Angiogénèse Flashcards
Différents mécanismes de vascularisation d’un tissu
- Angiogenèse
→ Angiogenèse par bourgeonnement
→ Angiogenèse intussusceptible - Vasculogenèse (vasculogenesis)
- Mimétisme vasculogène (vasculogenic mimicry)
-Cooptation de vaisseaux sanguins (blood vessel co-option)
Angiogenèse
- Facteurs induisant l’angiogenèse
- Angiogenèse excessive ?
- Angiogenèse insuffisante ?
Formation de nouveaux vaisseaux à partir de structures vasculaires déjà existantes
Facteurs induisant l’angiogenèse
- Cytokines : VEGF, angiotensine 1 et 2, TGFβ, PDGF, TNFα
- Protéines d’adhésion : intégrines, VE-cadhérines
- Force biomécanique : flux turbulent
Angiogenèse excessive
- Affection dermatologique : psoriasis
- Polyarthrite rhumatoïde
- Cancer et métastases
- Perte de la vision dans les rétinopathies prolifératives diabétiques
- Perte de vision liée à la dégénérescence de la macula chez les personnes âgées
Angiogenèse insuffisante
- Complications dans la réparation des blessures
- Arrêt cardiaque
- Ischémie du myocarde
Angiogenic sprouting
a| Sprouting is controlled by the balance between pro-angiogenic signals (+), such as vascular endothelial growth factor (VEGF), and factors that promote quiescence (–), such as tight pericyte (PC) contact, certain extracellular matrix (ECM) molecules or VEGF inhibitors. In conditions that favour angiogenesis,
some endothelial cells (ECs) can sprout, whereas others fail to respond (grey).
Sprouting requires
- the flipping of apical–basal polarity
- the induction of motile and invasive activity
- the modulation of cell–cell contacts
- and local matrix degradation.
b | The growing EC sprout is guided by VEGF gradients. Other signals may include attractive (+) or repulsive (–) matrix cues and guidepost cells in the tissue environment. Release of platelet-derived growth factor B (PDGFB) by the tip cells promotes the recruitment of PCs to new sprouts. EC–EC junctions need to be maintained after lumen formation to prevent excessive leakage.
c | Adhesive or repulsive interactions that occur when tip cells encounter each other regulate the fusion of adjacent sprouts and vessels. Lumen formation in stalk ECs involves the fusion of vacuoles but other mechanisms may also contribute.
d | Fusion processes at the EC–EC interfaces establish a continuous lumen. Blood flow improves oxygen delivery and thereby reduces pro-angiogenic signals that are hypoxia-induced. Perfusion is also likely to promote maturation processes such as the stabilization of cell junctions, matrix deposition and tight PC attachment. Growth factor withdrawal can trigger sprout retraction and endothelial apoptosis. DLL4, delta-like-4 ligand; EGFL7, epidermal growth factor ligand-7; ROBO4, roundabout homologue-4 (also known as magic roundabout);
VEGFR2, VEGF receptor-2.
Angiogenèse par bourgeonnement : Les différents types
cellulaires impliqués
Tip cell
- ne se divise pas
- fortement polarisée
- filipodia
- Dll4 et PDGF-B
Stalk cell
- se divise et non polarisée
- peu de VEGFR2 et VEGFR3 → VEGFR1
- Ti2
- Jagged1
Vacuoles pour générer le lumen vasculaire
Phallanx cell
- immobiles, ne prolifèrent plus
- formation de la lame basale
- jonctions serrées
Système VEGF / VEGFR
VEGF-A
- affinité de l’ordre du pM
- induit la perméabilité vasculaire
→ fuite du matériel du vaisseau vers le tissu
- induit synthèse/activation de protéases
→ u-PA, tPA (activateur du plasminogène de type urokinase ou tissulaire)
- et de leurs inhibiteurs ; ex : PAI-1 (plasminogen
activator inhibitor-1)
- induit prolifération et migration des cellules
endothéliales via VEGFR2
→ stimulation voie PI3-kinase/Akt
- mobilise les cellules souches hématopoïétiques
Quiescent endothelium in normal vasculature // Activated endothelium in angiogenesis
Activated endothelium in angiogenesis
- Ang2 secretion
- SMC detachment
- Sprouting
- Leaky vessels
Quiescent endothelium in normal vasculature
- Ang1 secretion
- SMC attachment
- Tight cell-cell contacts
- Anti-permeability
Les facteurs HIF (hypoxia-inducible transcription factors)
Mécanismes d’activation
Cibles de la voie HIF
Splice variants of the HIFα subunit
HIF1 : périodes courtes d’intense hypoxie
HIF2 : périodes de moyenne hypoxie prolongée
Forte hypoxie : < 1 %
Moyenne hypoxie : 1 - 5 %
Normoxie : 19-20 % (tissus adipeux : 10-15 % ; moelle osseuse : 6-7 %)
Mécanismes d’activation et cibles de la voie HIF
- diminution de la disponibilité de l’oxygène : migration vers le noyau de la sous-unité α : dimérisation HIF1alpha + HIF1bêta → transactivation
Le CBP est un co-activateur transcriptionnel doté d’une activité histone acétyltransférase permettant la transcription des gènes de réponse au complexe HIF1alpha-HIF1bêta
- si oxygène suffisant : prolines et asparagines hydroxylases marquent le facteur HIF1alpha pour que l’E3 ubiquitine ligase VHL l’entraîne vers le protéasome.
Autres signaux pro-angiogéniques :
- stress mécanique
- stress oxydant
- pH acide
- voies RAS, RAF, MAPK ?
- voie PIK3, PTEN ou Akt ?
Cibles de la voie HIF :
- angiogenèse
- croissance et survie
- métabolisme glucidique
- invasion et métastase
- autres
Sélectivité du bourgeon – système Notch
Notch receptors and their Delta-like-4 (DLL4) ligand are essential for sprouting during mouse development. Reduced levels of DLL4 or blocking of Notch signalling enhances the formation of
tip cells, resulting in dramatically increased sprouting, branching and fusion of endothelial tubes. Similarly, endothelial sprouts fail to arrest their angiogenic motile behaviour and branch excessively when Dll4–Notch signalling is compromised in zebrafish embryos. Dll4 expression is induced in the tip cell, whereas the activation of Notch signalling in neighbouring ECs is thought to suppress sprouting of these cells.
Sélection des tip cells via la balance entre les voies du VEGF et Notch. Le devenir de la cellule endothéliale est régulé par des mécanismes moléculaires distincts. Après la sélection de la tip cell induite par le VEGF, l’activation du récepteur VEGFR2 entraîne une augmentation de l’expression du récepteur VEGFR3 et du ligand DLL4 par la tip cell. Le ligand DLL4 active alors les récepteurs Notch de la cellule endothéliale voisine, ce qui induit une diminution d’expression de VEGFR2 et 3 et une augmentation de VEGFR1 dans ces cellules voisines qui vont alors adopter un phénotype de stalk cells qui ne migrent pas en réponse au VEGF mais prolifèrent.
Les protéases – remodelage de la matrice extracellulaire
La fibrinolyse se définit comme le processus de dégradation du réseau de fibrine, constituant essentiel du thrombus, par la plasmine. Lorsqu’un
caillot se forme, un mécanisme physiologique de fibrinolyse se met en œuvre afin de détruire le réseau de fibrine et restaurer un débit vasculaire aussi rapide et complet que possible.
=> Plasminogène → plasmine
Elle repose sur l’hydrolyse de la liaison peptidique qui relie les deux chaînes du plasminogène, proenzyme inactive d’origine hépatique, en plasmine, démasquant le site catalytique de cette puissante enzyme protéolytique. En effet, le plasminogène possède une forte affinité pour les polymères de fibrine, ce qui lui confère, lors de sa transformation en plasmine, la capacité de dissoudre préférentiellement la fibrine.
Cependant, cette enzyme n’est pas sélective et peut aussi bien dégrader la fibrine que le fibrinogène, ainsi que certains facteurs de coagulation (V, VIII).
= produits de dégradation du fibrinogène, de la fibrine et destruction des facteurs V et VIII
Ce processus physiologique fait intervenir des modulateurs (figure 1) :
* activateurs du plasminogène comme le t-PA (synthétisé par les cellules endothéliales et libéré lors de la formation d’un thrombus) et l’u-PA (urokinase, pro- duite par le rein à partir du scu-PA, ou pro-urokinase, et excrétée dans les urines)
- des inhibiteurs tels que les inhibiteurs plasmatiques de la plasmine (α2-antiplasmine, antiplasmine rapide, et α2-macroglobuline) ainsi que le PAI-1 inhibant les activateurs du plasminogène (t-PA, u-PA).
Challenge des rencontres - système Eph / éphrine
Système important pour :
- migration du bourgeon
- reconnaissance entre péricytes et cellules endothéliales
- reconnaissance entre 2 « tip cells »
→ arterial endothelial cells : ephrin B2+
→ venous endothelial cells : Eph B4+
Angiogenèse par bourgeonnement :
1/ hypoxia
- induces HIF-1 expression and the consequent release of pro-angiogenic factors, of which VEGF is the most important
2/ proteolytic degradation
- hypoxia upregulates protease expression, leading to basement membrane degradation and pericytes detachment
3/ tip cell migration
specialized endothelial cells - tips cells - migrate along angiogenic factor gradient
4/ tube formation
endothelial cells are differentiated into highly proliferative stalk cells wich make up the main body of the new vessel
5/ regulation of vessel size
VEGF stimulates DLL4 secretion wich binds to Notch1 receptors : this down regulates VEGFR suppressing proliferation
6/ tumor vascularization
PDGF bêta stimulates pericytes attachment and reduces proliferation and VEGF sensitivity. Blood supply stimulates further tumor growth
Angiogenese intussusceptible
Mise en évidence en 1986 par Caduff et al.
Arborisation par fragmentation
L’intussusception consiste en une prolifération de cellules endothéliales matures à l’intérieur du vaisseau, généralement induite par la poussée qu’exercent sur la paroi vasculaire les cellules musculaires lisses externes. Des ponts traversant le vaisseau se forment et se remodèlent en deux ou plus nouveaux vaisseaux
1/ vasodilatation : increased blood flow, shear stress (cisaillement)
2/ pillar formation : decreased blood flow
3/ vascular splitting : decreased blood flow
- processus très rapide (quelques heures ou minutes)
- ne nécessite pas une préalable prolifération cellulaire
- permet d’accroitre n’importe quel réseau capillaire
= moins consommateur d’énergie
Caractéristiques de l’angiogenèse tumorale
Vaisseaux de diamètre variable
Réseau non hiérarchisé
Fragilité des vaisseaux
Cellules endothéliales non jointives
– intérêt de la normalisation
Shift angiogénique / tumeur ?
SA : sprouting angiogenesis
+/- pancreas, ovary, bladder
IA: intussusceptible angiogenesis
+ : colon, kidney, pancreas, breast, ovary,
+/- lung
Vasculogenèse
Vasculogenèse : migration, différenciation et association de cellules progénitrices vasculaires pour former des
vaisseaux sanguins primitifs.
blood vessel forming cells from bon emarrow and elsewhere
CD11b monocytes»_space; CXCR4 & CXCR7
EPC (endothelial progenitor cells)
La mobilisation des EPC peut être la conséquence :
- de la faible oxygénation d’un tissu (ex : ischémie tissulaire suite à un infarctus du myocarde)
- de la croissance d’une tumeur
Dans un contexte tumoral, les EPC vont permettre une meilleure vascularisation de la tumeur soit :
- en fournissant des facteurs de croissance pro-angiogéniques permettant le développement de nouveaux
vaisseaux (fonction paracrine) ;
- en s’insérant dans des structures émergentes = incorporation entre les cellules issues d’une angiogenèse
par bourgeonnement.
