Basic Immunology Flashcards
Humoral vs. Cellulært response
Humoralt response er et immunrespons der involverer antistoffer/peptide (andet en celler)
Cellulært er et immunrespons der involverer cellr (eks. T- eller B-celler, makrofager, Natural Killer Cells (NK Cells) osv.)
Innate immunitet karakteristika
- Immediate respons (0-3 days)
- Ingen hukommelse
- Receptorer kodes in “germ line” (kønsceller) med bred specificitet.
Adaptivt immunitet karakteristika
- Findes kun I hvirveldyr
- Forsinket respons (5-7 dage)
- Langtids hukommelse
- Receptorer (BCR/TCR) er genererede tilfældigt fra kroppens alleler med en small specificitet
Humoralt vs. Cellulært respons I adaptive immunitet
Humoral:
- Antistoffer - B-celler
Cellulært
- CD8+ medieret (T-Celler)
Humoralt vs. Cellulært respons I Innate immunitet
Humoral: - Komplement Systemet - Cytokiner - Antimicrobiele peptide Cellulært - Epithel celler - Neutrophiler - Makrofager - NK Celler
Aktivering af komplement systemet
I rækkefølge af aktivering/”first to act”
1) Alternativ pathway: Pathogen overflade laver et miljø der er promoverer complement aktivering
2) Lectin pathway: Mannose-bindende lectin clusters binder til pathogen overfladen.
3) Klassisk pathway: Complement-reaktive proteiner eller antistoffer binder til specifikke antigener på en pathogens overflade
Hvad er MAC og hvordan virker det?
- På pathogenens membrane samles complement systmets komponenter C5b-C9 I et kompleks C9 sættes I membrane og flere C9 danner til sammen en kanal der perforere membrane
Opsonization er?
Markering af pathogener som “farlige” - inducerer et immunerespons og faciliterer phagocytose.
- Kan både ske ved antistoffer eller komplement systemet.
En leukocyte er?
Et hvidt blodlegeme
- Dvs. T-,B-celler, granulocytter, makrofager og dendritiske celler.
En lymfocyt er?
Celler der nedstammer fra “common lymphoid precursor cell” – dvs. B-, T-celler og NK cells.
Typer af innate killing
1) Phagocytose (Er allesammen APC)
- Macrophager (store ting – bakterier, celle debris)
- Neutrophiler (spiser små ting som vira)
- Dendritiske celler
- B-celler
2) Direkte celle cytotoxicity
- NK cells
- NKT cells
3) Komplement/peptid medieret drab
Makrofager og deres made at opdage pathogener på samt nedbrud.
- Er kroppens proffesionlle phagocyterende celle
- Bundet materiale internaliseres og nedbrydes ved at fusionere MVB til et lysosome og danne et phagolysosome
- Har receptorer der genkender mikrober og deres komponenter
Makrofag fun facts
- Nedstammer fra monocytter (derived)
- Er de mest effective phagocyterende celler
- Er involverede I at fjerne gamle, skadede eller apoptotiske celler og deres debris.
- Processerer og presenterer antigener til T-celler!
- Udskiller en bred mængde cytokiner der spiller en vigtig rolle I innat og adaptive immunitet.
Makrofag roller – to typer
1) M1 – killer makrofager – øger inflammation
2) M2 – healer makrofager – sænker inflammation – fungerer I sår healing of væv reperation
- Kommer an på metabolismen.
Hvilken metabolisme giver M1 og M2 makrofager?
Alfa-ketoglutarate (aKG) via glutaminolysis is important for alternative (M2) activation of macrophages, including engagement of fatty acid oxidation (FAO) and Jmjd3-dependent epigenetic reprogramming of M2 genes. This M2-promoting mechanism is further modulated by a high aKG/succinate ratio, whereas a low ratio strengthens the proinflammatory phenotype in classically activated (M1) macrophages
Hvad gør neutrofilen?
- First soldier on site! Første celletype der migrerer til en skade eller infection
- Lever I kort tid! Timer til få dage – kan ikke dele sig!
- Knogle marv laver flere millioner nye neutrofiler hvert minut!
- NET (Neutrophil Extracellular Traps) + Release of poisonous species = Netosis.
Antimikrobieller egenskaber I en neutrofil
- Phagocytose -> phagosome -> phagolysosome + primary and secondary granule fusion -> O2- (frie radikaler) + granule proteases because of accidification
Eosinofilers funktioner
- Bruges I parasitiske infektioner
- Kan phagocytere, men frigiver mest indhold til omgivelserne for at dræbe svampe, protozoa and parasitter – patogener der er for store til phagocytose
- Dræber via peroxidase
- Lever I 8-12 dage
- 1-4% af leukocytter
Naturlig cytotoxicity vha. NK og NKT celler dræber hvordan?
1) Receptor medieret celle død (e.g. Fas receptor og dets DISC (death-inducing complex) upon ligand binding)
2) Frigørelse af toxiske granulae (perforiner og granzym) ind I target cells.
3 typer af NK celler
1) Killer (cytotoksiske) NK celler
2) Healer NK celler (I vævs-remodellering)
3) IFN-g producerende (macrophage activating cyokine)
NK celler udtrykker to sæt receptorer – hvilke?
- Aktiverende og inhiberende receptorer
- MHC I genkendes af inhiberende receptorer - recognizion of self
MHC-I udtrykkes af?
Alle nuklerede celler (dvs. ikke erythrocyter (RBCs))
MHC-II udtrykkes af? Og har hvilken funktion?
MHC II molecules are only found on macrophages, dendritic cells, and B cells; they present abnormal or nonself pathogen antigens for the initial activation of T cells. - De er altså APCs
Innate immunitets egenskaber
1) Specificitet er arvet I genomet
3) Igangsætter omgående respons (imdiate respons)
4) Genkender en bred klasse af pathogener
5) Interagere med en lang række af molekylære structure a fen given type
Adaptiv immunitets egenskaber
1) Kodet over flere gen segmenter
2) Kræver gen omarrangering (rearrangement)
3) Har en klonal distribuering
4) Har evnen til at skelne mellem tæt-relaterede molekylære structure – dog kan molecular mimicry forekomme!
Hvad genkender det innate immunsystem?
Hvad genkender det innate immunsystem? - Det genkender fare signaler via PRR (Pattern Recognition Receptors)
1) External dangers (PAMPs) (Pathogen-associated molecular pattern
2) Internal dangers (DAMPs) (Damage-associated molecular pattern)
Interleukiner (IL) er?
- Er cytokiner der er produceret af leukocytter
Addaptive immunity recognizes pathogens how? -
Igennem en antigen-specifik receptor (TCR eller BCR (et surface antistof)) som genkender specifikke structurer a fen given pathogen (via det antigen bindende site).
- Danner en pathogen specific hukkommelse.
Hvad er et antigen?
- Et antigen er et molekyle der kan binde specifikt til et antistof og giver anledning til at generere antistoffer
TCR og MHC interaction – T-Celle og APC interaktionen
T-celler genknder antigener som små fragmenter (processeseret antigen) bundet til major histocompatibility complex (MHC) via TCH-MHC interaktioner.
- MHC I viser cellens indre miljø - intracellulære antigener (vira, endogene fejlprodukter/skader).
- MHC II udtrykkes på APCs og viser ekstracellulære exogene antigener.
Hvilke T-celler genkender hvilke MHC klasser?
- CD8+ T-celler (cytotoksiske T-celler) genkender MHC I
- CD4+ T-celler (helper T-cells) genkender MHC II
Hvor aktiveres T-celler?
- I secondary lymphoid tissues så som, spleen, lymph nodes, tonsills, Peyer’s ppatches når TCR møder en APC med et passende antigen og co-stimulering (og evt. cytokiner, mindre essentiel)
- MHC I + co stimulering (eks. CD28) + cytokiner = aktiveret CD8+ T celle
- MHC II + co stimulering (eks. CD28) + cytokiner = aktiveret CD4+ T celle
Hvor produceres T-celler?
Thymus - frigives derefter til blodet og cirkulerer mellem blod og secondary lymphoid tissues.
Hvad består TCR complexet af?
T-cell receptor: a dimer of 2 TCR-α and 2 TCR-β chains (5% have gamma and delta (γ/δ) chains),
TCR Complex = TCR + CD3 and ζ-chain (zeta)
Hvad er T-helper cells (CD4+)?
- Hjælper ved at udskille IL-2 når de aktiveres som stimulerer vækst og frigivelse af T-celler (især CD8+ - cytotoksiske T-celler) og øger makrofagers phagocytose.
Hvad er Cytotoksiske T-celler? (CD8+)
- Dræbende celler.
- Dræber pathogen inficerede celler vha. perforin og granulysin.
- Perforin danner porer (ioner+vand – cellen svulmer op og eksplodere)og granulysin (granzym) når ind I cellen gennem disse og inducere apoptose.
Hvad er CD8 og CD4?
Co-receptorer der hjælper T-Celle Receptoren med at lave optimal interaction med MHC/antigen komplekset.
Hvad er CD3’s rolle?
CD3 hjælper TCR med signalering, da TCR’en ikke har nogle signal egenskaber. CD3 tilførr signal egenskaber kaldet “ITAM’s”
- TCR står for MHC/antigen genkendelse og CD3 hjælper med videre signalering
MHC I opbygning
- MHC I består af 3 alfa SU og 1 Beta2-mikroglobulin SU (en nødvendig strukturel support) –> dvs. Det er et enkelt polypeptid
- Alfa Su er kovalent bunde og sidder sammen med membrane 1 sted.
Hvad binder TCR til?
- Både peptid epitopen (fra antigenet) og MHC – ikke alle peptide genkendes af T-celler.
MHC er forskellige I os allesammen, hvorfor?
- MHC genet (Human Leukocyt Antigen – HLA) varierer – der er 3 MHC I alleler (HLA-A, -B, -C) og 3 MHC II alleler (HLA-DR, -DP – DP)
- Du har to alleler fra hver forældre!
- MHC II er endda to polypeptider = to gener!
- Derudover er MHC I gener utroligt polymorfe! (Svært med organ doneri)
- –> Op til 12 forskellige HLA alleler pr. Person!
- Grundet polymorfi + polygeni
BCR (B-Cell Receptor)
- En IgG bundet med et transmembrant segment + signaltransductions del
- Udtrykt på B-celler
- Genkender antigener enten som ekstracellulære antigener eller membran bundne.
B-celle vs. Plasma B celle
B-Celle:
- BCR (Membran-bundet immunoglobulin)
Plasma B Celle:
- Ingen BCR/surface Immunoglobulin
- Udskiller antibodies/antistof
Antistof struktur
- 2 heavy chains (Epsilon, Alfa, Gamma, My, Delta) (Nederste som går videre op og er den inderste i top regionen)
- 2 light chains (kappa og lambda) (Yderste i top regionen)
- Begge med hypervariable spidser og variable ender før det.
- Typen bestemmes af C-regionen af antistoffet (den ende væk fra den hypervariable ende)
Hvad er somatic hypermutation?
- Sker kun i B-celler!
- Introduktion af punkt mutationer i den variable region (Antigen bindende site) af de lette og tunge kæder.
- Er mekanismen som ligger til grund for affinitets modning! (At øge affiniteten for antigen!)
B-celle udvikling sker hvor?
- Modning = Bone Marrow! (Hvorimod T celle precursors vandrer fra BM til Thymus og modnes)
- Periferien = Somatisk Hypermutation (sker kun i B-celler)
Hvordan aktiveres B celler?
- B celler (ligesom T celler) cirkulerer mellem lymfesystemet og blod systemet.
To typer:
1) T-celle afhængig aktivering: B cell activation is dependent on the sequential integration of at least two signals. The first signal is generated by BCR cross-linking with antigen; the second is provided by interaction of B cells with T-helper cells trough TCR + CD40L (co-stimulation) interation
2) T-celle uafhængig: BCR binding med stærkt nok antigen
Isotype swithing
Once activated B cells may undergo class switch recombination. In their inactivated state B cells express IgM/IgD but once activated they may express IgA, IgE, IgG or retain IgM expression. They do this by excision of the unwanted isotypes
Hvordan reagerer T-Celler på en infektion?
Hvordan reagerer T-Celler på en infektion? - Prollifferer!
- Ekspansions fase med en efterfølgende kontraktions fase, hvoraf nogle af dem bliver som memory T-Celler.
Hvad er exhaustion?
- Det at en stor ekspansion af effektor CTL med det følgende celledrab kan resultere i ”immunopathologi”.
- Hvis en infektion ikke kan fjernes hurtigt, opstår et stadie hvor T-Cellerne ikke kan, eller er uvillige til, at fortsætte kampen.
- Dette er måske en bevidst handling fra immunsystemets side når det går op for den at den ikke kan fjerne virussen/tumor/andet og har brug for at undgå overdreven immunopathologi for at opretholde homeostase!
Kræver allerede aktiverede/primede/effektor T-Celler co-stimulering?
- Nej! De skal kun binde med deres CD8/CD4 og TCR for at dræbe cellen!
Hvordan dræber T-Cellerne?
- Via apoptose = smart = rent og ingen DAMPs
- Perforin og Granzyme
- Perforinen laver porer så granzymen kan komme ind i cellen -> Granzyme inducerer apoptose via:
- Hæmning af BCL2 -> frigivelse af Cyt C -> Aktivering af Casp9 -> Aktivering af Casp3!
ELLER!
- Death ligands (FasL som binder til death receptor og samme som ovenstående, men Casp8 bliver også aktiveret og aktiverer Casp3!)
Aktivering af T celler uden co-stimulering giver?
Ignorance/anergy - aktiveres ikke.
Hvilke tre signaler kræver det for at aktivere en T Celle?
1) MHC:Peptid-TCR binding (aktivering/priming)
2) Co-stimulering (Overlevelses signaler)
3) Cytokiner (i mikromiljøet) som leverer differentierings signaler!
Hvad er mekanismen for clonal ekspapnsion og differentiering ved priming/aktivering ved MHC:peptid-TCR binding?
- TCR-MHC:peptid interaktion med CD4 eller CD8 som co-receptor (sikrer optimal binding) Bindingen inducerer en fosforylering af ITAMs på CD3 (en del af TCR) via Lck som er en del af CD4/CD8 receptoren) P-ITAMs binder ZAP70 som fosofyrleres af Lck Intracellulær pathway involverende PLC/PKC og Calcineurin inducerer Proliffration, differentiering og celle deling til effektor T-Celler!
Hvad er Regulatoriske T Cellers rolle? (Treg)
- At suppressere andre effektor T Celler.
Hvordan virker T hjælper celler generelt?
- Har CD40L (co stimulering af CD40 receptor celler)
- Sekrerer cytokiner og andre growth factors som aktiverer T-, B-celler, neutrophiler eller macrophager.
- Cytokine udskillelsen i mikromiljøer afgør T hjælper cellens identitet. Th cellen producerer ofte den cytokine som hjælper den med at differentiere til at starte med!
Hvilken rolle har CD4 celler for B celler?
- CD4 celler hjælper B celler ved at udtrykke CD40L som binder til B cellens CD40, som sammen med cytokinerne fra T hjælper cellen, inducerer isotype switching af antistoffet heavychain.
- Cytokinen hjælper til at afgøre isotypen af antistoffet.
Hvilke celletyper ville man regne med at se i secondary lymphoid tissues såsom milten?
- B-celler som modnes i germinale centre hvor folikulære DC aktiverer dem.
- DC som en APC’s
- T-celler i periferien til co-stimulering af B-cellerne
