Antivirales Flashcards
Generalidades:
¿Qué son los virus?
Son parásitos intracelulares obligados que necesitan las enzimas y las macromoléculas de la célula hospedadora para su replicación.
Generalidades: compuestos con actividad antivírica invitro
CONTRAS
La mayoría afecta a alguna función celular y presenta un índice terapéutico bajo o una toxicidad importante para el ser humano.
Generalidades: Antivirales espectro
Espectro restringido de actividad antivírica, debido a que la mayoría inhibe pasos ESPECÍFICOS de la replicación vírica
Generalidades: MA y que pasa en virus latentes
No son efectivos frente a virus que no se estén replicandose, esto debido a que son fármacos viroestáticos (detienen replicación, virus envejece y muere) pero ninguno mata al virus directamente
Clasificación de antivirales
- Análogos de los nucleósidos
- Aminas tricíclicas
- Análogos de los pirofosfatos
- Inhibidores de la neuroaminidasa
- Interferones
Análogos de los nucleósidos: fármacos
- Aciclovir
- Valaciclovir
- Vidarabina
- Ganciclovir
- Valganciclovir
- Ribaravina
- Lamivudina*
- Adefovir*
- Emtricitabina*
- Entecavir*
- Tenofovir*
(*Actividad predominante con VHB, pero también con efecto antirretroviral)
Análogos de los nucleósidos: generalidades
- Mayor número de fármacos anti virales
- Todos son profármacos
Aciclovir: ¿Qué es?
Análogo acíclico nucleósido (análogo de la guanosina) que tiene potente acción antivírica frente a muchos Herpesvirus
Aciclovir: indicaciones
Principal indicación: infecciones causadas por el virus herpes
- VHS tipo 1 y tipo 2
- Varicela zoster
Aciclovir: CMV
Tiene en menor grado actividad contra CMV, pero no se indica en el Tx contra este (debido a capacidad de CMV para formar resistencia)
Se muestra eficaz en la profilaxis de CMV en transplantados
Aciclovir: ¿Cómo se activa?
Debe sufrir 3 fosforilaciones para obtener como resultado aciclovir trifosfato que es la molécula con actividad
Aciclovir: Acción antivírica y primera fosforilación
- Acción antivírica únicamente en fase de replicación
- Primera fosforilación a aciclovir monofosfato interviene una enzima propia del virus (timidina cinasa), por eso solo tiene acción en la fase de replicación
Aciclovir: 3 vías por las cuales inhibe la replicación vírica
- Inhibiendo selectivamente la ADN polimerasa vírica: interfiere con síntesis de material genético
- Mediante la competencia del aciclovir trifosfato con la guanosina trifosfato por incorporarse al ADN vírico: No se forman pares de nucleósidos y no se puede formar material genético
- Actuando como finalizador de cadena al incorporarse al ADN vírico: da señal que terminó la cadena sin importar en que parte de la síntesis estaba
Aciclovir: vía oral
Vía oral: absorción lenta y variable, disponibilidad mala (15-30%), Cmax 1,5-2,5hrs (malo farmacocinéticamente VO)
Aciclovir: vía IV
Vía IV: alcanza concentraciones hasta 10 veces superiores
Aciclovir: vía tópica
Tópica: no se detectan concentraciones plasmáticas pero pueden alcanzarse en epidermis basal concentraciones 30-50% de las que se alcanzarían VO (Tx tópico de herpes en piel es muy bueno, pero si es diseminado es mejor VO)
Aciclovir: distribución en tejidos
Se distribuyen muy bien en mayor parte, en pulmón y riñón alcanza concentraciones 130 veces superiores a plasmáticas y atraviesa la barrera placentaria de forma pasiva
LCR alcanza concentraciones del 50% de las plasmáticas tanto IV como VO (cruza BHE con facilidad)
Aciclovir: Metabolismo
Metabolismo hepático es escaso y da lugar a metabolitos inactivos
Aciclovir: excreción y VM de eliminación
Excreción: 60-80% por orina de forma inalterada y 2% en heces
VM de eliminación: 1,5-2,5hrs en ptes con buena función renal y hasta 20hrs en pte con insuficiencia renal grave (modificar dosis)
Aciclovir: efectos adversos
VO: tolerancia muy buena pero 5% tienen náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones
Más importantes: vía IV hay afectación renal y neurotoxicidad
Valaciclovir: ¿Qué es?
Es un profarmaco de Aciclovir (que es un profarmaco de Aciclovir trifosfato)
Valaciclovir: ¿Por qué se creó?
La escasa biodisponibilidad oral de aciclovir
Valaciclovir: características VO
Se absorbe rapidamente VO, con biodisponibilidad 3-5 veces superior a la del aciclovir
Valaciclovir: hidroxilación
Se hidroliza en minutos (5-10min) por valaciclovir hidroxilasa transformándose en aciclovir
Valaciclovir: MA
No se fosforila antes de su conversión así que tiene mismo MA que aciclovir
Valaciclovir: Excreción
1% de la excreción en orina en Valaciclovir, el 99% restante es Aciclovir
Vidarabina: ¿Qué es?
Es un análogo nucleosido de la adenosina
Vidarabina: actividad antivírica invitro
VHS1 y 2, virus de la viruela, rabdovirus y VHB
Actividad contra CMV muy variable
Vidarabina: MA
Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir de enzimas celulares hasta su forma activa, trifosfato de vidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva el ADN polimerasa vírica
(no tiene capacidad de ser finalizador de la cadena)
Vidarabina: vía de administración
Se usa más parenteral
Absorción es mínima, debido a su escasa solubilidad. requiere la infusión de importantes volúmenes líquidos (2-2,5L) y limita su empleo
Vidarabina: efectos adversos
Gastrointestinales: relacionados con dosis
Neurológicos: poco soluble, se une a tejido nervioso
- Sd dolorosos persistentes en extremidades
- Temblores
- Ataxia
- Depresión y/o agitación
- Alucinaciones
- Raramente convulsiones y coma
Ganciclovir: ¿Qué es?
Análogo acíclico sintético del nucleosido 2-desoxiguanina (cambia el espectro)
Ganciclovir: Principal indicación
CMV, su actividad es de 10 a 100 veces superior a la del aciclovir
Ganciclovir: espectro
Amplio espectro frente a los virus de la familia Herpesviridae
Ganciclovir: fosforilaciones
la primera fosforilación se canaliza por la enzima vírica timidina cinasa (como aciclovir) pero CMV no dispone de esta.
CMV emplea otra proteína vírica, fosfotransferasa, al aciclovir no le gusta fosforilarse con esta, pero al ganciclovir no le molesta
Ganciclovir: MA
Inhibe la síntesis de ADN vírico compitiendo con la ADN polimerasa vírica y actuando como finalizador de cadena
Ganciclovir: Biodisponibilidad
Antes tenía mala (6-9%) VO por lo que se utilizaba nada más IV, pero ahora hay una formulación oral que con dosis altas permite alcanzar concentraciones plasmáticas que son capaces de superar la concentración necesaria para actividad frente a muchas cepas de CMV
Ganciclovir: Administración intravitrea
Proporciona altas concentraciones locales con mínima absorción sistémica
Ganciclovir: concentración en LCR
Alcanza concentraciones de 31-67% de la concentración plasmática
Ganciclovir: concentraciones en LCR y vitreo con el tiempo
Aumentan con el tiempo, lo que sugiere eliminación más lenta (mejora efecto farmacológico)
Ganciclovir: Concentraciones en pulmón, hígado y testículos
Son similares a las plasmáticas
Ganciclovir: ¿Por qué no se da en lactancia?
Atraviesa barrera placentaria y se elimina por leche materna
Ganciclovir: excreción
Casi en su totalidad es renal
Ganciclovir: VM
2-4 hrs con función renal normal
>12 hrs con IR (ajustar dosis)
Ganciclovir: Efectos adversos
Más importante: depresión medular
Neutrocitopenia 25-40%
Trombocitopenia 20%
Anemia 4%
Ganciclovir: Uso de filgastrim
Uso de estimulantes de colonias GM-CSF o G-CSF podría prevenir aparición de efectos adversos hematológicos
Ganciclovir: Efectos adversos VO
- Mayor número de efectos gastrointestinales
- Menor mielotoxicidad
Ganciclovir: Efectos adversos intravitreos
Puede ocasionar hemorragias, desprendimiento de la retina, induración de la esclera e infecciones
Valganciclovir: ¿Qué es?
El profármaco de ganciclovir (que es el profármaco de ganciclovir trifosfato)
Valganciclovir: En qué mejoro
Incremento hasta diez veces la biodisponibilidad VO
Valganciclovir: hidrolización
Es un éster de ganciclovir que se hidroliza rapidamente a través de las esterasas hepáticas y de las esterasas intracelulares de la mucosa intestinal
Valganciclovir: Absorción
Rapidamente: 1-1,5hrs (ganciclovir es 30min más)
Mejora junto alimentos
Valganciclovir: Perfil de tolerancia
Mismo efectos adversos y perfil de tolerancia que ganciclovir
Ribaravina: ¿Qué es?
nucleósido sintético de la guanosina
Ribaravina: espectro
In vitro frente a virus ARN y ADN
Invitro: hepatitis B y C, VHS e incluso VIH (antirretroviral).
Inhibe replicación de virus influenza A y B, parainfluenza, adenovirus y de algunos togavirus (rubéola).
Ribaravina: MA
No está bien establecido, se cree que varia según el tipo de virus.
Utiliza enzimas celulares para fosforilarse en el interior de la célula
Ribaravina: ¿Donde se acumula, por cuanto tiempo y a cual concentración?
Eritrocitos, con VM de 40 días y logra concentraciones 100 veces mayores a las plasmáticas
Ribaravina: Metabolismo
Intracelular
Ribaravina: Excreción
Renal (30-50%)
Aminas triciclicas: ¿Cuáles son?
- Amantadina y Rimantadina
Amantadina: ¿Qué es?
Amina tricíclica simétrica hidrosoluble
Amantadina: Actividad selectiva por
Virus influenza tipo A
No es activa frente el tipo B ni frente los parainfluenza
Amantadina: MA
Bloqueo de la proteína M2 viral que actúa como un canal de protones en la membrana viral, y su actividad es esencial en las fases iniciales de la replicación
Amantadina: Absorción, metabolismo y excreción
A: VO (85-95%)
M: no se metaboliza
E: orina 90%
Amantadina: Efectos adversos
Suelen aparecer a las 48hrs (menos frecuentes si se fracciona la dosis)
Toxicidad neurologica 5-10%
GI y efectos anticolinergicos (puede ser usado como Tx para parkinson): más frecuentes en ancianos
Amantadina: Única indicación
profilaxis y Tx de infecciones por virus influenza de tipo A
Rimantadina: ¿Qué es?
Un análogo estructural de la amantadina
Rimantadina: Indicación
Solo es activa frente al virus de la influenza tipo A, con eficacia similar pero menor potencial tóxico
Rimantadina: MA
Similar a la amantadina
Rimantadina: Metabolismo y excreción
M: hígado
E: solo se elimina por orina entre el 10-25% como fármaco inalterado
Rimantadina: VM
1-1.5 días ( IR debe ajustarse dosificación)
Rimantadina: Efectos adversos
Mismos que amantadina pero más suaves y menos frecuentes, por eso se prefiere en personas mayores
Análogos de pirofosfatos: ¿Cuál es?
- Foscarnet
Foscarnet: ¿Qué es?
Es un antiviral de amplio espectro tanto para virus ADN como ARN
Foscarnet: actividad
En virus herpéticos, VIH-1, VIH-2, otros retrovirus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza
Es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir y frente a VHS resistentes al aciclovir.
Foscarnet: fosforilación
No requiere fosforilación intracelular por enzimas víricas o celulares para ser activo
Foscarnet: MA
Se uniría a un punto de la ADN polimerasa cercano al de los pirofosfatos, impidiendo la elongación del ADN.
Bloquea el ADN polimerasa vírica de forma NO competitiva e inhibe la pérdida de pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos trifosfato
Foscarnet: Vía
Vía parenteral únicamente debido a que la absorción oral es escasa
Foscarnet: Distribución
Amplia por todo el organismo
Foscarnet: LCR niveles
50-80% con respecto a los plasmáticos (suficiente para inhibir CMV)
Foscarnet: Nivel óseo
no da problemas pero se deposita del 10-30% en matriz ósea
Foscarnet: Metabolismo y excreción
No se metaboliza
Elimina de forma casi exclusiva por orina
Efectos secundarios
Principal: nefrotoxicidad con necrosis tubular aguda (hidratación previa disminuye el riesgo)
Acción quelante sobre iones bivalentes (no es común ver ptes con esquemas largos)
Foscarnet: Principal indicación
Tx de CMV en ptes inmunodeprimidos
Coriorretinitis por CMB o neumonía por CMV
Afectación intestinal por CMV
Inhibidores de la neuroaminidasa: Importancia de neuroaminidasa
La acción enzimática de la neuraminidasa o sialidasa es esencial para la replicación del virus de la gripe tanto A como B.
Inhibidores de la neuroaminidasa: Neuroaminidasa acción
Impide la inactivación vírica, lo que promueve la penetración del virus al interior de la célula y facilita su liberación a partir de las células infectadas, extendiendo la infección.
Oseltamivir: ¿Qué es?
Es un potente y selectivo inhibidor competitivo de la neuroaminidasa de los virus gripales humanos A (tanto N1 como N2) y B, así como de subtypes del virus de influenza aviar
Oseltamivir: AH1N1
Único que sirve como Tx y profilaxis de este virus
Oseltamivir: Administración
Administrado en forma de éster etílico como profármaco del oseltamivir, es el primer inhibidor de las neuraminidasas para administración oral.
Oseltamivir: Metabolismo y eliminación
Metabolizado por esterasas hepáticas
Eliminación renal (ajustar dosis en IR)
Oseltamivir: Efectos adversos
Nauseas y vómitos (disminuyen si el fármaco se administra con alimentos
Interferones: ¿Qué son?
Forman un grupo de proteínas funcionalmente relacionadas, específicas de especie, sintetizadas en células eucariotas en respuesta a una gran variedad de estímulos, entre los que destacan las infecciones víricas.
Interferones: efectos adversos
> 75% ptes aparece un sd gripal
Alteraciones GI, neurológicas, caída del cabello, hipertrigliceridemia y alteraciones hematológicas reversibles
Interferones: Características biológicas
Alfa y beta: antivírica, antiproliferativa e inmunomodulador
Gamma: solo inmunomodulador (no usar en Tx antiviral)
Interferones: MA
Activación de vías enzimáticas y no enzimáticias para inhibir la traducción del ARNm
Respuestas finales:
- Degrada ARN (vía enzimática)
- Bloquear iniciación de cadena peptídica (vía enzimática)
- No traducción del ARNm (vía no enzimática)
Interferon alfa: Vía de administración
No tiene biodisponibilidad VO, solo se administra Via IM o SC
Interferon alfa: Cmax
4-8hrs
Interferon alfa: eliminación y metabolismo
vía renal mayoritariamente, en menor medida excreción biliar
Metabolismo hepático
Interferon alfa: VM
dura de 2,5-5 horas pero efectos antivíricos persisten durante varios días
Interferon beta: características
se absorbe menos vía IM y se administra via IV (prefieren usar alfa)
Interferones pegilados: Utilización
La pegilación o unión de polietilenglicol (PEG) se utiliza con diversos fármacos para retrasar su eliminación, prolongar su actividad y mejorar su rendimiento.
Interferones pegilados: tipos
Peg-interferón alfa 2a(V1/2:65-70h)
Peg-interferón alfa 2b(V1/2:40h)
Interferones pegilados: vía y concentraciones
vía subcutánea y consiguen concentraciones mantenidas durante al menos 140 hrs, lo que permite su administración en dosis única semanal.
