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Médicaments anti-infectieux II (Examen I) > Aminosides parentéraux > Flashcards

Aminosides parentéraux Flashcards

1
Q

Les aminosides sont des __________________ avec peu de __________________

A

Sucres aminés
Réactions allergiques

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Q

Nomme les principaux mécanismes d’action des aminosides (3)

A

Liaison à l’ARN ribosomal entre 30S et 50S (mécanisme principal)
Liaison aux lipopolysaccharides de la paroi bactérienne
Liaison avec plusieurs molécules anioniques intra-cellulaires

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3
Q

Décris le spectre général des aminosides

A

Essentiellement des anti-Gram- avec une très bonne couverture mais inefficaces contre les bactéries anaérobies

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4
Q

En quoi le spectre de la gentamicine est différent de celui de la tobramycine et de l’amikacine

A

La gentamicine est active contre plusieurs Gram+ (incluant SARM) SAUF le pneumocoque mais l’activité contre le pseudomonas est plus faible

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5
Q

Utilise-t-on la gentamicine dans des infections à Gram+

A

En combinaison oui mais JAMAIS en monothérapie

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6
Q

Malgré la rareté, nomme les principaux mécanismes de résistance envers les aminosides (3)

A

Inactivation enzymatique (ajout d’un groupement sur un substituant aminé ou hydroxylé par une enzyme bactérienne)

Résistance par modification de la cible cellulaire (altération de la configuration spatiale du site d’insertion de l’aminoside sur 30S)

Résistance par altération de la perméabilité cellulaire

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7
Q

Décris le modèle pharmacocinétique des aminosides

A

Modèle tricompartimental
- Phase de distribution (alpha)
- Phase d’élimination (bêta)
- Phase dite d’accumulation (gamma)

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8
Q

Que se passe-t-il côté pharmacocinétique pendant la phase d’élimination des aminosides

A

Le système est à l’équilibre, la variation de concentration est seulement due à l’élimination rénale

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9
Q

En quoi consiste la phase d’accumulation des aminosides

A

Les aminosides persistent dans l’organisme, dans les tissus périphériques, jusqu’à 10-20 jours après l’administration de la dernière dose (temps de demi-vie d’accumulation ad 100 heures)

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10
Q

Décris l’absorption des aminosides

A

Elle est minimale par voie orale mais très bonne par voie IM, le temps de demi-vie est d’environ 15-20 minutes

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11
Q

Décris la distribution des aminosides

A

Elle est favorable envers le liquide interstitiel et il y a accumulation dans le cortex rénal. Par contre ils passent difficilement la BHE (maximum de 20% si inflammation). La pénétration intra-oculaire est très marginale (mais injection sous-conjonctivale ou intra-vitréenne se font)

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12
Q

Pourquoi faut-il faire attention aux caractéristiques de l’environnement (ex : abcès, sécrétions bronchiques)

A

Certains facteurs comme le pH acide, le pus et l’anérobiose peuvent inactiver les aminosides

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13
Q

Décris l’élimination des aminosides

A

Grande majorité éliminée par filtration glomérulaire (99%) sous forme inchangée

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14
Q

Décris le temps de demi-vie d’élimination des aminosides

A

Il est d’environ de 2-3h chez l’adulte mais est plus court chez les jeunes et encore plus court chez ceux atteints de fibrose kystique ou de leucémie. De plus en néonatologie, le temps de demi-vie est plus élevé plus le bébé est jeune

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15
Q

Quels sont les stratégies d’administration des aminosides

A

Administration en dose quotidienne unique
- Dose ≥ 4 mg/kg administrée à intervalle d’au moins 24 heures

Administration en doses fractionnées
- Généralement entre 1-2 mg/kg à un intervalle variable de moins de 24 heures (ex : Q8h, Q12h, Q18h…)

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16
Q

Que ce soit en dose quotidienne ou en doses fractionnées, l’intervalle d’aminstration des aminosides peut être supérieur à 24h notamment si ____________________

A

Patient insuffisant rénal

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17
Q

Laquelle des deux stratégies d’administration des aminosides est souvent privilégiée

A

L’administration en dose quotidienne unique car on exploite le comportement concentration dépendant et cette stratégie est moins toxique

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18
Q

Qu’est-ce que l’effet résiduel des aminosides

A

Même après aucune concentration mesurable des aminosides, les bactéries entrent dans un état de stase et donc ne se prolifèrent pas pendant un certain moment, limite le risque de compliquer l’infection

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19
Q

Quelles sont les 3 conditions pour faire un monitorage thérapeutique

A
  1. Une méthode de dosage fiable (et accessible) doit être disponible
  2. Il doit exister des fluctuations interindividuelles qui limitent
    l’atteinte de concentrations prévisibles avec l’utilisation de dosages empirique ou basés sur le poids corporel
  3. Il doit exister une corrélation entre les concentrations sériques du médicament et l’efficacité clinique ou la toxicité
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20
Q

Quelle condition de monitorage les B-lactamines ne remplissent pas

A
  1. Une méthode de dosage fiable (et accessible) doit être disponible
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21
Q

Quelles sont les cibles thérapeutiques des aminosides en administration FRACTIONNÉE

A

Gentamicine/Tobramycine :
- Pic plasmatique : Entre 5-10 µg/ml (sauf endocardite 3 µg/ml)
- Creux plasmatique : Inférieur à 2 µg/ml (idéalement 1 µg/ml)

Amikacine
- Pic plasmatique : Entre 15-30 µg/ml
- Creux plasmatique : 5-10 µg/ml

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22
Q

Pourquoi les concentrations plasmatiques désirées des aminosides sont plus élevées en pneumonies

A

La distribution est moins élevée dans les tissus pulmonaires

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23
Q

Est-ce qu’on mesure un pic plasmatique des aminosides en administration UNIQUOTIDIENNE

A

Non sauf si on veut faire une évaluation pharmacocinétique, car on vise un ratio 10 : 1 (concentration : sensibilité) et ce ratio est souvent dépassé de base

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24
Q

Nomme et décris les deux méthodes de monitorage des aminosides en administration UNIQUOTIDIENNE

A

Nomogramme de Hartford : Une concentration est mesurée 6-14h post-dose et selon le positionnement dans l’air sous la courbe la posologie peut être ajustée

Mesure du creux : Mesurer la concentration 24h post-dose, méthode assez simpliste car souvent il est indétectable (mais on vise en théorie inférieur à 1 mg/L)

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25
Q

Décris l’incidence et la réversibilité de la néphrotoxicité des aminosides

A

En moyenne 5 à 25% et les dommages sont généralement au moins partiellement réversibles

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26
Q

Classe les aminosides selon leur néphrotoxicité (plus fort au plus faible)

A

G ; T = A

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27
Q

Pourquoi l’administration uniquotidienne des aminosides est moins néphrotoxique

A

La captation des aminosides par cellules les tubulaires du rein est une processus saturable, donc le moment de faible concentration permet de désaturer. En administration fractionnée, ce processus se retrouve saturé pour la plupart du temps

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28
Q

Décris la toxicité cochléaire des aminosides

A

L’incidence est de 3-14% en moyenne et correspond à une baisse de l’acuité auditive d’au moins 15 dB dans au moins 2 fréquences différentes. Cependant une baisse de l’acuité auditive de l’ordre de 25-30 dB est généralement requise avant d’observer un effet notable

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29
Q

Nomme les symptômes de la toxicité cochléaire des aminosides

A

Perte d’audition
Sensation de plénitude de l’oreille (« eau dans les oreilles »)
Tinnitus (bourdonnement/acouphène)

30
Q

Quelle est l’incidence de la toxicité vestibulaire des aminosides

A

Environ de 4-6% mais elle est moins caractérisée et rapportée que la toxicité cochléaire

31
Q

Nomme les symptômes de la toxicité vestibulaire des aminosides

A

Vertiges
Ttoubles de l’équilibre
Nausées

32
Q

Classe les aminosides selon leur potentiel ototoxique (du plus élevé au plus faible)

A

Cochléaire : ATG
Vestibulaire : GTA

33
Q

Pour la toxicité cochléaire et vestibulaire, le même ___________________ est proposé mais l’impact du _____________________ reste inconnu

A

Mécanisme de toxicité
Schéma posologique (uniquotidienne vs fractionnée)

34
Q

Nomme les principales utilités cliniques des aminosides (3)

A

Principal utilité : Infections à Gram négatifs aérobies
- Urinaires, bactériémies/endocardites, pneumonies

Parfois dans certaines infections causées par des bactéries Gram+, mais en association avec un antibiotique interférant avec la synthèse de la paroi (synergie)
- Endocardites à streptocoques (CI s. aureus)
- Infections à SARM ou E.faecalis

Regain d’intérêt pour le traitement des entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC)

35
Q

Décris le mécanisme d’action de la vancomycine

A

Les glycopeptides se fixent à la partie terminale D-alanyl-D-alanine de la chaîne de peptide composant le peptidoglycan (trop gros pour pénétrer le peptidoglycan des Gram-)

36
Q

Décris le spectre de la vancomycine et de la daptomycine parentérales

A

Ensemble des Gram+ communs incluant le SARM

37
Q

Nomme une différence entre la couverture de la vancomycine et de la daptomycine parentérales

A

La vancomycine possède une couverture moindre de E. faecium à cause des souches résistantes (ERV)

38
Q

Décris la distribution de la vancomycine

A

Bonne distribution dans la plupart des liquides et tissus, dont le tissu adipeux. Par contre, faible pénétration dans le SNC (sauf si inflammation des méninges), l’œil, les os et les poumons

39
Q

Décris l’élimination de la vancomycine

A

Par filtration glomérulaire (> 80% excrété en 24 hres dans l’urine), il y a une excellente corrélation avec ClCr (si > 15ml/min). Le temps de demi-vie est de 4-6h

40
Q

Pourquoi le monitoring des concentrations plasmatiques de vancomycine est utile

A

À cause de la grande variabilité du volume de distribution et de la clairance, les doses fixes sont associées à une grande variabilité dans les concentrations observées

41
Q

Quelle méthode de dosage est principalement utilisée avec la vancomycine

A

Le creux plasmatique
- Plus fréquent : Supérieur à 10 mg/L
- Si CMI supérieur à 1 mg/L : Supérieur ou égal à 15 mg/L
- Infection compliquées : Entre 15-20 mg/L

42
Q

Nomme une autre méthode de dosage de la vancomycine, dans quelle situation elle est utilisée et un avantage

A

Dans les infections à SARM le ratio SSC (ASC)/CMI (entre 400 et 600 mg/Lh) est une méthode utilisant l’air sous la courbe afin de diminuer la néphrotoxicité avec une efficacité similaire

43
Q

Décris la résistance à la vancomycine au Canada

A

Encore peu fréquente au Canada (plus aux USA) et elle implique plus les entérocoques
- E. faecalis (rare)
- E. faecium : ERV (problématique aux USA)

44
Q

Est-ce que la vancomycine est intrinsèquement néphrotoxique

A

À dose quotidienne usuelle (2–3 g) la vancomycine n’est pas
intrinsèquement néphrotoxique, mais peut amplifier effet les autres néphrotoxiques concomitants (ex : aminosides, amphotéricine B, cisplatine)

45
Q

Quand est-ce que l’incidence de l’atteinte rénale augmente avec la vancomycine (3)

A

Creux plasmatiques supérieurs à 15-20 mg/L
Ratio SSC/CMI supérieur à 600
Dose quotidienne de 4 g ou plus

46
Q

Décris un type de réaction avec la vancomycine

A

Le Red Man Syndrome est une réaction de type histaminergique sous la forme d’un érythème cutanée accompagné fréquemment de prurit localisé à la tête, au cou et épaules et au tronc. Rarement ça l’évolue en angioédème ou collapsus cardiovasculaire, la réaction n’est pas médiée par les IgE donc CE N’EST PAS UNE ALLERGIE

47
Q

Le Red Man Syndrome de la vancomycine est induit par ____________________

A

Une dose unitaire supérieur à 500 mg mais surtout par une vitesse de perfusion inférieure à 1h

48
Q

Nomme et décris deux autres effets indésirables de la vancomycine

A

Ototoxicité : Rare, presque toujours réversible, serait associée avec
concentrations sériques (pics) « élevés » mais lien de cause à effet plutôt mince

Neutropénie : Incidence rapportée de 8-12% et survient environ 3 semaines après le début, effet à regarder chez patient sous antibiotiques IV à domicile

49
Q

Le régime classique de vancomycine est de 1g IV q12h mais décris la nouvelle approche

A

Dose de charge de 20-30 mg/kg (rarement donnée en pratique) suivie de 15-20 mg/kg IV q12h (dose d’entretien)

50
Q

Les doses de vancomycine sont souvent ajustées après ___________h et en pratique on dépasse rarement _______________

A

48h
1,5 g q12h

51
Q

La vancomycine est un _______peptide tandis que la daptomycine est un ________peptide

A

Glyco
Lipo

52
Q

Décris le mécanisme d’action proposé de la daptomycine

A

Vient se lier irréversiblement à la membrane cellulaire des bactéries à Gram+, puis viens s’insérer dans la membrane (calcium dépendant). Ensuite il y a rapidement une dépolarisation de la membrane et un efflux de potassium qui détruit le gradient de concentration. Ceci mène à la perturbation de la synthèse d’ADN, d’ARN et de protéines ce qui mène à la mort cellulaire

53
Q

Décris la résistance associée à la daptomycine

A

Elle est rare et le mécanisme est inconnu

54
Q

Décris la distribution de la daptomycine

A

La distribution est favorisée dans le plasma et le liquide interstitiel alors que la liaison protéique est importante. Comme la vancomycine la pénétration dans les os et le SNC reste faible

55
Q

Décris la biotransformation de la daptomycine

A

Non métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450 (aucune interaction rapportée jusqu’à présent)

56
Q

Décris l’élimination de la daptomycine

A

Dans l’urine

57
Q

Quelles sont les utilités cliniques de la daptomycine

A

Infections de la peau et des structures cutanées, bactériémie, endocardite (coeur droit) et infections des os et articulations

  • Staphylocoque SENSIBLE et Streptocoques : 3e ligne
  • ## SARM et S. epidermidis : 2e ligne
58
Q

IMPORTANT : Malgré la très bonne couverture Gram+ la daptomycine n’est pas utilisée en _____________________

A

Pneumonie car le surfactant des alvéoles causent l’inactivité

59
Q

Décris les schémas posologiques de la daptomycine (2)

A

Infections de la peau et des structures cutanées
- 4 mg/kg IV q 24h sur 30 minutes

Bactériémie et endocardite (cœur droit)
- 6 mg/kg IV q24h sur 30 minutes

60
Q

Nomme et décris l’effet indésirables caractéristique de la daptomycine

A

Toxicité musculaire similaire à celle des statines (parfois cessée si concomitant), les symptômes sont des douleurs et/ou faiblesses musculaires d’intensité généralement légère à modérée. C’est défini par une augmentation de CK de ≥ 4 x LSN. Cette toxicité apparaît généralement après > 7 jours de traitement et il y a résolution des symptômes en 3 jours après l’arrêt (normalisation CK en 10 jours après arrêt)

61
Q

La dalbavancine est une ____________peptide

A

Lipoglyco

62
Q

Décris le mécanisme d’action de la dalbavancine

A

Il est double et ressemble à une combinaison de celui de la vancomycine (peptoglycan) et celui de la daptomycine (encrage sur la membrane)

63
Q

Décris le spectre de la dalbavancine

A

Similaire à la vancomycine mais elle est active contre certaines souches d’ERV

64
Q

Décris la distribution de la dalbavancine

A

Bonne distribution dans les sites d’intérêt et meilleure dans les os et poumons que la vancomycine et daptomycine. La liaison protéique est importante

65
Q

Nomme une particularité importante de la dalbavancine

A

Temps de demi-vie de 147-258 heures (6-11 jrs) !!!

66
Q

L’utilisation de la dalbavancine est plus notée dans les infections nécessitant __________________

A

Une exposition prolongée et une durée de traitement longue (ex : infections osseuses) car l’exposition à une dose est d’au moins 8 jours

67
Q

Décris la tolérance de la dalbavancine

A

En général très bien toléré
- Effets GI possibles
- Rash/Prurit possibles (implication temps de demi-vie)

68
Q

La daptomycine est avantageuse car on a pas besoin de voie ______________ et elle limite les ________________

A

Centrale
Déplacements

69
Q

Pour quelles clientèles la daptomycine est utile (4)

A

Usagers drogues IV
SDF (sans domicile fixe)
Patients dont l’observance est précaire ou douteuse
Traitement prolongé IV requis (et accès veineux limité)

70
Q

Nomme des inconvénients de la daptomycine (2)

A

Coût : Inscrit récemment liste RAMQ mais hôpitaux qui vont probablement en assumer le coût

Longue demi-vie : Semble sécuritaire jusqu’à présent et expérience clinique limitée

Médicaments anti-infectieux II (Examen I) (2 decks)

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