivierte/inaktivierte Konfirmation) wechseln, die nachgeordnete Signalprozesse steuern

Answer 4

First messenger (Ligand) führt zur Signalinduzierten Freisetzung oder Erzeugung des Second-messengers * können sich durch Diffusion bewegen * starke Amplifikation des Signals

Answer 5

=Signalnetzwerk **Gesamtheit aller Signalwege in einem Zelltyp** Interaktion zwischen verschiedenen Transkriptionsfaktoren ermöglichen Regulation der transkriptionellen Aktivität

Answer 6

* Polypeptide als Monomere oder Dimer * stimuliert Zellproliferation * kontrolliert Eintritt der ruhenden Zelle in den Zellzyklus (G0-\>G1) oder den Verbleib der proliferierenden Zelle im Zellzyklus

Answer 7

Rezeptor-Tyrosinkinase: * EGF-Rezeptor (=HER beim Menschen) * PDGF-Rezeptor: besitzt mehrere phosphorylierte Tyrosinreste als Andockstelle für verschiedene Proteine mit SH2-Domänen Cytokinrezeptor: Aktivierung wie Rez.-Tyr., nur cytoplasmatische Tyrosinkinase ist assoziiert

Answer 8

* Rezeptor-Tyrosinkinase (EGF-Rezeptor) aktiviert den Signalweg * EGF -\> EGF-Rezeptor -\> Ausbildung eines EGFR-GRB2-SOS-RAS-Komplexes * RAS: Schaltprotein im GTPase-Zyklus * SOS bindet als (GEF\*) am Ras (mit GDP) -\> GDP wird zu GTP ausgetauscht =\> **Signal AN** * Ras (mit GTP) bindet GAP\*¹, dieses _unterschützt_ Hydrolisierung des gebundenen GTP-\>GDP =\> Signal AUS * SOS und GAP gehen nach Ausführung ihrer Funktion vom Ras ab * **Signal AN**: Ras-GTP aktiviert physikalisch den RAF-MEK-MAPK-Signalweg (jeweils eine phosphorylierung) * RAF: MAP-K-K-K * MEK: MAP-K-K * MAPK: MAP-K * =\>Effekt in der Zelle **Proliferation** \*Guanin-Exchange-Factor \*¹GTPase Activation Protein

Answer 9

= **JA**NUS-**K**inase - **S**ignal **T**ransducer and **A**ctivator of **T**ranscription * Cytokinrezeptor aktiviert Signalweg * Cytokin -\> Cytokinrezeptor -\> ligandeninduzierte Rezeptordimerisierung -\> Transaktivierung der gebundenen JAK =\> Phosphorylierung der Tyrosinreste * STAT bindet mit SH2-Domäne an tyrosinphosphorylierten Rezeptor * JAK phosphoryliert einen Tyrosinrest in die STATs * zwei STATS dimerisiern und bilden als STAT-TF an spezifische SNA-Regulatorsequenzen

Answer 10

* Rezeptor-Tyrosinkinase aktiviert Signalweg * Autophosphorylierung und Dimerisierung des Rezeptors -\> Phosphorylierung und Aktivierung von PI3K * PI3K phosphoryliert Membranlipid PIP2 zu PIP3 * PIP3 aktiviert Akt (Proteinkinase B) (-\> Protoonkogen) * Funktionen von Akt: * Phosphorylierung von Bad -\> Hemmung der Apoptose * Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (TOR) * Proliferation gefördert

Answer 11

* M-Phase: * Trennung der Chromatiden * Kernteilung (Mitose) * Zellteilung (Cytokinese) * G1 = Gap * Proteinsynthese und Zellwachstum * Entscheidung ob: Zellteilung, Go-Phase oder Differenzierung * S-Phase = DNA-Synthese * G2 =Gap

Answer 12

durch Cyclin/CDK\* Komplex * Cycline werden unterschiedlich in den Zellzyklusphasen exprimiert * Cycline binden an die CDK und aktivieren diesr G1-Restriktionspunkt: Wachstumsfaktoren (durch RAS-MAPK-Signaling) -\> D-Typ-Cycline -\> Aktivieren D/CDK4 D/CDK4 phosphoryliert pRb\*¹ und entfernt es so vom Transkriptionsfaktor E2F -\> Transkription kann fortgesetzt werden \*Cyclin-abhängige Kinase \*¹Retinoblastom-Protein

Answer 13

**Tumorsupressor („Wächter des Genoms“)** * wird bei einem DNA-Schaden phosphoryliert (-\> aktiviert) -\> p53 kann jetzt _nicht_ mehr durch die Mdm2-Ubiquitin-Ligase ubiquitiniert\* werden -\> p53↑ * p53 ist ein TF -\> Synthese des CDK-Inhibitors p21 * d.h. bei DNA-Schäden -\> p21↑ -\> E/CDK2-Kinase gehemmt -\> Beginn Replikation gestoppt * p53 kann auch die Transkription von proapoptotischen Protein **BAX** aktiviert * Mutation/deletion des p53-Gens in ca. 50% der menschlichen Tumore \*Ubiquitinierung von p53 sorgt für den Abbau von p53 durch das Proteasom

Answer 14

=\> es entsteht keine Entzündung (Nekrose mit Entzündung, da sich Membran auflöst) * programmierter Zelltod der Einergie verbraucht * findet in physiologischen(z.B. T-Zell-Differenzierung) und pathologischen Situationen statt **Extrinsischer Weg** (Fas-Ligand, Zytokine (z.B. TNFalpha)) * Fas-Ligand -\> Fas-Rezeptor -\> Bildung eines Gerüstes aus FADD und Procaspase 8 (=Todesdomäne) -\> Freisetzung von Caspase 8 (limitierte Proteolyse weiterer Procaspasen -\> Caspasen) * _C**_asp_**asen_: **_C_**ystenin-Prote**_asen_** die Proteine hinter einem **Asp**artat-Rest spalten * **Effektorcaspasen:** * PARP: DNA-Reperatur * CAD: Caspase-aktivierten DNAse (Schneidet an Linker-DNA) **Intrinsischer Weg** Apoptotische Signale (Bax/Bid) -\> destabilisieren Mitochondirenmembran -\> Freisetzung von Cytochrom c * Cyt c bindet an APAF-1 -\> proteolyse Procaspase 9 * Caspase 9 aktiviert Effektorcaspasen (s.o.)

Answer 15

=Bcl-Proteine sind eine Familie von Regulatorproteinen für die Apoptose proapoptotisch: * Bax: Transkription durch p53 induziert * Bid: Aktivierung nach enzymatischer Spaltung von Caspase 8 * Bad: Inaktivierung durch phosphorylierung durch die Akt-Kinase * Noxa, Puma: Transkription durch p53 induziert antiapoptotisch: \* * BCL2: Transkription in hohenMengen in bestimmten Lymphomen als Folge einer chromosomalen Translokation \*gewährleisten Intigrität der Mitochondrienmembran -\> d.h. Verhindert Freisetzung von Cytochrom c, indem sie an Bax und Bad bindun und diese hemmen Poren in der Membran zu binden

Answer 16

cAMP (cyklisches-AMP) * αUE des G-Protein-gekoppelten Rezeptors aktiviert (G_s) oder hemmt (G_i) die Adenylatcyclase (ATP -\> cAMP [-2P_i]) * cAMP vermittelt Wirkung über PKA * 4xcAMP binden an regulatorische UE der PKA -\> setzten katalytische UE frei Adenosin -\> Nukleo**_sid_**

Answer 17

cyklisches GMP * Aktivierung der synthetisierung durch Ligand (z.B. ANP\*), welcher an membrangebundene Guanylatcyclase bindet * oder Aktivierung einer löslichen Guanylatcyclase durch NO cGMP -\> aktiviert PKG * Guanosion -\> Nukleo**_sid_** \*Atriales natriuretisches Peptid

Answer 18

Diacylglycerin und IP3 (Inositol-1,4,5-Tris-Phosphat) * Phospholipase C bildet DAG und IP3 * DAG und Calcium aktivieren PKC * IP3 setzt Ca²⁺ aus ER frei

Answer 19

PIP₃ (Phosphatidyl-Inositol-3,4,5-Tris-Phosphat wird von der PI3-Kinase synthetisiert z.B. im PI3K/Akt-Signalweg * PIP3 aktiviert Akt (Proteinkinase B) (-\> Protoonkogen) Funktionen von Akt: * Phosphorylierung von Bad -\> Hemmung der Apoptose * Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (TOR) * Proliferation gefördert

Answer 20

* Grundlage der Einteilung ist das Vorhandensein oder Fehlen bestimmter Rezeptoren beim Mammakarzinom * Aufteilung in Gruppen aufgrund der Rezeptoren ist für die Therapieentscheidung relevant Gruppen: * **Hormonrezeptor positiv** * Luminal A (ER+/PR+/HER2-) * geringe Proliferationsrate * geringe Rückfallrate * Luminal B (ER+/PR+/HER2-) * hohe Proliferationsrate * hohe Rückfallrate * **HER2 positiv** * (ER+/PR+/HER2+) * (ER-/PR-/HER2+) * **Triple negativ (TNBC)** = schlechte Prognose * (ER-/PR-/HER2-) ER: Östrogenrezeptor PR: Progesteronrezeptor HER2: humaner EGF-Rezeptor Typ 2

Answer 21

=ohne Chemotherapie ER und PR sind nukleäre Hormonrezeptoren 1. Östrogen-Hemmstoff (Tamoxifen) * hemmt die Dimerisierung des Östrogens durch Hsp90 in der Zelle =\> Östrogen kann nicht mehr an TF binden 2. Aromatase-Hemmer (Letrozol) * Steroidale Aromatasehemmer * Funktion Aromatase: Testosteron -\> Östradiol * Hemmt nicht die Aromatase im Ovar (größter Östrogenproduzent), sondern in den übrigen Körperzellen * d.h. erst nach Menopause oder Entfernung der Eierstöcke eingesetzt * vor allem bei fortgeschrittenem Brustkrebs

Answer 22

Adjuvant (AT, =unterstützend) / im Anschluss zur Endokrinen Therapie Chemotheapie mit Zytostatikern verhindert Zellteilungsfähigkeit -\> dh. auch von gesunden Zellen. Texane (...-taxel) -\> hemmen Mitose

Answer 23

* autonomes Wachstum + starke Proliferation * vermehrte Aufnahme von Hexosen * proteolytische Auflösung benachbarter Gewebegrenzen * Migration * Verlust Zelltyp-spezifischer Eigenschaften und Expression von Merkmalen embryologischer Zellen * Hemmung dex Immunsystems

Answer 24

Karzinom: Transformation epithelialer Zellen Sarkom: Transmormation mesenchymaler Zellen Lymphom/Leukämie: Transformation lymphatischer bzw. blutbildender Zellen

Answer 25

=Mutagene **Substanzen/Faktoren**, die die Inzidenz maligner Tumore erhöhen (Kanzerogene: + Beispiel) * Chemische Kanzerogene: Benzol: Asbest * Physikalische Kanzerogene * externe: ionisierende Strahlen * intern: radioaktive Stoffe * Biologische Kanzerogene * DNA-Viren: Hep B * humane Papillomaviren: HPV-16 * RNA-Viren: humanes Immunodefizitvirus (HIV) Wirkung * Mutation der DNA (mutagen) führt zur: * Aktivierung von Onkogenen (Ras) * Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen (p53, Rb) * Keine Mutationen in der DNA (nicht mutagen) * Tumorpromotoren: Phorbolester, Entzündungsfaktoren (TNFα), Viren (Hep B)

Answer 26

Nachweis mutagener Substanzen (Bewertung der Mutagenität) * Bakterium mit einem defektem Gen, sodass es selbst kein, dass für das Wachstum benötigte, Histidin herstellen kann * Bakterium wird mit der vermutet mutagenen Substanz auf Histidin freie Agarplatte aufgetragen * Bakterienkolonie wächst -\> es hat eine Rückmutation stattgefunden -\> mutagene Substanz * Bakterienkolonie wächst nicht -\> keine mutagene Substanz

Answer 27

Mutationen führen zur Aktivierung von Onkogenen und zur Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen * Onkogene: (Beispiel Ras-Onkogen\* in Bild) * entstehen durch Mutation aus Proto-Onkogenen, die in normalen Zellen Wachstum und Apoptose regulieren * die Mutation in Onkogenen ist _dominant_ * Tumorsupressorgene: * regulieren Wachstum und Apoptose, kontrollieren aber noch zusätzlich die genomische stabilität der Zelle * die Mutation im Tumorsupressorgen ist _rezessiv_ \*Missens-Mutation im Ras-Gen: pGly12Val -\> Hemmung der Hydrolyse von Ras-GTP -\> Ras-GDP

Answer 28

p53 (_bei Genmutation_) * eigentlich bei DNA-Schaden: * p53 phosphoryliert (_keine Phosphorylierung_) * Synthese von p21 * p21 inhibiert: CDK2+CyclinE und CDK4+CyclinD * G1-Arretierung Rb (Retinoblastom-Gen) * Deletion im Chromosom 13q * Verlust eines Tumorsupressor-Gens * Rb ist an der Regulation des Zellzyklus durch Wachstumsfaktoren beteiligt: * Rb muss erst durch Wachstumsfaktor CDK4 phosphoryliert werden, damit TF und E2F die für die S-Phase wichtigen Gene aktiviert * wenn Rb mutiert -\> E2F kann die ganze Zeit die Gene aktivieren * Pathogenese des Retinoblastoms -\> "Two-Hit-Hypothese" (rezessiv -\> d.h. Mutation auf beiden Rb1-Genen notwendig) * Heriditäres Retinoblastom: 1. Mutation in Keimbahn (meist De-novo, selten vererbt) -\> alle somatischen Zellen weisen Mutation auf 2. Mutationsereignis (zufällig) in Retina =\> Ausbruch * Sporadisches Retinoblastom: Initial beide Allele intakt * zwei (zufällige) Mutationsereignisse in einer retinalen Zelle notwendig

Answer 29

Stufe 1: APC -\> unterstützt Hyperproliferation des Epithels Stufe 2: Mutation K-RAS -\> Proliferation Stufe 3: dcc -\> Zellädhäsionsproteine (**d**elted in **c**olon **c**arcinoma) Stufe 4: Mutation p53

Answer 30

* ca 15% aller humanen Tumorerkrankungen werden durch Virusinfektionen verursacht * beim Mensch führt virale Infektion nicht sofort zur Tumorentstehung -\> erst nach einer Latenzzeit * Auswirkung von Virusinfektionen auf die Zelle * Zerstörung der Zelle (Nekrose/Apoptose) * chronisch persistierende Virusinfektion (Persistenz) * Zellen überleben und produzieren kontinuierlich geringe Mengen an Viren * * latente Infektion (Latzenz) * Zellen überleben produzieren aber keine Zellen * HPV-E6: bindet an p53, sodass es im Proteasomen abgebaut wird * HPV-E7 hemmt die Funktion des Tumorsuppresorgens Rb

Answer 31

* Substanzen, die die Tumorentstheung verstärken oder beschleunigen z.B. TPA

Answer 32

* Endoskopie * MRT * PET (Positronen-Emissions-Tomographie) -\> Aufnahme von 5-Fluoro-D-Glucose -\> Lokalisation von erhöhtem Glucoseverbrauch * CT

Answer 33

Identifizierung des aktiven Onkogens oder inaktivierten Tumorsuppresorgens * Hemmung des Onkogen-kodierten Proteins mittels eines spezifischen Hemmstoffes * Ersatz des Tumorsuppressorgens (Gentherapie)

Answer 34

* zwischen 6 und 7 aufeinanderfolgende Mutationen sind für die Entsthung einer Krebszelle nötig * Mutationen im Proto-Onkogen -\> wirken auf zellulärer Ebene dominant * Mutationen im Tumorsuppressorgen -\> wirken auf zellulärer Ebende rezessiv BCRA1 / BCRA2 * sind an der DNA-Reperatur beteilig * bei Mutation -\> hohes Erkrankungsrisiko für Brustkrebs und oder Eierstockkrebs * familiäre Tumorerkrankung folgen phänotypisch einem autosomal-dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz\*, sind auf zellulärer Ebene aber rezessiv =\> "Two-Hit"-Hypothese \*gibt an, bei wieviel % der heterozygoten Anlagenträger sich die Krankheit manifestiert

Answer 35

* Überfunktion der Nebenschilddrüse mit vermehrter Bildung von PTH (Parathormon) * primärer Hyperparathyreoidismus * bei Adenom der Parathyreoidea oder multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) * Symptome: * Osteodystrophia fibrosa generalisata (Störung des Calcium-Phosphat-Stoffwechsels und Auftreten multiples Knochenzysten) * Nierensteine (Ausfall von Ca₃(PO₄)₂) * sekundärer Hyperparathyreoidismus * reaktive Überproduktion von Parathormon bei erniedrigtem Ca²⁺-Spiegel im Blut (Hypocalcämie) * Ursachen: * Niereninsuffizienz * Calciummangel * Vitamin-D-Mangel * Resorptionsstörung * Symptome: Normo- oder Hypocalcämie

Answer 36

**PTH (Parathormon)** direkte Wirkung: * Knochen: Aktivierung der Osteoklasten (über Rank↑ von Osteoblasten) -\> Knochenabbau↑ -\> **Ca²⁺↑** * Niere: Expression des Calciumkanal (**TRPV5**)↑ -\> tubuläre Ca²⁺-Rückresorption↑-\>**Ca²⁺↑** * Niere: Suppresion des Na+/PO₄^3--Cotransporters -\> tubuläre Phosphat-Rückresorption↓-\> im Plasma **PO₄^3-↓** indirekte Wirkung: * Niere: Anregung 1-α-Hydroxylase**↑** -\> Calcitriol**↑** -\> Aufnahme von **Ca²⁺** und **PO₄^3-** aus dem Duodenum -\> **Ca²⁺↑** **Calcitonin** * Knochen: Hemmung der Osteoklasten -\> Knochenabbau↓ -\> Ca²⁺↓

Answer 37

Parathormon: Synthese in Epithelkörperchen der Parathyreoideae Calcitonin: Bildung in den C-Zellen der Thyreoidea

Answer 38

* Synthese aus Provitamin D3 (7-Dehydrocholisterin) 1. UV-Licht spaltet Ring B des 7-Dehydrocholisterin =\> Cholecalciferol (Prävitamin D3) 2. Hydroxylierung des Cholecalciferols =\> 1,25 Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) 1. **Leber: 25-Hydroxylierung** (Transport von 25-Hydroxycholecaliferol in die Niere mittels Vitamin-D-bindendes-Protein (DBP)) 2. **Niere: 1α-Hydroxylierung** (Anregung durch PTH)

Answer 39

* Calcitriol -\> lipophiles Hormon -\> wirkt direkt an TF -\> Nucleärer Hormonrezeptor (Rezeptor im Cytoplasma und transloziert nach Bindung in den Kern) * **Vitamin D₃-Rezeptor**: Liganden-induzierter Transkriptionsaktivator mit Zink-Finger-Motiv * bildet mit Retinoid-X-Rezeptor (**RXR**) ein Heterodimer um an Vitamin-D-response-Elemente zu binden und die Transkription von Calbindin und Ca²⁺-Kanal TPRV6-Genen zu aktivieren * **Calbindin**: Calciumionen-bindendes-Protein (z.B. im Darm oder Niere) * **TPRV6**: für tubuläre Rückresorption von Ca²⁺ aus dem Darm

Answer 40

* biochemische Botenstoffe, die im Organismus die Kommunikation zwischen Zellen und Organen vermitteln * glanduläre Hormone * synthese in endokrinen Drüsen * Sezernierung ins Blut * Transport zu den Zielzellen * Gewebshormone (Mediatoren) * Synthese in verstreut liegenden Zellen * meist parakrine Wirkung * Beispiel: * Amine (Seotonin, Histamin) * Kinine (Bradykinin) * Eikosanoide (Prostaglandin, Leukotriene) * Gastrointestinale Hormone (Gastrin, Sekretin) * Zytokine * Bildung in unterschiedlichen Zelltypen * Regulation von Wachstum, Differenzierung, Entzündungsvorgängen und immunologischen Prozessen * Beispiel: Wachstumsfaktoren, IL, Interferon, Chemokine

Answer 41

* AS-Derivate * Katecholamine * Schilddrüsenhormone * Peptid-/Proteohormone * Parathormon * Insulin, Glucagon * Gase * NO * Cholisterin-Derivate * Steroidhormone * Vitamin-D, Mineralocorticoide * Fettsäure-Derivate * Eicosanoide * Leukotriene

Answer 42

* Wachstum und Differenzierung * Schnelle Regulation des Stoffwechsels * Verdauung und Resorption * Stoffwechsel von Calcium und Phosphat * Wasser- und Elektrolythaushalt

Answer 43

Schilddrüsenhormone: T3 (Trijodthyronin), T4 (Tetrajodthyronin, Thyroxin) Synthese in Folikeln der Schilddrüse 1. Jodid-Aufnahme aus dem Blut (Na⁺/I^--Symporter) und Transport in Follikellumen 2. Oxidation zum Jodonium-Ion durch TPO (thyreoidale Peroxidase) 3. Einbau in Tyrosyl-Rest des Thyreoglobulin 4. Intramolekulare Kopplung mit Monojodtyronsin (MIT) und/oder Dijodthyrosin (DIT) * Jod+MIT+DIT= T3 * Jod+DIT+DIT= T4 * Jod+DIT+MIT= rT3 5. Abbau des Thyreoglobulin im Phagolysosom 6. Freisetzung von T3 und T4 T3-Neogenese: T4 wird in der Leber durch 5'-Mono-Dejodase in T3 umgewandelt (T3: hat höhere biologische Aktivität) T3 wie Vitamin D3 mit RXR und T3-Rezeptor als TF für Schlüsselenzyme

Answer 44

* Intermediärstoffwechsel: * Aktivierung der Glucogeogenese, Glycogenolyse, Lipolyse * Bereitstellung von Glucose und Fettsäurem * Thermogenese: * Genexpression der Na+/K+-ATPase wird verstärkt * Wachstum und Differenzierung: * Stimmulation der Expression von Wachstumsfaktoren * Schlüsselfunktion bei der Hirnentwicklung des Neugeborenen * Proteinbiosynthese: * Stimulation des Transports von Aminosäuren in die Zelle * Herzmuskel: * erhöht die Kontraktilität * positiv chronotroper Effekt (Zunahme an beta1-adrenergen Rezeptoren)

Answer 45

**Hyperthyreose** * Immun-Hyperthyreose (Morbus Basedow) * Autoantikörper gegen TSH-Rezeptor (Wirken wie TSH\* selbst) -\> Synthese T3↑ + T4↑ * Schliddrüsenautonomie * Mutation im TSH-Rezeptor -\> vermehrte Synthese T3↑ + T4↑ * Symptome: Hyperaktivität, Hitzeintoleranz, Tachykardie, Gewichtsverlust, Ophthalmopathie (=Glotzaugen) \*Thyreoidea-stimulierendes Hormon **Hypothyreose** * Angeborene Hypothyreose * Störung auf hypothalamischer (TRH+), hypophysärer (TSH) oder Schilddrüsenebene * T3↓ und T4↓ (Therapie Substitution von T4) * Minderwuchs und gestige Retardierung des Neugeborenen * Sporadische Hypothyreose * meist eine Immun-Hypothyreose (Hashimoto-Thyreoiditis) * Autoantikörper, z.B. gegen Thyreoglobulin oder Thyreoperoxidase * Zerstörung der Schilddrüsenfoliker -\> T3↓ und T4↓ * Jodmangel * T3↓ und T4↓ * vermehrte Sekretion von TSH * führt über die proliferative Wirkung zur Kropfbildung (Struma) * Therapie: Jod und Schilddrüsenhormone, Schilddrüsen-OP, Radiojod-Therapie

Answer 46

* Hypothalamus¹-Hypophysen²-Nebennieren³-Achse: * CRH¹ -\> ACTH² -\> Aldosteron³, Cortisol³, Testosteron³ (Aus NNR kaum biologisch wirksam) * Aldosteron (Mineralocorticoid) -\> Wasser- und Salzhaushalt * Cortisol (Glucocorticoid) -\> Mobilisierung der Energiereserven * Testosteron (Androgene) -\> Entwicklung der Sexualhormone ²Hypophysen-Vorderlappen ³Nebennierenrinde

Answer 47

* Adenom der Hypophyse -\> ACTH-Produktion↑ -\> Überproduktion von Cortisol * Symptome: Salz- und Wasser-Retention -\> Hypertone und Ödeme

Answer 48

ACTH bindet an G_αs-Rezeptor und führt so zur Umwandlung von Cholisterin in Pregnenolon (Vorprodukt von Mineralocorticoiden, Glucocorticoiden, Androgenen)

Answer 49

Cortis**_ol_** nicht Cortis**_on_** ist die biologisch aktive Form * metabolische Effeke * Glucogeogenese ↑ * Glykogenolyse ↑ * Aufnahme Glucose in Muskel ↓ * =\> Glucose im Blut ↑ * molekulare Ebene: * Cortisol diffundiert duch die Zellmembran -\> Cortisol bindet (an Glucocorticoidrezeptor (und dimerisiert diesen) * Glucocorticoidrezeptor war vorher an **Hsp90** gebunden, welches nun abdissoziiert * aktivierter Glucocorticoidrezeptor bindet im Zellkern an spezifische DNA-Sequenz (sog. **Glucocorticoid-response-Element**) * mit Hilfe Coaktivatoren dadurch =\> Transkription↑ * anti-inflammatorische Wirkung (gerade bei supraphysiologischer Konzentration) * unterdrückt immunologische und entzündliche Vorgänge * Cortisol hemmt: * Produktion von Zytokinen * Bewegung von Leukozyten im entzündeten Gewebe * die Zahl von Lymphozyten in der Zirkulation

Answer 50

Biosynthese * Biogene Amine: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin * Synthese in chromaffinen Zellen des Nebennieren**_marks_** * Aminosäuren: aus Phenylalamin -\> Tyrosin -\> Dopamin -\> Noradrenalin -\> Adrenalin Biologische Wirkung * pleiotrope Wirkung\* durch unterschiedliche Rezeptor-Expression * positiv Inotropie * Vasodilatation coronaren Blutgefäße * Vasokonstriktion in peripheren Gewebe (nicht in Skelettmuskulatur) * Mobilisierung zellulärer Energiespeicher (Glucogenolyse und Lipolyse ↑) * Hemmung der Insulinsekretion \* auf unterschiedliche Zellen unterschiedliche Wirkung

Answer 51

Synthese * in den Endothelzellen -\> von Nitroxido-Synthase (NOS) nach Zellaktivierung synthetisiert Funktion * Regulation des Blutdrucks * NO aktiviert Guanylatcyclase GTP -\> cGMP↑ * cGMP aktiviert Proteinkinase G (PKG) * PKG phosphoryliert und aktiviert Ca²⁺-ATPase in Plasmamembran -\> [Ca²⁺]_i↓ * =\> Vasodilatation cGMP-Phosphodiesterase baut cGMP langsam zu 5'-GMP -\> unterbricht Kette \<- Viagra hemmt cGMP-Phosphodiesterase

Answer 52

Welche Zellen sind beteiligt? * Ovar * Theazelle: Androstendion¹, Testosteron¹ * Granulosazelle: Östradiol² * Lutealzelle: Progesteron³ * Testes * Leydigzelle: Testosteron¹ * NNR: * Corticalzelle: Dehydroepiandrosteron¹ Hormongruppen und Wirkprofil * Androgen¹ * Östrogen² * Gestagen³ Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse * Hypothalamus: Gonadotropin-releasing Hormon (GnRH) * Hypophysenvorderlappen: Gonadotropine: * Luteinisierendes Hormon (LH) * Folikerstimulierendes Hormon (FSH) * Hoden/Ovarien: * LH: Androgen-Produktion (Leydigzelle, Thekazelle) * FSH: Spermatogenese (FSH+Testosteron), Folikelreifung * negative Rückkopplung durch Testosteron, Östrogen und Inhibin

Answer 53

die adrenalen Steroide werden in drei Zonen der NNR synthetisiert * Transport * 54% an Albumin * 44% an SHBG * 2% frei im Plasma Synthese: Siehe Δ4- und Δ5-Syntheseweg Funktionen: * Wachstum und Differenzierung männlicher Fortpflanzungsorgane: Prostata, Samenleiter, Penis * Ausbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale Pubertät * Für normale Spermatogenese erforderlich * Steigerung der Libido und Potenz * Muskel- und Skelettwachstum (anabole Wirkung) * Stimulation der Produktion von Erythropoetin

Answer 54

**Synthese** 1. LH bindet an LHR in Thekazelle und aktiviert dadurch Adenylatcyclase 2. Adenylatcyclase: ATP -\> cAMP↑ -\> PKA↑ -\> aktiviert StAR-Protein\* 3. StAR transportiert Cholisterin in Mitochondrium, wo es zu Pregnenolon und anschließend im Zytoplasma zu Adrostendion umgebaut wird 4. Adrostendion diffundiert in die Granulosazellen * in der Granulosazelle: 1. Aromatisierung (P450-Aromatase) des A-Rings von Adrostedion -\> Östron 2. Östron wird durch Dyhydrogenase =\> Östradiol \*Cholesterin-Transport von der äußeren Membran von Mitochondrien in die innere Mitochondrien-Membran **Funktionen** * Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale in der Pubertät * Aufbau des Endometriums im Uterus * Erhöhung der Sekretbildung in der Vagina und Zervix * Erhöhung der Kontraktilität der Eileiter * Steigerung der Libido * Ausbildung der Milchdrüsen * Erhalt der Knochendicht

Answer 55

* Bildung im Menstruationszyklus nach der Ovulation * Wachstum des Unterus * Umwandlung des Endometriums vom Proliferations- und Sekretionsstadium -\> Vorbereitung der Nidation\* * Hemmung der Ovulation * Hemmung der Sekretion von LH -\> negatives Feedback auf Hypophyse \*Sicheinbetten eines befruchteten Eis im Endometrium

Answer 56

Δ5-Syntheseweg: Adrogensynthese in Gonaden (-\> Leydingzelle) Δ4-Syntheseweg: Gastagen- und Östrogensynthese im Ovar (-\> Thekazelle) unterschied: 17α-Hydroxy*pregnenolon*: Doppelbindung im *B-Ring* 17α-Hydroxy**_progesteron_**: Doppelbindung im _A-Ring_

Answer 57

* Steroidhormon bindet an Steroidhormonrezeptor (HSP\* dissoziiert) * 2 Substrate und 1 Substratrezeptor translozieren in den Zellkern \*Hitze-Schock-Protein Woher? Durch verschiedene HRE´s (Hormone-Response-Element) in den Promotoren verschiedener Zielgene

Answer 58

Trastuzumab (Herzeptin) * Wirkung wahr. durch Antikörper-abhängige Zellvermittelte Zytoxizität (ADCC) -\> AK (Herzeptin) bindet Antigerne -\> Herzeptin wird von NK-Zellen erkannt und Zelle getötet Lapatinib * Tyrosinkinase-Inhibitor -\> Hemmt Weiterleitung von Signalen des EGF-R & HER2