Antivirales Flashcards
Antivirales - Etapas de Inhibición
Adsorción: Anticuerpos naturales y artificiales, Receptores solubles, Antireceptores
Penetración y Desnudamiento: Amantadina (influenza)
Biosíntesis de Macromoléculas:
Proteínas: Interferón
Ácidos nucleicos:
ADN: Aciclovir, Ganciclovir, Zidovudina
ARN: Ribavirina
Maduración o Ensamblaje:
Antiproteasas
Liberación:
Antineuroaminidasas
Aciclovir (ACV)
Mecanismo de Acción:
Inhibe la síntesis de ADN viral.
Análogo de nucleósido, fosforilado por timidina kinasa del virus herpes simple.
Forma aciclovir trifosfato que compite con GTP y inhibe la DNA polimerasa del herpes.
Usos:
Infección por virus herpes simple (DNA de doble hebra).
Selectividad:
Fosforilado por proteína viral, afecta solo células infectadas.
Inhibe DNA polimerasa viral, no celular.
Zidovudina (AZT)
Mecanismo de Acción:
Inhibe la síntesis de ADN viral.
Análogo de nucleósido, fosforilado 3 veces por kinasas celulares.
Zidovudina trifosfato compite con timidina y inhibe la transcriptasa reversa.
Usos: Infección por VIH.
Selectividad:
Mayor afinidad por la transcriptasa reversa que por la DNA polimerasa (100 veces)
Inhibidores de Proteasas/Antiproteasas
Mecanismo de Acción:
Inhiben la maduración viral.
Emulan la estructura de los sitios de corte, inhibiendo las proteasas.
Usos:
Virus VIH
Virus de la hepatitis B
Ejemplos: Boceprevir, Telaprevir, Asunaprevir, Simeprevir, Paritaprevir, Vaniprevir, Grazoprevir
Antineuroaminidasas
Mecanismo de Acción:
Inhiben la liberación del virus.
Análogos del ácido salicílico, inhiben el corte de la unión con la membrana.
Usos: Influenza A y B
Ejemplos:
Zanamivir
Fosfato de oseltamivir
Virus con Antivirales Aprobados
VIH
Virus de la influenza
Virus de la hepatitis B
Virus de la hepatitis C
Virus respiratorio sincicial
Citomegalovirus
Virus herpes simple
Virus de la varicela zóster
Virus del papiloma humano
Problemas de los Antivirales
Virus con Antivirales Aprobados
Selectividad:
Importante para evitar daño celular.
Más difícil de lograr en comparación con antibacterianos debido al uso de procesos celulares por parte de los virus.
Mutaciones:
Comunes en virus pequeños como los de RNA y virioides.
RNA polimerasas carecen de actividad correctora, aumentando la tasa de mutaciones.
Ganciclovir (GCV)
Virus Objetivo:
Citomegalovirus (CMV), de la familia herpes.
Mecanismo de Acción:
Fosforilación inicial por UL97 (kinasa viral) → Ganciclovir monofosfato.
Fosforilación adicional por enzimas celulares:
Ganciclovir monofosfato → Ganciclovir bifosfato → Ganciclovir trifosfato.
Ganciclovir trifosfato inhibe la elongación de la cadena de ADN, bloqueando la ADN polimerasa viral.
Resistencia:
Ocurre debido a mutaciones en la enzima UL97 polimerasa de CMV.
Usos:
Tratamiento de pacientes inmunocomprometidos infectados con CMV.
Tratamiento de niños con CMV.
Prevención de infección por CMV en pacientes de trasplante.
Molnupiravir
Mecanismo de Acción:
Análogo de nucleósido mutagénico que reemplaza citidina y uridina.
Incorporado en la ADN polimerasa viral en la hebra negativa.
Provoca acumulación de mutaciones en la hebra positiva, bloqueando el ciclo replicativo.
Usos:
Tratamiento de SARS-CoV-2.
Paxlovid
Mecanismo de Acción:
Inhibe una proteasa del virus SARS-CoV-2.
SARS-CoV-2 produce una poliproteína que debe ser digerida por proteasas virales para producir subunidades funcionales.
Usos:
Tratamiento de SARS-CoV-2.
Remdesivir
Mecanismo de Acción:
Originalmente diseñado contra el ébola.
Se une a la ARN polimerasa dependiente de ARN de SARS-CoV-2.
Inhibe la síntesis de ARN viral.
Usos:
Tratamiento de SARS-CoV-2.
¿Cuáles son las estrategias para manejar la resistencia antiviral?
- Combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción sin resistencias cruzadas.
- Realizar pruebas de resistencias fenotípicas y genotípicas.
- Definir resistencias cruzadas para elegir la mejor combinación farmacológica.
¿Qué factores contribuyen a la resistencia antiviral?
- Capacidad de mutación adaptativa (mayor en virus ARN).
- Tamaño de la población viral (mayor tamaño, más variantes genotípicas).
- Capacidad de replicación (mayor replicación, mayor probabilidad de mutaciones).
¿Cuál es la diferencia entre mutación primaria y secundaria en la resistencia antiviral?
Mutación primaria reduce la susceptibilidad del virus a un antiviral, mientras que la mutación secundaria es un mecanismo de compensación biológica a la pérdida del virus.
¿Qué es la falla virológica?
Es la incapacidad de lograr o mantener la supresión de la replicación viral, ocurrida por superinfecciones, resistencia natural, mal seguimiento de la terapia, o mutaciones asociadas a resistencia.
¿Cuáles son los tipos de resistencia antiviral?
- Resistencia genotípica.
- Resistencia fenotípica.
- Fenómeno de rebote virológico.
- Fenómeno de rebote clínico.
¿Qué es el fenómeno de rebote virológico y clínico?
Es cuando un virus resistente a un antiviral aumenta el nivel plasmático de genoma viral durante el tratamiento (rebote virológico), y la replicación viral causa síntomas clínicos en el paciente (rebote clínico).
¿Cómo generan resistencia a la Zidovudina los virus del VIH?
Mutaciones en el genoma viral producen transcriptasas reversas mutantes que afectan la unión de AZV a la cadena en elongación del ADN.
¿Qué tipos de mutaciones generan resistencia al Aciclovir en el Herpes Simplex Virus (HSV)?
- Mutaciones TKN (negativas).
- Mutaciones TKA (alteradas).
- Mutaciones TKP (parciales).
¿Cómo se desarrolla la resistencia a NO análogos de nucleósidos en VIH?
Mutaciones en el bolsillo de unión de los inhibidores de la transcriptasa reversa.
¿Cómo se desarrolla la resistencia a inhibidores de proteasas?
Mutaciones en la proteasa cambian su estructura y sitio de unión, impidiendo la acción del antiviral.
¿Cómo actúa el Oseltamivir y cómo se desarrolla la resistencia?
Oseltamivir inhibe la replicación de la influenza al evitar la acción de la neuraminidasa. Mutaciones en la neuraminidasa impiden la unión del antiviral.
¿Qué tipo de mutaciones se observan en HCV en relación a la resistencia antiviral?
Mutaciones asociadas a inhibidores de proteasas y polimerasas.
