Antifongique Flashcards
Les 3 groupes principaux de champignons qui causent des pathologies humaines
1) Moisissures
2) Levures
3) Dimorphes
Les levures sont des champignons ____________ ronds ou ovales.
Unicellulaires
La chimiothérapie antifongique repose sur les __________________ entre les champignons et les __________.
Différences biologiques, mammifères
Les champignons sont des ____caryotes.
Les bactéries sont des ____caryotes.
Eu (eucaryotes), pro (procaryotes)
Y a t-il peu ou beaucoup de différences entre les champignons et les humains?
PEU
Différences importantes entre les cellules de champignons et humaines (2):
Myctère:
- ont une paroi cellulaire
- utilisent de l’ergostérol dans la membrane plasmique (au lieu du cholestérol)
Quelles sont les cibles d’action antifongiques?
1) Synthèse de l’ergostérol
2) Paroi cellulaire
3) Membrane plasmatique
Quels sont les inhibiteurs de la synthèse de l’ergostérol?
Allylamines
Azoles
Où agissent les allylamines
Squalène epoxidase
Où agissent les azoles
14α-sterol déméthylase
L’inhibition du squalène epoxidase provoque:
(2)
1) ↓ stérol dans les membranes
2) accumulation toxiques de stérol intracellulaire
Nommer 2 allylamines
- Naftidine
- Terbinafine
Terbinafine:
SPECTRE
- Dermatophytes
- Candida (levures)
- Histoplasma capsulatum (dimorphes)
- Blastomyces dermatitidis (dimorphes)
Terbinafine:
Métabolisme
CYP450:
1A2, 2C9, 2C19, 3A4
Terbinafine:
Inhibiteur de CYP___
2D6
Terbinafine:
Taux de résistance est faible ou élevé?
Très faible
Terbinafine:
Mécanismes de résistance (4)
- Pompes à efflux
- Mutations d’aa
- Amplification du gène cible = ERG1
- Introduction de copies supp du gène cible
Terbinafine:
Lipophile ou hydrophile
Lipo
Terbinafine:
Interactions
- Substrats CYP2D6 = CAR INHIB. (Antidep, antipsycho, IPP, analgésiques)
- Substrats CYP3A4 = CAR INDUCT. Cyclosporine
Terbinafine:
EI
Rash, prurit
G-I
Céphalées
Terbinafine:
Forme pharma
Co po
Terbinafine:
Indications principales
- Infections de la peau et des ongles (omychomychoses) par dermatophytes
Azoles:
V ou F. Large spectre et très peu de résistance
Vrai
Azoles:
Noms des 2 sous-familles
Imidazoles
Triazoles
Azoles:
V ou F. À l’exception du kétoconazole, les imidazoles sont fortement absorbés po
Faux. Inverse.
Nomme 2 imidazoles:
— kétoconazole
— clotrimazole
Azoles:
Mécanisme d’action
Azote de l’imidazole se lie au fer de l’hème du CYP450 (habituellemet occupé par O₂.
Inhibition de 14α-stérol d. entraine accumulation de stérol membranaire = dysfonction membranaire = perméabilité et fuites
Nommer les triazoles
— Fluconazole
— Voriconazole
— Posaconazole
— Itraconazole
Kétoconazole:
Inhibiteur de_________
CYP450: 1A2. 2C9, 2C19, 3A4
Kétoconazole:
Son abs dépend de _____________
pH acide
V ou F. Triazoles sont + toxiques que les imidazoles, car présence de 3 atomes d’azote au lieu de 2 sur le cycle aromatique
Faux. Triazoles moins toxiques et meilleure F que imidazoles
Fluconazole:
BHE oui ou non
Oui peut franchir la BHE
Fluconazole:
Inhibiteurs:
CYP450: 2C9, 2C19, 3A4
Voriconazole:
Quoi et spectre p/r au fluco
Analogue fluco & +large spectre
Voriconazole:
Spectre
Candida, cryptococcus candida résistant à candida et cryptococcus, aspergillus
Voriconazole:
BHE?
Traverse BHE
Voriconazole:
Inhibiteur
CYP450: 2C9, 2C19, 3A4
Voriconazole:
Métabolisé par
CYP450: 2C9, 2C19, 3A4
Quel(s) azole(s) n’a/n’ont aucune action sur aspergillus?
Fluconazole, kétoconazole
Itraconazole:
Spectre (principaux)
Aspergillus Candida
Itraconazole:
ABS affecté par ______________
pH de l’estomac
Itraconazole:
Métabolisé par
CYP3A4
Itraconazole:
Inhibé par
CYP3A4
Posaconazole:
Spectre (principales)
Aspergillus, Candida, souches resistantes
L’Aspergillus résistante aux azoles s’explique par quoi?
Présence de 2 isoformes de 14α-déméthylases: CYP51A (fonctionnel) et CYP51B (sensible au fluconazole et itraconazole).
Posaconazole:
Est actif contre quoi
2 isoformes (CYP51A & CYP51B)
Posaconazole:
Inhibiteur
CYP3A4
Quel(s) azole(s) agit/agissent contre les souches résistantes?
— Posaconazole
— Voriconazole
Quels azoles peuvent être utilisés en prophylaxie?
Fluconazole, Posaconazole, Voriconazole
Résistance aux azole:
1) Modif de la _______________.
- Modif d’un aa à la position ____.
- Modif d’un aa à la position ___, qui entraine une résistance à l’itraconazole et au ____________ seulement.
2) Pompes à efflux impliquées dans la résistance au _________ et à _________________
3) ↓ de ___________________ de la membrane fongique.
1) 14α-stérol déméthylase, M220, G54, posaconazole.
2) fluconazole, l’itraconazole
3) perméabilité
Azole qui a la meilleure F
Fluconazole (presque 100%)
Quel azole inhibe le CYP2D6
Aucun
Azoles —> intéractions
Surtout substrat 3A4 et dépendement de quel azole, varie
ex.: fluconazole (inh. Puissant 2C9), donc substrats 2C9
Fluconazole:
Forme dispo
- PO: Cos, Caps, Sol. Orale
- Sol injectable
Itraconazole:
Forme dispo
- PO: caps, sol orale
Kétoconazole:
Forme dispo
PO: Cos
Posaconazole:
Forme dispo
PO: Sol orale
Voriconazole:
Forme dispo
- PO: Cos, sol orale
- Sol injectable
Nom général des inhibiteurs de la synthèse de la paroi
Échinocandines
Inhib synthèse paroi:
Mécanisme d’action
Inhibition synthèse β(1-3)-D-glucan = composant ESSENTIEL de la paroi fongique = le réduisant en glucan —> affaiblissement de la paroi cellulaire = stress osmotique = lyse de la cellule fongique
Nommer 3 Inhib synthèse paroi:
- Caspofungine
- Micafungine
- Anidulafungine
Échinocandines:
Spectre
Aspergillus
Candida
Échinocandines:
À utiliser en prophylaxie de candidose
Micafungine
Échinocandines:
Forme dispo
Solution injectable (IV)
Échinocandines:
ABS
Aucune = IV
Échinocandines:
Métabolisme
Aucun CYP
- Caspo: hép
- Mica: hép
- Anidula: plasmatique
Nommer 2 destabilisateurs de la membrane plasmatique
Nystatine
Amphotéricine B
Destabilisateurs de la membrane plasmatique:
- Spectre (étroit ou large)
- Propriétés
Large spectre
Fongistatique & Fongicide
Nystatine:
V ou F. Pris PO?
Faux. Trop toxique. Pris en topique (ex.: rince bouche)
Amphotéricine B:
Utilisé pour infections _______ potentiellement _______.
Spectre:
Systémiques, fatales
Candida, aspergillus, cryptococcus
Amphotéricine B:
BHE?
Non
Amphotéricine B:
Forme dispo
IV
Amphotéricine B:
Mode d’action
Interaction avec ergostérol, où s’incorpore —> interaction stérol avec partie hydrophobe Rx. Partie hydrophile forme un canal hydrophile —> fuite électrolytes/petites mols/eau = mort cellulaire
Amphotéricine B:
Mesure pour réduire EI et toxicité
Nouvelle formulation liposomiques ET lipidiques = permet d’utiliser moins de produit
Amphotéricine B:
Indications
Aspergillose, Candidose disséminée, Cryptococcosse pi le reste… dont = Méningite (mais ne traverse pas la BHE so …. ?????)
