ATB e Microbio Flashcards
Fatores de risco para infecção por Staphylo aureus hMRSA (10)
- sexo masculino
- extremos de idade
- colonização nasal por cepas de S. aureus
- diálise peritoneal (RR 105-240) ou hemodiálise (RR 257-291)
- HIV (RR 24)
- uso de drogas IV (RR 10)
- abuso de álcool (RR 8)
- câncer (RR 7-13)
- DM (RR 7)
- artrite reumatoide (RR 2,2-9,2)
Staphy aureus - características microbiológicas:
Cocos Gram positivos, isolados e aos pares ou em cachos de uva, anaeróbicos facultativos, coagulase positivo
Fatores de virulência do S. aureus (7):
- parece celular com glicina para maior plasticidade
- cápsula polissacarídeo antifagociticas
- adesinas de superfície (MSCRAM)
- formação de biofilme - ficam dormentes e tolerantes ao ATB
- hemolisinas e leucocidinas - forma poros na membrana celular do hospedeiro. Inclui PVL (Panton-Valentine)
- toxinas - ETA e ETB da SSSS
- superantigenos TSST-1 (TSS) e enterotoxinas
C-MRSA - principal fator específico de virulência
100% produz PVL (leucocidina de Panton-Valentine) produzida por fago. Associado a pneumonia hemorrágica
S. Aureus - características genéticas
- grande plasticidade por receber muitos elementos genéticos móveis exógenos
- regula expressão genética de acordo com estimulo do ambiente, regulando por gene agr
- agr é quórum sensing - aumenta ou diminui multiplicação
- regulação da expressão por proteínas ligaduras de DNA, pequenos RNAs e RNase III
S. aureus Penicilina-R (MSSA): mecanismo de resistência, mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- β-lactamase Penicililnase que hidrolisa Penicilinas naturais
- gene plasmidial induzivel bla
- Peni-R / Oxa-S e Cefalosporinas-S
MRSA: mecanismo de resistência, mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- mutação de sitio de ligação PBP (PBP2A)
- gene mecA parte do SCCmed
- resistência contra Oxacilina e β-lactâmicos em geral
S. aureus e Quinolonas: mecanismos de resistência (3), mecanismo genético e % de resistência entre os MRSA.
- mutação de Topoisomerase (glrA, glrB)
- mutação de DNA girase (gyrA, gyrB)
e/ou - bomba de efluxo (norA)
- 90% hMRSA e 40% cMRSA
S. aureus - mecanismo de resistência a MLSb (Macrolídeo, Lincosaminas, Estreptogramina B) .
São 2 mecanismos:
1) mutação do sítio ribossomal 23S (gene erm) com resistência MLSb. Induzível pelos Macrolídeos ou constitucional (hMRSA)
2) Bomba de efluxo por gene plasmidial mrsA. Resistência MS
VISA (Vanco-I): mecanismo de resistência, mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- aumento da espessura de parede, com mais terminais D-ala-D-ala livre
- gene cromossomial intrínseco graSR
- Vanco-I e Dapto-R
VRSA (Vanco-R): mecanismo de resistência, mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- menor afinidade dos terminais D-ala-D-ala
- gene cromossomial adquirida VanA
- Vanco-R, Line-S
S. aureus Linezolida-R: mecanismo de resistência, mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- mutação do 23S rRNA
- mutação pontual (MIC 4), plasmidial (MIC 8) e cfr (MDR)
- é uma mutação rara
Tratamento preferencial do S. aureus Penicilina-S
Penicilina G com MIC 0,01.
Cefalosporina é 10x maior
hMRSA está relacionado principalmente com quais patologias
- infecção de pele e partes moles
- PAV
- ICS e endocardite
cMRSA está relacionado com quais patologias
- infecção de pele e partes moles
- pneumonia necrotizante e hemorrágica (PVL)
Fatores de risco para infecção por cMRSA
não tem fatores de risco específicos
Diferença microbiológica e genética cMRSA e hMRSA
- hMRSA tem gene MDR mas são grandes e difícies de mobilizar. Em geral monoclonais
- cMRSA tem paucirresistência mas genes pequenos e rápido de mobilizar. São policlonais
Como se originou os cMRSA?
Genes de resistência de Staphylococo coagulase negativo.
Não teve origem do hMRSA
Fenótipos CLSI (MIC) da Vancomicina para S. aureus:
- sensível (MRSA) → MIC ≤ 2 mcg/ml
- intermediária (VISA) → MIC 4-8 mcg/ml
- resistente (VRSA) → MIC ≥ 16 mcg/ml
Farmacologia da Daptomicina:
- classe
- bactericida/bacteirostático
- concentração sérica e tecidual
- Lipopeptídeo
- bacteriostático
- dose dependente, e altas doses para concentração supra-MIC nos tecidos
Mecanismo de ação dos Lipopeptídeos
Molécula anfofílica que se difunde pela parede de peptideoglicanos e sua porção lipídica reage com a MP e libera cálcio, que instabiliza seu potencial elétrico
Resistência do S. aureus a Daptomicina (2): mecanismo de resistência, mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- resistência parcial (MIC > 4) por alteração de enzimas de membrana (gene mprF)
- superexpressão do gene vraSR, que aumenta a espessura da parede. Mesma resistência do GISA (Vanco-I)
Como diferenciar o fenótipo de resistência do S. aureus ao MLSb com o teste de disco de difusão em induzido vs. constitucional
- induzível faz disco em “D”: a Eritromicina vai em direção a Clindamicina e induz resistência. O halo de inibição da Clindamicina terá uma forma de D
- constitutiva: não há halo de inibição na Clindamicina
Macrolídeos (Clindamicina), Liconsamidas (Eritromicina) e Estreptograminas devem ser consideradas para tratar MRSA?
- > 90% das hMRSA têm resistência constitutiva, logo nenhuma deve ser usada
- 5% das hMRSA tem resistência induzida, logo pode considerar Clindamicina
(a resistência é induzida pelos Macrolídeos)
Mecanismo de ação das Oxazolidinonas
Inibe a síntese proteica ao se ligar na unidade 23S ribossomal
Espectro de ação das Oxazolidinonas
apenas Gram positivos
Classe da Linezolida
Oxazolidinona
Benefícios e limitações da Linezolida (Oxazolidinona) contra o MRSA
PRO
- tem boa ação
- resistência é rara
- inibe a secreção de toxina (TSST-1)
- uso oral facilitando desospitalização
CONTRA
- bacteriostático
- efeitos colaterais em tratamento prolongado (> 28 dias) - trombocitopenia, neuropatia ótica, acidose lática
S. aureus e Oxazolidinona (Linezolida): mecanismo de resistência (2), mecanismo genético, perfil de sensibilidade
- mutação do gene da 23S rRNA
- aureus possui 6-7 cópias do 23S, logo mutação pontual faz resistência discreta (MIC 2 para 4)
- gene plasmidial cfr faz resistência maior (MIC 8) e cruzada com Cloranfenicol, Lincosamina e Estreptogramina A
S. aureus → meio de cultura e tempo de crescimento
- ágar sangue ou caldo Mueller-Hinton
- 18-24h (mas pode chegar a 2-3 dias)
S. aureus → identificação fenotípica
- Gram positivo
- coagulase e aglutinação positivo
- agrupados em cachos
Tipos (2) de carreadores nasais de S. aureus
- 50% não carreadores
- 20% carreadores persistentes → mesma cepa por um longo período de tempo e maior carga de bactéria
- 30% carreadores intermitentes → diferentes cepas ao longo do tempo
S. aureus hVISA - como identificar (MIC)? Qual a explicação?
- cepa incialmente susceptível a Vancomicina = MRSA (MIC < 2) que adquire resistência intermediária (MIC 4-8) após exposição a Vancomicina
- não é resistência intermediária induzível!
- ocorre seleção de cepas resistentes que estavam em menor número após expostas a pressão seletiva da Vanco
Mecanismo de ação dos β-lactâmicos
Ligação irreversível com sítio de ação das PBPs (proteínas ligadoras de Penicilinases), inativando sua função de transpeptidase. Assim Impede a polimerização dos peptideoglicanos na parede celular.
Mecanismo de ação dos Glicopeptídeos
Formam complexos covalentes com o terminal D-ala-D-ala dos percusores peptídeos, impedindo seu alongamento e, consequentemente, a polimerização dos peptídeos
Mecanismo de açãos dos Peptídicos (Polimixinas)
São anfóteros e se ligam a constituintes da MP, alternado sua organização. São “detergentes”
Mecanismo de ação dos Aminoglicosídeos
Inibem o ribossomo bacteriano, na unidade 30S (dose terapêutica, efeito bactericida) ou 50S (dose subinibitória).
Também alteração a MP, alterando a permeabilidade
Mecanismo de ação das Rifamicinas
Ligação irreversível à RNA-polimerase bacteriana, bloqueadno a inicação da cadeia de mRNA
Mecanismo de ação das Tetraciclinas
Inibição proteica pela ligação da fração 30S ribossomal, impedindo a ligação do tRNA.
Mecanismo de ação dos Macrolídeos
Inibção proteica ao se ligar de forme reversível à fração 50S ribossomal (impede ligação com tRNA) + competição com fração 30S (inibe fixação do mRNA)
Mecanismo de ação dos Anfenicois
(Cloranfenicol)
Inibção proteica ao se ligar de forme reversível à fração 50S ribossomal (impede ligação com tRNA) + competição com fração 30S (inibe fixação do mRNA)
Mecanismo de ação das Quinolonas
Inibção da DNA girase / Topoisomerase II (subunidade A) e Topoisomerase IV (subunidades ParC e ParE).
“Relaxa” as espirais do DNA, que ocupa um espaço maior e rompe a célula. O DNA exposto também sofre degradação
Mecanismo de ação das Sulfonamidas
Moleculas similares ao PABA (ácido paraminobenzoico), necessário para as enzimas sinteatases trasnformarem ácido fólico do ambiente em ácidos nucleicos
Mecanismo de ação das Diaminopiriminas (Trimetropin)
Bloqueiam a enzima dihidrofolato-redutase, que reduz o ácido fólico ambiental em ácido folínico, necessário para a síntese de ácido nucleico
Como agem as β-lactamase
São inibidores de ação enzimática. Fazem a separação da ligação amida do anel β-lactâmico, invativando sua ação.
Prinicipal mecanismo de resistência aos β-lactâmicos
Inativação enzimática com produção de β-lactamases
Principal mecanismo de reisstência entre as bactérias anaeróbias
Enzimas modificadores de Aminoglicosídeos (AACs)
Como agem as enzimas modificadores de Aminoglicosídeos (AACs)
São inibidores da atividade enzimática. Atual na acetilação e/ou nucleotidação e/ou fosforilação, impedindo o trasnporte através da MP
Etapas da coloração Gram
- Corar com cristal de violeta (cora Gram +)
- Corar com Lugo ou iodo de Gram
- Descorar com álcool
- Corar com fucsina (contracorante, cora Gram -)
Cor na microscopia de:
1. Gram positivo
2. Gram negativo
1.Positivo > violeta
2.Negativo > vermelho
Componentes do Peptideoglicano da parede celualr
Mucopeptídeo complexo = glicano + açúcares aminados (N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico) ligados por pontes de aminoácido em cross-link
Função da PBP. Funções enzimáticas (síntese e reciclagem)
PBP = Penicilin-binding protein
biossíntese dos peptideoglicanos
presentes na membrana interna de Gram + e -
síntese → Transpeptidase e Carboxipeptidase
reciclagem → Transglucosidase e Endopeptidase
Estrutura da parede celular de Gram positivos
Camada única porém espessa de peptideoglicanos (15-60%) logo acima da MP
Componentes da parede de Gram positvios
Peptideoglicanos em ligação com :
- ácido teicoico
- ácido lipoteicoico
- transportadores de efluxo
Estrutura da parede de Gram negativos
Parede celular fina porém mais complexa.
Membrana externa:
- Face interna → com peptideoglicanos (5-10%)
- Face externa → lipopolissacarídeos (LPS) + fosfolipídeos + proteínas
- Entre MP e parede celular → espaçoi periplasmático
Componentes do espaço periplasmático de bactérias Gram negativas
- porinas (Omp) → sem gasto energético, por gradiente de concentração
- transportador de efluxo →repulsão eletrostática
- bombas de efluxo → ATP, joga para o extracelular
- enzimas (beta-lactamases, …)
Estrutura da parede de Micobactérias
Composta por peptideoglicanos em cadeia de tetrapeptídeos, ancorada com:
- ácido micólico →garante AAR
- arabinano + galactano → polissacarídeos
- lipoarabinomanano → estrutra transparede que confere resistência aos macrófagos
Principais cocos Gram positivos em cadeias/cachos (2 grupos)
Classificação microbiológica e espécies
- coagulase + → S. aureus
- coagulase - → epidermidis, saprophyticus
Principais cocos Gram positivos em pares (3 “grupos”)
Classificação microbiológica e espécies
- alfa-hemolíticos → pneumococo, viridans
- beta-hemolíticos → pyogenes (grupo A) e agalactiae (grupo B)
- não hemolíticos → Enterococos faecium e faecalis
Principais cocos Gram positivos anaeróbicos (2)
Peptococcus
Peptostreptococcus
Principais bacilos Gram positivos anaeróbicos (4)
Lactobacillus
Actinomyces
Clostridium
Cutibacterium
Principais bacilos Gram postivos aeróbicos (5)
2 clínicos + 2 GO
Coryneobacterium
Listeria
Lactobacillus
Gardnerella
Bacillus
Principais bacilos Gram negativos anaeróbios (3)
Bacterioides
Fusobacterium
Prevotella
Pricipais cocos Gram negativos
Neisseria
Moraxella
Bacilos Gram negativos fastidiosos (8)
- Campylobacter
- Helicobacter
- Bartonella
- HACEK:
- Haemphilus (cocobacilo)
- Actinobacillus
- Cardiobacterium
- Eikenella
- Kingella
Principais bacilos Gram negativos fermentadores (10)
- Enterobacteriaceae:
- Escherichia
- Klebsiella
- Serratia
- Enterobacter
- Citrobacter
- Proteus
- Salmonella
- Shigella
- Vibrio
- Aeromonas
Principais Bacilos Gram negativos não fermentadores (4)
- Pseudomonas
- Acinetobacter (cocobacilo)
- Stenotrophomonas
- Burkholderia
Estrutura básica dos ATB β-lactâmicos
- ANEL β-LACTÂMICO → responsável pelo mecanismos de ação antibacteriano
- um anel de tiazolidina
- CADEIA LATERAL → varia em cada β—lactâmico e determina em grande parte o espectro de ação e as propriedades farmacológicas
β-LACTÂMICO → ação bactericida / bacteriostática?
- bactericida → mecanismo de lise celular por dano osmótico. É a regra geral
- bacteriostático → alguns β—lactâmicos (Penicilina) ou dose menor ou bactéria em grande crescimento são osmoticamente protegidos. Tem mecanismo de alteração do ciclo celular pouco elucidado.
Tolerância (resistência intrínseca) a β—lactâmicos
deficiência das autolisinas, deixando de haver lise quando submetido a β-lactâmicos. Descrito em algumas cepas de Staphylococcus, Streptococcus e Enterococos.
Gene associado a produção de β-lactamases
gene bla, cromossômico ou plasmideal
2 tipos de β-lactamase (mecanismo molecular)
- TIPO SERINA → molecularmente similares às PBPs. São menores, livres da membrana celular e mais rápidas.Ligação irreversível com β-lactamico no síto serina
- METALO-β-LACTAMASES → estruturalmente diferentes das PBPs. São enzimas dependentes do ZINCO
CLASSE A DE AMBLER
- mecanismo molecular
- inibidores de β-lactamase?
- tipo serina
- são estruturalmente semelhantes a PBPs
- são inibidas por todos os inbidores de β-lactamase
Penicilinase ou espectro estreito
(β-lactamase classe A)
- perfil de resistência
- inibidores
- transmissão genética
- Penicilinas (Gram +)
- Penicilinas e Cefalospororinas 1/2ª ger (Gram -)
- susceptível a todos os inibidores de β-lactamase
- cromossomo ou plasmídeo
ESBL (β-lactamase classe A)
- perfil de ressitência
- inibidores
- transmissão genética
- Penicilinas, Cefalosporinas e Aztreonam
- susceptível a todos os inibidores de β-lactamase
- plasmídeo
Carbapenemase / KPC (Classe A de Ambler)
- perfil de ressitência
- inibidores
- transmissão genética
- Penicilinas, Cefalosporinas e Carbapenêmicos
- fracamente inibida por inibidores de β-lactamase
- cromossomo ou plasmídeo (KPC)
Metalo-β-lactamase (classe B de Ambler)
- perfil de ressitência
- inibidores
- transmissão genética
- todos os β-lactamâmicos exceto Aztreonam
- EDTA e queladores de zinco
- cromossomo ou plasmídeo
AmpC (Classe C de Ambler)
- perfil de ressitência
- inibidores
- transmissão genética
- Penicilinas e Cefalosporinas até 3ª ger
- não inibida por inibidores de β-lactamase
- cromossomo ou plasmídeo
Expressão do gene AmpC
O gene cromossomial CONSTITUCIONAL que em geral tem sua EXPRESSÃO SUPRIMIDA, ou seja, não há resistência fenotípica. Ao ser exposto a β-lactâmicos o gene passa a ser expresso e a bactéria passa a expressar o fenótipo de resistência.
Gram negativos MYSPACEK (ampC)
- Morganella morganii
- Yersinia enterocolitica
- Serratia marascens
- Providencia
- Aerobacter
- Citrobacter freundii
- Enterbacter cloacae
- Klebsiella aerogenes (antiga Enterobacter aerogenes)
Oxacilinases (grupo D Ambler)
explique o nome Oxacilinase
pesar de não terem resistência apenas contra a Oxacilina, são coletivamente denominadas de OXACILINASES, uma vez que hidrolizam a oxacilina em taxa 50% maior do que as classes A e C.
Oxacilinases (classe D Ambler) são inbidas por inibidor de β-lactamase?
apenas pelo Tazobactam
β-lactâmicos - efeitos colaterais alérgico-cutâneos
ALERGIA MEDIADA POR IgE (tipo 1) →rash, prurido, flushing, urticaria, angioedema, edema de laringe, hipotensão e/ou anafilaxia. De minutos até 4hrs da administração.
REAÇÕES DERMATOLÓGICAS → de eritema morbiliforme e fotossensibilidade até SSJ/NET
β-lactâmicos - efeitos colaterais neurológicos
CONVULSÕES → todos os β-lactâmicos em altas doses, em especial Penicilinas, Cefepime e Imipenem.
ENCEFALOPATIA → RNC, hiperreflexia generalizada, mioclonia e convulsões. + em PENICILINAS altas dose ou DRC/IRA.
β-lactâmicos - efeitos colaterais gastrointestinais
DIARREIA → comum e inespecífica. + em Ampicilina e Amoxicilina.
COLITE PSEUDOMEMBRANOSA
LAMA BILIAR → CFTX em crianças.
HEPATITE POR HIPERSSENSITIVIDADE → febre, hepatite, rash e eosinofilia. Oxa em altas doses
β-lactâmicos - efeitos colaterais renais
- nefrotoxicidade direta → Cefalosporinas potencializam dano dos aminoglicosídeos
- GN → associado a hipersensibilidade ou doença do soro
- NIA → quadro agudo de IRA< hematúria, proteinúria, piúria, febre, eosinofilia, rash. + associado a Meticilina e Nafcilina
β-lactâmicos - efeitos colaterais hematológicos
- neutropenia imunomediada → início súbito de neutropenia, febre, rash e eosinofilia.
- AHAI → hemólise extravascular sem sintomas sistêmicos, Coombs +/-. Em geral doses altas e prolongadas
- PTI → normalização em 2 semanas após suspensão
- disfunção plaquetária → mecanismo não imune. + em altas doses de Ticarciclina e Piperacilina.
β-lactâmicos - efeitos colaterais sistêmicos autoinflamatórios
- doença do soro → febre, rash urticariforme, adenopatia, artrite e GN por circulação de complexos imunes.
- LES-like → serosites, febre e pneumonia.
- sd. PIE (infiltrado pulmonar com eosinofilia) → início súbito de febre, calafrios, dispneia, infiltrado pulmonar e eosinofilia periférica.
