APP8 : Foie-Hépatites

Question 1

Plusieurs agents viraux systémiques sont susceptibles d’induire des dommages hépatiques dans le cadre plus large d’une atteinte systémique, mais l’hépatite peut être au premier plan. Nommer quelques un de ces agents viraux.

Answer 1

Virus à herpès (HSV, varicella-zoster, Epstein-Barr, CMV)
Adénovirus
Parvovirus B19
Entérovirus

Question 2

Quelle est la présentation d’une hépatite aigue à herpès simplex?

Answer 2

Chez l’adulte immunocompétent. Rare, mais potentiellement fatale.
* Cytolyse très importante avec des ALT entre 5000-10 000
* Anticorps anti-HSV de type IgM sont suggestifs
* Diagnostic par immunomarquage sur une biopsie hépatique

Question 3

Quelle est la présentation d’une hépatite aigue à CMV?

Answer 3

Surtout chez les immunodéprimés (mais possible aussi chez sujets sains)
* Diagnostic repose sur la présence d’ADN du CMV sérique associé à des IgM anti-CMV

Question 4

Quelle est la présentation d’une mononucléose au virus Epstein-Barr?

Answer 4

Accompagné de cytolyse dans 90% des cas et d’ictère choléstatique chez 5 à 7% des cas
* On retrouve des anticorps anti-VCA de type IgM et on assiste à l’apparition des anti-EBNA

Question 5

Vrai ou faux?
Les hépatites par agents viraux systémiques sont dans la grande majorité des cas auto-résolutives.

Answer 5

Vrai

Question 6

En théorie le pattern de perturbation du bilan hépatique peut être …, … ou mixte pour une perturbation médicamenteuse. Pour être une perturbation hépatocellulaire, l’indice R doit être au-dessus de …

Answer 6

Hépatocellulaire
Choléstatique
5

Question 7

Pour une intoxication à l’acétaminophène, l’ictère survient … jours après l’intoxication.

Answer 7

3-5 jours

Question 8

Quels sont les 2 types d’hépatotoxicité?

Answer 8

Toxicité prévisible : directe ou le plus souvent indirecte (via la formation d’un métabolite toxique du médicament), dépend de la dose et surviendra chez tous les sujets prenant une quantité suffisante du médicament (ex : acétaminophène)

Réaction idiosyncrasique : ne survient que chez certains individus exposés. Elle est par conséquent non prévisible et est indépendante de la dose administrée (ex : majorité des hépatites médicamenteuses)

Question 9

Comment peut se manifester l’hépatotoxicité médicamenteuse?

Answer 9

Cytolyse asymptomatique, une hépatite clinique anictérique (No, anorexie, hépatalgie, atteinte de l’état général), une hépatite ictérique voire une hépatite fulminante
* S’il existe une composante choléstatique, le patient peut présenter prurit, selles pâles, urines foncées et être plus ictérique
* Le tableau peut s’accompagner de signes classiques de l’hypersensibilité : éruption cutanée, fièvre, hyperéosinophilie sanguine
* On retrouve classiquement un infiltrat inflammatoire à prédominance éosinophilique avec ou sans nécrose hépatocellulaire

Question 10

Comment est le pattern de perturbation du bilan hépatique lors d’hépatotoxicité médicamenteuse?

Answer 10

Peut être hépatocellulaire (ALT élevé), choléstatique (PALC et bilirubine conjuguée élevés) ou mixte (ALT et PALC élevés)

Question 11

Comment évolue les hépatotoxicités médicamenteuses?

Answer 11

La majorité sont auto-résolutives
Les atteintes hépatocellulaires avec ictère = associées à une plus grande mortalité (env 10%)
Hépatite choléstatique : rarement mortelle, mais récupération lente
Les hépatites sévères peuvent nécessiter une transplantation

Question 12

L’ingestion d’acétaminophène est une cause fréquente d’hépatotoxicité. Quelles sont les 2 situations dans lesquelles on en rencontre?

Answer 12

1. L’ingestion volontaire d’une grande quantité en 1 seule prise (contexte suicidaire)
2. Consommation fréquente pendant quelques jours de doses légèrement supra-thérapeutiques (souvent des patients à risque, comme les consommateurs chroniques d’alcool)

Question 13

Comment survient la toxicité avec l’acétaminophène?

Answer 13

L’acétaminophène, via le cytochrome P450 2E1, produit un métabolite, le NAPQI, qui est hautement hépatotoxique, mais inoffensif lorsque conjugué au glutathion. Ce dernier a toutefois une capacité de conjugaison limitée à environ 4 g d’acétaminophène par jour. Lorsque la capacité de conjugaison est dépassée, il y a une nécrose hépatocytaire massive. La toxicité commence à survenir au-delà de 4g

Question 14

Quelles sont 2 situations lors desquelles la toxicité de l’acétaminophène est augmentée?

Answer 14

• Induction du P450 lors de prise chronique d’alcool, de prise d’isoniazide, d’obésité ou de diabète
• Déplétion du glutathion lors du jeûn prolongé

Question 15

Comment se manifeste l’hépatite alcoolique aigue sévère?

Answer 15

Par un ictère de novo

Question 16

Une cirrhose alcoolique est différenciée de l’hépatite virale par quoi?

Answer 16

Par la présence d’un ratio AST : ALT d’au moins 2 : 1

Question 17

Comment est l’atteinte hépatique secondaire à la consommation excessive d’alcool (ROH)?

Answer 17

Représente un continuum de lésions susceptibles d’évoluer dans le temps, allant de la stéatose simple à l’hépatite alcoolique puis à la cirrhose

Le développement de lésions hépatiques chroniques secondaires à l’alcool dépend de plusieurs facteurs :
* La quantité totale d’alcool consommée
* La durée de la consommation d’alcool
* Le sexe (féminin plus à risque)

Question 18

Quel est le métabolisme de l’alcool?

Answer 18

Le foie est l’organe principal du métabolisme de l’alcool, qui est métabolisé par 2 principaux systèmes enzymatiques :
* Alcool déshydrogénase (ADH) : métabolise l’éthanol dès les faibles concentrations sériques
* Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) : induit par des taux sériques plus élevés

Ces 2 systèmes enzymatiques métabolisent l’éthanol en acétaldéhyde, ensuite converti en acétate par l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH).

C’est l’acétaldéhyde qui est le métabolite toxique responsable des effets systémiques de l’alcool et qui est aussi responsable d’une toxicité directe au niveau du foie

Le métabolisme hépatique de l’alcool altère le métabolisme lipidique de la cellule et aboutit à un stockage excessif des lipides dans l’hépatocyte (stéatose)

Question 19

Les phénomènes inflammatoires sont … à l’arrêt de l’alcool et la constitution d’une fibrose sévère (cirrhose) est … L’activation des cellules … par certaines cytokines est responsable de la production de …, qui permet l’installation de la … qui évolue au fil des années.

Answer 19

Réversible
Irréversible
Stellaires
Collagène
Fibrose

Question 20

Qu’est-ce que la stéatose alcoolique?

Answer 20

Correspond à une accumulation de vacuoles lipidiques formées de triglycérides au sein du cytoplasme des hépatocytes. Il s’agit de la lésion initiale en cas de consommation chronique d’alcool (automatique si > 60g/jour). Elle peut aussi apparaître après un épisode isolé d’intoxication alcoolique massive

Atteinte hépatique bénigne, totalement réversible en cas d’arrêt complet de la consommation d’alcool. Peut évoluer avec la persistance de l’intoxication vers la cirrhose alcoolique

Question 21

Quelle est la présentation clinique de la stéatose alcoolique?

Answer 21

Asymptomatique
* Examen : signes de consommation chronique d’alcool et hépatomégalie
* Bilan biologique : élévation modérée des AST (AST > ALT), une élévation des GGT, ainsi que des anomalies liées aux conséquences de la consommation d’alcool (hypertriglycéridémie, hyperuricémie, macrocytose, thrombopénie réversible)
* Pas de signes d’insuffisance hépatocellulaire

L’écho abdominale, le scan abdominal ou l’IRM montrent une stéatose avec éventuellement une hépatomégalie

Question 22

Qu’est-ce que l’hépatite alcoolique aigue?

Answer 22

Survient après la consommation répétée et massive d’alcool (généralement plus de 120 g/jour), chez un patient souvent cirrhotique, mais peut aussi survenir en présence d’une foie simplement stéatosique

Question 23

Quelle est la présentation clinique de l’hépatite alcoolique aigue?

Answer 23

Se manifeste par un ictère de novo
* Une fièvre modérée est fréquente, même en absence d’infection bactérienne
* L’état général est parfois altéré et des hépatalgies sont possibles
* Les signes d’insuffisance hépatique sont fréquents (ascite, encéphalopathie hépatique)
* Une hépatomégalie ferme ou un foie de type cirrhotique, et parfois une splénomégalie, sont notés

Question 24

Que voit-on au bilan biologique lors d’hépatite alcoolique aigue?

Answer 24

• Élévation de la bilirubine
• Élévation modérée des AST (généralement < 300). Les AST sont plus élevées que les ALT
• L’INR est élevé

Question 25

Quel est le pronostic de l’hépatite alcoolique aigue?

Answer 25

Si hépatite sévère : mortalité de 35 à 45% à 30 jours
Sans traitement, le taux de survie si sévère est d’environ 50% à 6 mois

Question 26

Qu’est-ce que la stéatose hépatique non alcoolique (NASH)?

Answer 26

Accumulation exagérée de lipides dans les hépatocytes
* Image histologique similaire à celle observée dans la stéato-hépatite alcoolique

Question 27

À quel moment la quantité de lipides hépatiques augmente-t-elle?

Answer 27

• Apport accru d’acides gras provenant soit de la diète (15%), soit de la synthèse hépatique à partir des glucides (26%), soit de la graisse viscérale endogène (59%)
• Réduction du catabolisme de ces lipides (qui reposent habituellement sur divers mécanismes dont une oxydation vers les corps cétoniques ou leur transformation en triglycérides et exportation par les VLDL)

Plusieurs conditions impliquant ces mécanismes peuvent donc entraîner une surcharge lipidique et stéatose : jeûne, malnutrition, obésité, apport calorique exagéré, alcool, corticoïdes et diabète sont les causes les plus fréquentes

Question 28

La résistance à l’insuline et l’hyperinsulinisme jouent un rôle central dans le NASH en favorisant quoi? Quels sont les 2 facteurs majeurs impliqués?

Answer 28

• La transformation des glucides alimentaires en acides gras
• La synthèse des acides gras en triglycérides
• Surtout, la sécrétion par les adipocytes de la graisse abdominale d’acides gras qui gagneront les hépatocytes

2 facteurs majeurs impliqués : l’obésité abdominale et le syndrome métabolique

Question 29

À quoi est associée l’obésité abdominale (ou viscérale)?

Answer 29

• Adipocytes dysfonctionnels entraînant une augmentation des acides gras circulant et arrivant au foie
• Résistance à l’insuline avec hyperinsulinisme
• Relâche de cytokines inflammatoires

Question 30

Quelle est la présentation clinique de la NASH?

Answer 30

Patient d’âge moyen, obèse, porteur d’une certaine hépatomégalie, avec des anomalies légères du bilan hépatique et/ou de la stéatose décelée à l’échographie. Il peut aussi se présenter avec une cirrhose déjà établie

Question 31

Comment faire le diagnostic de la NASH?

Answer 31

Il est le plus souvent établi devant une stéatose hépatique inexpliquée par une prise d’alcool significative (˃20 mg/j) et par d’autres causes de maladie hépatique, ainsi qu’un IMC élevé

Question 32

Qu’est-ce que l’hémosidérose?

Answer 32

• Désigne la surcharge d’hémosidérine (produit de dégradation de l’hémoglobine contenant du fer) dans diverses cellules de l’organisme
• Elle est caractérisée par une accumulation progressive de fer, qui éventuellement, si non traitée, entraîne une atteinte fonctionnelle de plusieurs organes cibles, dont le foie, pancréas, cœur, etc.

Question 33

Différencier l’hémosidérose acquise et congénitale.

Answer 33

Acquise : par une surcharge en fer
* Exogène (transfusions répétées)
* Endogènes (destruction exagérée de l’hémoglobine lors d’anémies hémolytiques, thalassémie majeure, etc.)

Héréditaire : telle l’hémochromatose, affectant le métabolisme du fer

Question 34

Qu’est-ce qui se produit lors d’hémochromatose?

Answer 34

Chez les personnes portant le gène HFE, l’expression de l’hepcidine est diminuée et le niveau de ferroportine est élevé, et on assiste à une absorption accrue et non contrôlée du fer.
* Le surplus de fer est entreposé avec la ferritine, puis déborde dans les hépatocytes causant des dommages cellulaires. Si l’accumulation de fer continue à progresser, éventuellement l’excès de fer dépasse son site primaire et ira se déposer dans d’autres organes, tel le pancréas, l’hypophyse, etc.

Question 35

L’hémosidérose peut-elle être asymptomatique? Chez qui et vers quel âge est-ce découvert?

Answer 35

Beaucoup d’asymptomatiques, découvert grâce à un bilan martial anormal ou à un dépistage dans un contexte d’histoire familiale

Chez les personnes atteintes, l’accumulation de fer se fait de façon progressive, ce qui signifie une longue phase asymptomatique avant l’apparition de s/sx cliniques

Habituellement, si non dépistée, l’hémochromatose se manifeste entre 40 et 60 ans chez les hommes
* 10x plus fréquent chez l’H que la F, car celles-ci de par leur cycle menstruel et grossesse, sont protégées

Question 36

Quelle est la présentation clinique de l’hémosidérose?

Answer 36

Classiquement désigné comme le « diabète bronzé », l’hémochromatose touche divers organes :
* Au niveau cutané : hyperpigmentation brun bronze qui est maximale dans les régions du corps exposées au soleil, ainsi qu’au niveau des organes génitaux et des vieilles cicatrices
* Foie : souvent augmenté de volume. Éventuellement et relativement tardivement, s’installeront les s/sx d’une cirrhose. 15-30% des gens avec cirrhose vont développer un carcinome hépatocellulaire
* Problèmes endocriniens : diabète (dépôt de fer sélectif dans les cellules bêta), hypogonadisme, insuffisance hypophysaire avec hypothyroïdie et insuffisance surrénalienne
* Arthropathie : touche environ 2/3 des patients et commence classiquement au niveau des mains
* Complications cardiaques : reliés à l’excès de fer au niveau du myocarde et du système conducteur avec des changements à l’ECG chez 35%. L’atteinte se manifeste surtout par des arythmies, et plus rarement par insuffisance cardiaque sur cardiomyopathie

Question 37

Comment faire le diagnostic d’hémochromatose?

Answer 37

Fer sérique élevé, transferrine hypersaturée (> 55%), ferritine sérique (indice de la réserve de fer) augmentée
* Attention, le % de saturation et la ferritine peuvent être élevés dans d’autres circonstances (ex contexte d’inflammation), et donc ne pas être nécessairement un reflet de surcharge en fer (cependant, la saturation de la transferrine diminue en inflammation)

Diagnostic confirmé par le test génétique à la recherche de la mutation C282Y

Question 38

Qu’est-ce que la maladie de Wilson?

Answer 38

Maladie héréditaire rare, caractérisée par une atteinte en particulier aux niveaux hépatique, neurologique et psychiatrique due à une surcharge en cuivre.

Le gène responsable, ATP7B, se retrouve sur le chromosome 13 et code pour une ATPase transporteur du cuivre. Il y a réduction de l’excrétion du cuivre dans la bile, ainsi qu’une incapacité à incorporer le cuivre dans la céruloplasmine, le transporteur majeur du cuivre. Celui-ci s’accumule dans le foie et crée des dommages hépatiques. Éventuellement, il y a débordement du cuivre dans la circulation et se surajoute alors une atteinte d’autres organes, dont le cerveau, la cornée et les reins

Question 39

Quels sont les 3 éléments du diagnostic de la maladie de Wilson?

Answer 39

Anneaux de KF, céruloplasmine diminuée, cuivre urinaire de 24h augmenté

Question 40

Vers quel âge se diagnostique la maladie de Wilson?

Answer 40

Le cuivre commence à s’accumuler dès la naissance, et le diagnostic se pose en moyenne entre l’âge de 5 et 35 ans, mais aussi tôt que 3 ans et même aussi tardivement que 70 ans

Question 41

Quelle est la présentation clinique de la maladie de Wilson?

Answer 41

Au niveau hépatique :
* Cytolyse asymptomatique
* Hépatite aigue, voire fulminante
* Hépatite chronique
* Cirrhose

Au niveau neurologique :
* Troubles de la démarche, du mouvement et de l’élocution
* Problèmes d’ordre cognitifs, psychiatriques ou comportementaux

À l’examen ophtalmique : on peut retrouver des anneaux de Kayser-Fleisher (KF), soit des dépôts de cuivre dans la membrane de Desmet de la cornée. Retrouvés chez 44-62% des patients avec une atteinte hépatique et 95% des patients avec présentation neurologique

Question 42

Qu’est-ce que la déficience en alpha-1-antitrypsine?

Answer 42

L’alpha-1-antitrypsine est encodée par un gène localisé sur le chromosome 14 et inhibe plusieurs protéases tissulaires, telle la trypsine, mais surtout l’élastase.

Elle est synthétisée par les hépatocytes, puis relâchée dans la circulation et diffuse entre autres au niveau alvéolaire et interstitiel pulmonaire
* Au niveau pulmonaire, avec déficit en A1AT, l’élastase peut digérer l’élastine et le collagène et s’ensuit le développement précoce d’emphysème

Seules les mutations conduisant à une incapacité de sécrétion de la molécule à l’extérieur de l’hépatocyte sont associées aux atteintes hépatiques

Question 43

Quelle est la présentation clinique hépatique de la déficience en A1AT?

Answer 43

Peuvent se manifester chez le nouveau-né (hépatite, ictère néo-natal), dans l’enfance, ou même chez l’adulte (avec cirrhose, insuffisance hépatique, etc.)

Question 44

Comment faire le diagnostic de la déficience en A1AT?

Answer 44

Au niveau histo-pathologique : on retrouve les globules PAS-positifs à l’intérieur des hépatocytes (accumulation d’A1AT anormale). Les taux d’A1AT mesurés dans le sang est abaissé (car ils ne sont pas relâchés dans la circulation)

Question 45

Comment faire le diagnostic de l’hépatite chronique auto-immune?

Answer 45

Se pose devant une cytolyse hépatique (AST et ALT élevés) s’associant à :
* Anticorps anti-nucléaires, anti-muscle lisse, anti-microsome foie-rein ou anti-cytosol hépatique positifs
* Hyper-gammaglobulinémie de type IgG
* Hépatite d’interface à la biopsie hépatique qui consiste en une infiltration lympho-plasmocytaire touchant la première rangée d’hépatocytes péri-portaux

Question 46

Quels sont les 2 types d’hépatite chronique auto-immune?

Answer 46

HAI type I (plus fréquent) : associe des anticorps anti-muscle lisse et anti-nucléaire
* Tous les groupes d’âge

HAI type II : anticorps de type anti-rein-foie-microsome
* 30% des cas de pédiatrie. Sa présentation initiale est souvent sous forme d’hépatite aigue sévère avec ictère

Question 47

Quelle est la présentation clinique de l’hépatite chronique auto-immune?

Answer 47

Très variable. Les patients peuvent se présenter avec :
* Cytolyse hépatique chronique asymptomatique ou associée à de la fatigue
* Cirrhose installée avec ou sans insuffisance hépatique
* Hépatite aigue ictérique ou anictérique
* Hépatite fulminante

L’HAI peut être spontanée ou déclenchée par des médicaments (minocycline ou statines)