ALL Flashcards
1
Q
Comment les médicaments vont-ils interagir avec les différentes cibles au sein du vivant ?
A
En général, en établissant des liens chimiques
-Liaisons covalentes (liens forts, irréversibles)
-Liaisons non covalentes
Liaisons ioniques
Liaisons hydrogènes
Liaisons de van der Waals
2
Q
nom des classes de cibles répertoriées
A
- Les récepteurs liés à la protéine G
- Les canaux ioniques
- Les récepteurs nucléaires
- Les récepteurs catalytiques
- Les enzymes
- Les transporteurs
- Les autres cibles protéiques
3
Q
constitution récepteurs liées aux protéines G
A
constitués de 7 segments transmembranaires avec un groupement extracellulaire N-terminal et un groupement intracellulaire C-terminal
4
Q
les protéines G se lient avec quoi
A
la guanine
5
Q
les protéines G transmettent le message à quoi
A
transmettent le message à un effecteur ou plusieurs
effecteurs (adénylate cyclase, phospholipase C, etc).
6
Q
avantage de la signalisation par relais des protéines G
A
l’amplification du signal émis. En effet, un ligand lié au récepteur peut engendrer la production de plusieurs molécules d’effecteurs. Donc, un signal faible peut entraîner une réponse importante dans la cellule.
7
Q
Deux états possibles pour les protéines G :
A
- Inactif lorsque liée au GDP
- Actif lorsque liée au GTP
8
Q
Lorsque le ligand se lie sur le récepteur aux protéines G au niveau extracellulaire, cela va induire quoi
A
un échange sur la sous-unité alpha de la protéine G. Le GDP va partir et le GTP va prendre sa place, ce qui va activer la protéine G.
9
Q
Lorsque la protéine G est activée, la sous-unité alpha va faire quoi
A
se détacher des sous-unités beta et gamma.
10
Q
GalphaS
A
protéine Gs (pour stimulatrice) se lie à l’enzyme
adénylate cyclase et l’active, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse de l’AMPc
11
Q
La protéine Galphai
A
Gi (pour inhibitrice) se lie à l’enzyme adénylate
cyclase et l’inhibe
12
Q
Galphaq
A
Gq stimule la phospholipase C qui à son tour va générer des seconds messagers : inositol triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG). Ensuite, le DAG va augmenter l’activité des protéines kinases C.
13
Q
protéine G sans pouvoir identifier de fonctions
A
Galphao ou Go
14
Q
2 voies de signalisation les plus
importantes de la protéine G.
A
- voie de AMPc
- Voie de l’IP3/DAG/PKC
15
Q
protéine Gbeta-gamma
A
forment un complexe qui peut agir sur des effecteurs différents de ceux qui sont la cible de la protéine Galpha. Les sous-unités Beta-Gamma ne sont pas des enzymes. Ainsi, la sous-unité Beta-Gamma ne possède pas de site catalytique et agira plutôt comme un modulateur du signal.
16
Q
dimère activé Gbeta-gamma peut interagir avec de nombreuses cibles (4)
A
- Canaux ioniques
- Phospholipases
- PI3 kinases
- Cascade RAS/RAF/ERK
17
Q
comment beta-gamma peut avoir un impact
A
-agoniste se lie au récepteur, récepteur fait changer la conformation de la protéine G, puis active beta/gamma
- le complexe beta/gamma va moduler l’ouverture du canal ionique
18
Q
Désactivation de la protéine G
A
GTPase de Galpha→hydrolyse GTP= Galpha lie beta/gamma
De nouveau. (inactive lié au GDP)
19
Q
que se passe-t-il si un pathogène se lie à une protéine Gs
A
augmentation AMPc= sécrétion d’H2O= diarrhées
20
Q
ligands récepteurs adrénergiques
A
adrénaline ET Noradrénaline
21
Q
constituant récepteurs adrénergiques
A
constitué de 7 segments transmembranaires. Lors de la liaison de son ligand au récepteur, il y aura une activation d’une protéine G.
22
Q
classes de de récepteurs adrénergiques
A
alpha et beta
23
Q
mécanisme récepteurs adrénergique
A
- Activation (GTP remplace GDP)→ dissociation
- AMPc via AC
24
Q
Récepteurs canal activé par un ligand sont quoi
A
sont des protéines transmembranaires qui permettent le passage des ions à travers la membrane via le canal qui constitue le récepteur. Les ions circulent passivement lors de l’ouverture du canal. L’ouverture du canal fait suite à
la liaison d’un ligand sur son récepteur.
25
Récepteurs canal activé par un ligand permettent quoi
la transmission de messages dans le système nerveux et à la jonction neuromusculaire. Cette transmission implique la libération d’un neurotransmetteur à partir d’un neurone pré-synaptique et l’activation subséquente des récepteurs situés au niveau post-synaptique
26
types de récepteur-canaux activés par des ligands
- récepteurs canaux à perméabilité cationique
- les récepteurs canaux à perméabilité anionique.
27
Récepteurs canaux activés par un ligand à perméabilité cationique
entrée de cations = dépolarisation = PPSE
28
récepteur nicotinique mécanisme d'action
2 molécules d'ACh se lient au récepteur donc Na+ entre, K+ sort→ dépolarisation/signal si atteint seuil= Potentiel Action puis cholinestérase dégrade ACh et arrête effet
29
Récepteur-canal activé par un ligand à perméabilité anionique
Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique sont perméables aux ions Cl- et à quelques anions organiques, acétate et phosphate. La perméabilité aux ions Cl- joue un rôle prédominant dans les réponses cellulaires. L’activation de ces récepteurs est capable d’induire une hyperpolarisation ce qui va inhiber l’action excitatrice induite par une dépolarisation. Ainsi, on va dire des ligands qui se lient à ces récepteurs qu’ils ont un potentiel post-synaptique inhibiteur
30
Récepteur GABA-A site de liaison
Les médicaments qui agissent via les récepteurs GABA-A ne se lient pas au site de liaison du GABA sur son récepteur. En effet, plusieurs familles chimiques distinctes de médicaments peuvent se lier sur des sites différents du récepteur GABA-A. En fait, les médicaments qui vont se lier au GABA-A vont agir en tant que modulateur de l’effet du GABA. Les sites de liaison les plus connus sont les sites de liaison des benzodiazépines, des barbituriques, de l’alcool et des stéroïdes.
31
Mécanisme d’action du récepteur GABA-A
La fixation du GABA (ligand) au récepteur GABA-A provoque un changement de conformation du canal et permet l’entrée d’ions chlore par l’ouverture du canal ionique. Cet influx d’ions chlore (chargés négativement) rend l’intérieur de la cellule encore plus négative, ce qui diminue l’excitabilité de la cellule. Ainsi, on qualifiera la cellule dans cet état comme étant hyperpolarisée. C’est pour cette raison qu’on qualifie le GABA de neurotransmetteur inhibiteur.
32
Canaux calciques voltage-dépendant activation
il y a un canal ionique et il s'active à un voltage précis
33
type de canal calcique
1. Canaux Ca 2+ activé à haut voltage (forte dépol) : sensible DHP (dihydropyridine Ex : nifédipine) (L-type→ cible des BCC (Bloqueurs de canaux calciques)
2. Canaux Ca 2+ activés par haut voltage et insensible DHP
3. Canaux Ca 2+ activés par faible voltage (T-type)
34
canaux calciques de type L
se situent surtout dans le coeur, les muscles lisses (vaisseaux sanguins, poumons, utérus), les neurones, cellules endocrines (pancréas, hypophyse) et les muscles
squelettiques. Les canaux calciques de type L sont la cible d’une classe de médicaments qui s’appelle : les bloqueurs des canaux calciques. Les bloqueurs des canaux calciques ne partagent pas le même pharmacophore ce qui explique pourquoi ils n’ont pas le même site de liaison dans le canal calcique.
35
but récepteur nucléaire
rendre au noyau pour augmenter ou diminuer la transcription de ARNm
36
structure récepteur nucléaire
La structure des récepteurs nucléaires a été divisée en 5 ou 6 domaines (A, B, C, D, E, F).
domaine C pour la liaison à l’ADN et le domaine E pour la liaison au ligand (si PAS orphelin)
37
récepteurs orphelins
récepteurs nucléaires pour lesquels on ne connait pas de ligand endogène.
38
Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
1. Ligand entre dans noyau et lie récepteur dans noyau→ interaction ADN
2. Ligand lie récepteur avant noyau et après entre dans noyau→ interaction ADN Actif= réagit avec ADN Inactif=pas de réaction
39
Chaperonne
molécule qui lie complexe hormone-récepteur pour l’amener vers le noyau du cytoplasme→ permet de traverser membrane nucléaire
40
récepteurs catalytiques
Récepteurs souvent en dimères
1. Intracellulaire=activité catalytique
2. Extracellulaire= liaison ligand
Dimère= deux segments ou deux sections qui s’influencent une et l’autre
41
Récepteurs tyrosine Kinase
- récepteur catalytique
- Beaucoup de growth factors et hormones
42
Structure Récepteurs tyrosine Kinase
1. Domaine liaison extracellulaire
2. Domaine transmembrannaire
3. Domaine catalyse (ATP→ ADP = phosphorylation récepteur)
43
mécanisme récepteur tyrosine kinase
* Deux ligands sur deux récepteurs adjacents= création dimère.
* Dimère= activation domaine catalytique= phosphorylation
* Lie molécule protéique (intra)
* Molécule protéique se font phosphoryler= chgmt protéique→ réponse cellulaire
44
différence entre le mécanisme d’action des récepteurs liés aux
protéines G et celui d’un récepteur tyrosine-kinase
tyrosine-kinase peut déclencher plusieurs cascades cellulaires différentes.
45
comment inhiber l'activation des récepteurs à la tyrosine kinase
1. développer des anticorps monoclonaux qui vont se lier
aux ligands naturels du récepteur tyrosine-kinase. Ce qui va
empêcher le ligand naturel de se lier au récepteur.
2. développer des médicaments qui vont se lier au site de
liaison du ligand naturel sans activer le récepteur (inhibiteur
/antagoniste).
3. développer des médicaments qui vont se lier au site de
liaison de l’ATP et ainsi inhiber la catalyse.
4. développer des médicaments qui vont inhiber un élément de la cascade qui découle de l’activation du récepteur.
46
structure récepteurs peptides natriurétiques avec fonction guanylate-cyclase
Domaine extracellulaire
* Domaine régulateur activité catalyitque (kinase homology)
* Domaine dimérisation
* Domaine catalyse (GTP→ GMPc)
47
ligand naturel récepteurs peptides natriurétiques avec fonction guanylate-cyclase
des peptides natriurétiques, c’est-à-dire, ce sont des peptides qui augmentent l’élimination de sodium. Ces peptides sont sécrétés par diverses cellules et vont circuler dans le sang avant de se fixer aux récepteurs.
48
Mécanisme d’action des récepteurs peptides natriurétiques
Les peptides natriurétiques, de par leur mécanisme d’action, vont augmenter l’élimination de sodium dans le rein ce qui va entraîner une augmentation de l’eau éliminée et par conséquent, ces peptides vont avoir pour effet de diminuer la pression artérielle. Ces récepteurs transforment le GTP en GMPcyclique. Le GMPc est un messager cellulaire.
49
cible GMPc
* Protéines kinases sélectives surtout PKG
* Canaux ioniques
* Phosphodiestérase
50
Effets observés par l’augmentation de la GMPc
vasodilatation des muscles lisses à cause de la diminution des
concentrations de Calcium intracellulaires induites par le GMPc. Le GMPc va faire baisser les concentrations intracellulaires de calcium en agissant de plusieurs façons :
1. diminution de l’influx de calcium
2. augmentation de l’efflux de calcium
3. augmentation de la séquestration de calcium dans le réticulum
sarcoplasmique
4. diminution de la mobilisation du calcium
51
Structure de la pompe à sodium ou Na+/K+/ATPase
composée de 3 sous-unités : une sous-unité alpha, une
sous-unité beta et une sous-unité gamma (aussi appelée FXYD).
52
pompes font quel type de transport
transport actif
53
2 conformations pompe à sodium
1. Ouverte vers intra et fermée sur extra
2. Ouverte vers extra et fermée sur intra
54
mécanisme d'action pompe à sodium
3 Na+ sortent et 2 K+ entrent
55
effet inhibition pompe à sodium
augmentation Na intra→ active NCX (sort Na)= augmente Ca 2+= augmente contraction coeur (ionotrope)
56
définition pompe P-gp
pompes à efflux qui utilisent l’énergie de l’ATP pour
éjecter des substances hors de la cellule
57
fonction pompe P-gp
de protéger la cellule de xénobiotiques toxiques
58
Structure de la Pompe P-gp
- 12 domaines transmembranaires (2 fois 6 domaines transmembranaires)
- ont plusieurs sites de liaisons pour les substrats et les substrats qui sont évacués par les P-gp ont des structures qui peuvent être très différentes.
59
mécanisme pompe P-pg
2 ATP se lient =changement conformation du récepteur = éjection ENSUITE, dimérisation de 2 NBD→ hydrolyse ATP= conformation normale. (cycle se répète)
60
localisation pompe P-pg
intestin, foie , rein et cancer
61
effet inhibition P-pg
- Augmentation de la pénétration des médicaments à travers
la membrane (intestinale ou autre),
- Augmentation de la biodisponibilité
- Diminution de l’excrétion
62
effet induction P-pg pour rx
- Diminution de la pénétration des médicaments à travers la
membrane
- Diminution de la biodisponibilité
- Augmentation de l’excrétion
63
effet induction P-pg
- Diminution de la pénétration des médicaments à travers la
membrane
- Diminution de la biodisponibilité
- Augmentation de l’excrétion
64
fonction Pompes à protons H/K ATPase
assurer l'acide dans l'estomac
65
localisation pompe à proton H+/K+ ATPase
dans les cellules pariétales de la paroi de l’estomac
66
éléments qui stimulent les pompes à protons H+/K+ ATPase
histamine, acétylcholine, gastrine
67
structure pompes à protons H+/K+ ATPase
semblable à la pompe à sodium. La pompe à protons comporte une sous-unité alpha comprenant 10 segments transmembranaires et une sous unité beta
68
mécanisme pompes à protons H+/K+ ATPase
Lorsqu’un H+ est sécrété dans l’estomac, il y a un échange avec un K+ au prix de l’hydrolyse de l’ATP par l’enzyme ATPase
69
Mécanisme d’action des inhibiteurs des pompes à protons
inhibant de façon irréversible la pompe à protons, donc il doit y avoir une nouvelle synthèse protéique pour que l’organisme puisse récupérer ses fonctions de sécrétion acide.
70
Transporteurs sans activité ATPasique types
- transporteurs unidirectionnels
- transporteurs bidirectionnels
71
types de transporteurs unidirectionnels
transporteurs, cotransporteurs, symports
72
types de transporteurs bidirectionnels
échangeurs ou antiports
73
d'où vient l'énergie des transporteurs sans activité ATPasique
provient des gradients de concentrations des ions
74
rôle co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)
maintenir Cl- dans cellule élevée.
75
Mécanisme co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)
influx 1x Na, 1x K, 2x Cl, Énergie fourni par les gradients.
76
co-transporteur Na/K/Cl (NKCC) cible pour quoi
pour diurétiques de l’anse
77
effet inhibition co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)
augmenter la concentration d’ions Na+, Cl- et K+ dans l’urine et va augmenter le volume urinaire et diminuer le volume sanguin
78
rôle échangeur Na/Ca (NCX)
réguler Ca 2+
79
mécanisme échangeur Na/Ca (NCX)
o 3x Na+ entrent et 1x Ca2+ sort
o MAIS, peut être inverse si Na+ trop élevé à l’intérieur
o Donc, agit dans sens gradient Na+
80
rôle OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides)
- Transport molécules endogènes (hormone sexuelle, sels biliaires, hormone thyroïdienne, prostaglandine)
- augmente l'absorption produits toxiques par hépatocyte pour métabolisme → élimination
81
Expression OATP
Varie beaucoup selon maladies et selon âge
82
OATP fait généralement quoi
Généralement des INFLUX (uptake)
83
structure OATP
plusieurs sites de liaison, substrat= ˃350 Da et un anion (⊖, parfois neutre ou +)
84
mécanisme OATP
mal compris, mais semblerait pas ATP et pas gradient Na+.
85
effet si on administre OATP en même temps que statines, IECA et ARA
baisse élimination= augmentation biodisponibilité = augmentation des effets secondaires et toxicité
86
exemple oxydoréductases
HMG-CoA réductase
87
COX
enzymes
Intracellulaires→ métabolisme acide arachidonique, médiateurs réaction inflammatoire (prostaglandines, prostacyclines, thromboxanes= proinflammatoires)
*Prostaglandines responsables de couche protectrice Estomac et signaux de douleur. (raison AINS= effets secondaires → estomac
COX-1 = toujours présente (constitutive)
COX-2= quand facteurs inflammatoires se manifestent (inductible
88
MAPkinases Raf
enzymes
Activés en cascade (au moins 3 étapes)
Raf= kinase de la cascade MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) = impact sur prolifération cellulaire, différentiation, cycle cellulaire, la survie cellulaire
Cascade MAPK= récepteur membranaire jusqu’à intérieur noyau cellule
89
activation cascade MAPkinases Raf
* Activation : ligand lie récepteur
* Phosphoryle Ras (GDP→ GTP)
* Phosphoryle Raf → active MEK
* MEK active → phosphoryle et active ERK
90
exemples enzymes de la famille des hydrolases
acétylcholinestérase
L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)
phosphodiestérases
91
acétylcholinestérase fait parti du métabolisme de quoi
impliquée dans le métabolisme de l’Acétylcholine. Cette enzyme
va hydrolyser l’acétylcholine et contribue à mettre fin à l’effet de
l’acétylcholine sur les récepteurs muscariniques et nicotiniques
92
effet inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou anti cholinestérases
augmentation effets ACh = augmentation transmission nerveuse
peut être réversible ou irréversible
93
rôle enzyme conversion angiotensine
régulation TA, balance hydrolytique/électrolytique
94
mécanisme enzyme conversion angiotensine
Angiotensine 1 → Angiotensine 2 grâce à ECA et inactive bradykinines
95
effet IECA sur ECA
IECA= inhib ECA = diminution angio 2 = diminution vasoconstriction = diminution TA
96
phosphodiestérases
Famille hydrolases, impliqués dans dégradation nucléotides cycliques → non cycliques (inactifs)
97
mécanisme phosphodiestérases
dégrade seconds messagers AMPc GMPc (provenant des GC et AC)
98
régulation phosphodiestérases
* augmentation Ca2+= augmentation PDE
* Phosphorylation de résidus par PKA = activation PDE
* Liaison GMPc= augmentation catalytique PDE
99
inhibiteurs phosphodiestérases effet
vasodilatation
100
Cible PD1 cellules T
Récepteurs PD1 sur lymphocyte T
Cancers= ligand (PD-L1) se lie au PD1 du lymphocyte T
La liaison PD1 ET PD-L1 → empêchent habituellement SI d’attaquer cancers (contrôle négatif) → inhibition de lymphocyte T (régulation négative), PD1 fait partie des voies de contrôle (check point)
101
Agents intercalants
Intercalation : insertion entre bases azotées de l’ADN
Structure : molécules planes, presque toujours aromatiques
102
Agents alkylants
Réaction entre azotes nucléophiles des bases azotées (les lient entre elles)
Empêchent ouverture et réplication ADN → souvent traitements de cancers
103
Médicaments qui n’agissent pas sur des cibles
antiacides
agents osmotiques
agents de chélation
104
agents de chélation
Chélation = Chélate + Cation (métaux lourds) Traite intox métaux lourd
105
Cible et vitesse d’apparition des effets
Dépend de la cible
* Récepteur canal ionique : qqs millisecondes
* RCPG : qqs secondes
* Récept-enzyme : qqs minutes
* Noyau (modif transcription) : qqs heures
106
définition affinité
capacité du médicament à se fixer sur un récepteur donné, correspond à la puissance de l’interaction entre le ligand et son récepteur
107
Facteurs qui influencent affinité
* Structure chimique ligand et récepteur
* Liaisons non covalentes : hydrophobes, ioniques, hydrogènes, Van der Waals
108
Kd
constante de dissociation par méthode de saturation avec ligand marqué, concentration de ligand nécessaire à 50% saturation des récepteurs. Plus Kd bas = grande affinité récepteur
109
Ki
équivalent de Kd, MAIS par méthode de déplacement/compétition de la liaison d’un ligand radiomarqué. Obtenu par ligand nouveau déplaçant 50% du ligand radioactif de Kd (IC50) connu.
110
Loi action de masse
vitesse réaction proportionnelle → concentrations substances
111
Méthode saturation Kd
* Besoin version radioactive
* Expose récepteurs à concentrations qui du Rx marqué
* Radioactivité → quantifie degré liaison
* Permet aussi de déterminer Bmax (qté de récepteurs dans préparation)
* En linéarisant, on obtient les valeurs
112
Méthode de déplacement Ki
Plus utilisé, car Rx à l’étude pas marqué (radioactif)
* Rx A (pas à l’étude) = même récepteur, donc remplie les récepteurs de Rx A
* Rajoute concentrations de Rx B (à l’étude)
* Permet de déterminer IC50
* Utiliser formule ci-haut
* IC50 : ligand à l’étude (compétiteur non marqué) va déplacer 50% du Rx marqué
* IC50 peut varier si change concentration initiale de Rx au départ marqué, MAIS Ki ne change PAS
113
Intérêt des méthodes de Kd et Ki
* Kd et Ki toujours identiques peu importe la localisation du récepteur
* Comparer affinités : de différents ligands ou différents récepteurs.
* Classifier les Rx par ordre d’affinités
* Orienter recherches
* Prédiction mécanisme d’action
114
Agoniste définition
substance qui engendre une activité intrinsèque lors de sa liaison avec un récepteur
115
agoniste partiel
engendre de 1-99% de l’effet maximal, donc une réponse sub-optimale en comparaison avec l’agoniste
116
activité intrinsèque
capacité à générer une réponse après fixation à une cible (entre 0 et 100%), mesure de l’efficacité.
117
Agoniste inverse
même effet antag, donc active pas, MAIS en plus, produit effet inverse de l’Activité intrinsèque.
118
antagoniste
se lie mais active pas, empêche agoniste de se lier
119
antagoniste compétitif
Empêche tout autre liaison, son effet est surmontable (on peut augmenter concentration agoniste pour avoir même effet) souvent liaison réversible
120
antagoniste non compétitif
Souvent un autre site que celui orthostérique (site de l’agoniste), donc allostérique. Effet insurmontable (on ne peut pas enlever l’effet de l’antagoniste en augmentant l’agoniste) Peut être réversible ou irréversible
121
Antagonisme irréversible
Si liaison covalente entre cible et substance → inactive la cible (effet insurmontable)
*Différence entre antagoniste non compétitif et antagoniste irréversible= les deux courbes seront vers la droite et vers le bas (puissance diminue et efficacité diminue
122
Médicament inhibiteur
Cible= enzyme
Inhibiteur : Bloque activité enzyme, mais on ne dit pas antagoniste… ils peuvent être compétitifs, non compétitifs, réversibles ou irréversibles
123
Inhibiteur enzymatique compétitif
Empêche substrat de se lier, effet surmontable
124
Inhibiteur enzymatique non compétitif
Effet allostérique, peut se lier même si Enzyme et substrat lié, effet insurmontable
125
Inhibiteur enzymatique incompétitif
Lie seulement complexe enzyme/substrat, effet insurmontable
126
Inhibiteur enzymatique irréversible
Lien covalent, effet insurmontable
127
Modulateurs Allostériques
* Deux sites de liaisons
* Modifiera l’autre site, active ou inhibe l’activité de l’enzyme
128
Théorie de l’occupation des récepteurs (théorie de Clark
« La réponse est proportionnelle à l’occupation des récepteurs et effet maximal est quand tous les
récepteurs sont occupés »
129
EC50
concentration efficace pour avoir 50% de l’effet, paramètre pour quantifier réponse
d’un agoniste
130
Si Clark est vérifié alors,
Kd= à quoi
EC50 (ED50)
131
Courbe réponse a 4 paramètres qui sont observables
1. Minimum : effet si concentration= 0
2. Maximum : n’augmente pas même si augmente dose. (efficacité= max-min)
3. ED50 (EC50) : dose pour 50% effet maximal, indice de la puissance (dim EC50= aug puissance)
*Puissance et efficacité COMPLÈTEMENT INDÉPENDANT!
Équipotente : Rx peu puissant, mais même efficacité qu’un Rx plus puissant si on augmente dose
4. Pente : gradation de l’effet, effet change avec peu de variation de dose ou non.
132
Quel est l'avantage de faire les ajustements dans cette zone quasi linéaire de la courbe réponse
on peu prédire comment l’efficacité va varier selon la dose et aussi la variation est souvent plus marquée. Au-delà de cette dose, il n’y a pratiquement pas d’avantage à augmenter la dose, une pseudo asymptote existe.
133
Relation entre puissance et affinité
Étroitement liée et directement proportionnelle
134
Donc, si 2 agonistes celui qui a la courbe la plus à Gauche =
plus affinité et plus puissance (EC50 plus petit)
135
Relation Activité intrinsèque et affinité
Activité intrinsèque= indépendante de l’affinité
Donc, si 2 agonistes ont la même affinité, ils peuvent produire réponses maximales différentes (efficacité). Celui qui produit réponse max plus haute sera plus efficace.
136
affinité
effet, plus l’affinité d’un agoniste est grande, plus sa puissance est élevée. Ainsi, si on a deux agonistes sur un graphique, celui qui est représenté à la gauche sera celui qui a l’affinité la plus grande pour sa cible et la puissance la plus élevée
137
Réponse de l’antagoniste
Les médicaments antagonistes n’ont pas d’activité intrinsèque. Ils ont leur place dans la pharmacopée car ils empêchent les agonistes de se lier. On va définir la réponse des antagonistes par leur capacité à inhiber le complexe ligand-récepteur qui conduit à une activité intrinsèque. Pour se faire, on va étudier la modification de l’effet de l’agoniste en présence
de l’antagoniste. Ainsi, on va comparer deux courbes dose réponse pour
mesurer l’effet de l’antagoniste :
1. une courbe dose réponse où seul l’agoniste est présent
2. une courbe dose réponse où on met l’agoniste en présence de
l’antagoniste
138
études de fixation
on détermine l’IC50 où celui-ci correspond à la concentration nécessaire de ligand non marqué pour déplacer 50% du ligand marqué.
139
études fonctionnelles,
l’IC50, déterminé par les courbes dose-réponse, correspond à la concentration d’antagoniste nécessaire pour diminuer de 50% l’effet d’une concentration donnée d’agoniste. L’IC50 permet de comparer la puissance des antagonistes de la même manière qu’on utilise les EC50 pour comparer la puissance des agonistes
140
sélectivité
rapport entre affinité pour cible visée (objectif visé) et affinité pour autres cibles (effets secondaires/indésirables)
141
Affinité équivalente
si même affinité pour 2 cibles ou plus = PAS sélectif
142
Seuils quantitatifs
Si Kd B/Kd A (B étant Rx qu’on ne veut pas et A celui qu’on veut)
* Plus grand que 100 : sélectif pour A
* Plus petit que 100 : PAS sélectif pour A
143
Sélectivité de liaison
sélectivité est déterminée à partir des valeurs d’affinité (Kd)
144
Sélectivité de l’effet
sélectivité est déterminée à partir des effets observés
145
Marge thérapeutique (index thérapeutique)
écart entre concentrations efficaces et concentrations toxiques.
* Dose induisant effet thérapeutique
* Dose induisant effets toxiques
146
Fenêtre thérapeutique
plage de concentrations efficaces qui inclut surtout la courbe des effets thérapeutiques + un maximum de 10% de la courbe de toxicité.
147
types de variabilité de la réponse dans le temps
1. Mécanismes organisme entier (régulation hormonale, etc.)
2. Niveau des récepteurs (désensibilisation/tolérance ou hypersensibilisation)
148
hypersensibilisation causes
* augmentation du nombre total de récepteurs (upregulation) → augmentation réponse max (effet augmentation pour même dose)
* augmentation activité système effecteur → augmentation réponse
149
Tolérance croisée
un Rx toléré peut engendrer la tolérance aux Rx de la même classe. (tolérance à un Rx confère tolérance à un autre)
150
Tachyphylaxie
si la tolérance se développe rapidement
151
Définition tolérance
doit augmentater la dose pour avoir même effet qu’avec dose initiale (tachyphylaxie)
152
Tolérance aigue
tolérance rapide suivant une dose unique ou quelques doses sur une courte période.
153
tolérance chronique
administration répétée période plus longue → baisse effets observés
154
Changement de couplage avec protéines g
Couplage : processus que récepteur transmet signal → intérieur cellule
Récepteur peut activer système effecteur différent de celui auparavant activé.
155
exemple tolérance avec opiacés
1. Trois types récepteurs (mu, kappa, delta) → mu = analgésie
2. Différentes prot G, donc différentes cascades.
3. Normalement mu + G i/o → activité analgésique.
4. MAIS, Gs parfois (s pour stimulatrice) → aug AMPc → aug douleur
Évidence clinique : faible dose de naloxone aux patients ayant reçu morphine chronique → bonne analgésie
Naloxone : antagoniste avec forte affinité récepteurs mu, plus d’affinité pour Gs que pour Gi/o, donc très faibles doses naloxone compétitionne avec morphine pour Gs (pro douleur) → donc bloque l’effet
156
opioides et naloxone
Ça peut paraître bizarre de donner un antagoniste pour avoir un effet analgésique, mais en donnant petite dose de l’antagoniste on force la morphine (agoniste) à utiliser Gi/o pour avoir l’effet analgésique.
à des doses trop élevées, la naloxone pourrait bloquer la voie Gi/o et donc annuler l’analgésie.
157
Changement découplage protéines G dans tolérance
baisse effet, car Récepteur ne peut plus se lier ou reste lié moins longtemps à l’effecteur (baisse capacité à lier effecteur) (désensibilisation)
158
Changement découplage protéines G dépend de quoi
kinases intracellulaires (PKA et PKC) et kinases liés aux protéines G (GRK) (seulement récepteurs activés), les kinases peuvent phosphoryler récepteurs activés (agoniste/récept) OU inactivés (pas lié) → phosphorylation= perte pouvoir interaction → Désensibilisés
159
mécanisme de découplage débute par quoi
augmentation AMPc OU par liaison agoniste.
160
Désensibilisation hétérologue
provient de l’activation du récepteur ou de l’activation d’une autre cascade. (donc en résumé : provient de l’activation d’un récepteur affect un autre récepteur lié ou partageant une voie de signalisation semblable) Ex : beta et alpha adrénergique= mêmes voies de signalisation, Adrénaline peut lier beta et désensibiliser alpha
161
Désensibilisation homologue
provient de la liaison de l’agoniste sur le récepteur → désensibilisation de ce récepteur Ex : beta-adrénergique + adrénaline = Beta arrestine → chgmt conformation (bloque liaison)
162
Internalisation des récepteurs
baisse effet = par internalisation (baisse expression récepteurs à la surface des cellules) (Downregulation)
Cause : stimulation courante d’un agoniste
Résultats :
* Recyclage : déphosphorylation → revient à la surface
* Dégradation : internalise et détruit
Vitesse internalisation : varie dépendant type de récepteur
163
Augmentation activité récepteurs connexes
la diminution de l’effet du médicament pourrait s’expliquer par une augmentation de l’activité d’un réseau de récepteurs dont les effets sont contraires à ceux engendrés par le médicament
Exemple : augmentation NMDA = baisse efficacité opiacés
164
Interactions pharmacodynamiques
entre médicaments sur leurs effets dans le corps (clinique)
165
Cause interactions pharmacodynamiques
2 Rx ou plus = mécanisme d’action → même effet ou effet inverse= augmentation ou diminution des effets avant interactions et effets secondaires
166
Interaction additive
effet= la somme des effets individuels de chaque (2+2=4)
167
Interaction synergique
effet= supérieur à la somme des effets de chaque (2+2=5)
168
Interaction antagoniste
deux Rx effets opposés et effet mesurée est plus petit pour un ou plusieurs Rx
169
Interaction dépendante de la séquence administrée
effet résultant diffère dépendant ordre administration des Rx (souvent changement affinité suite à la liaison)
170
types d'interactions pharmacodynamiques
- additive
- synergique
- antagoniste
- dépendante de la séquence administrée
171
Interaction impliquant deux récepteurs agissant sur le
même système effecteur
Les récepteurs à sept segments transmembranaires qui sont liés à une
protéine G possèdent des caractéristiques de structure semblables mais
peuvent déclencher une cascade d’événements différents. En effet, la conséquence peut être l’augmentation ou la diminution de la concentration de l’adénylate cyclase.
Exemple alpha vs beta : alpha=vasoconstriction = inhibition AC (Gi) beta= vasodilatation= activation AC (Gs)
172
Interaction Rx plusieurs cibles avec terfénadine
terfénadine= antihistaminique, mais baisse effets somnolence, Toutefois, aug effets CV causé par blocage de canaux ioniques aussi, pourrait avoir interactions avec antiarythmique/antagoniste beta 1
173
Interactions impliquant les antagonistes dopaminergiques
du récepteur D2 et ses nombreuses cibles
Les effets de ce blocage dopaminergique vont varier dépendamment de
la localisation des récepteurs dopaminergiques :
1. au niveau méso-limbique : contrôle des symptômes positifs
2. au niveau mésocortical : production des symptômes négatifs
3. au niveau de l’axe l’hypothallo-hypophysaire : augmentation de la
prolactine
4. au niveau du centre de vomissement (CTZ) ; effet antiémétique
5. au niveau du faisceau nigro-strié : effets extra-pyramidaux
a. perturbation de mouvement : (mouvements involontaires)
i. apparition hâtive (dyskinésie précoce)
ii. apparition tardive (dyskinésie tardive)
b. impatience (besoin de bouger sans cesse)
c. tremblements
174
Blocage des récepteurs muscariniques
1. : diminution des effets extra-pyramidaux. Surtout notable pour
diminuer tremblements
2. profil d’effets secondaires des anti-muscariniques : bouche sèche,
constipation, rétention urinaire, yeux secs, mydriase, troubles de la
mémoire, confusion, etc
175
Blocage des récepteurs alpha1-adrénergique
peut engendrer de l’hypotension (relaxation des muscles lisses
périphériques)
176
Blocage des récepteurs histaminergiques (H1)
effets antihistaminiques : sédation
177
Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5HT)
stimulation de l’appétit, prise de poids
178
Interactions dépendantes du temps d’exposition
augmentation du nombre de récepteurs peut engendrer effets secondaires (trop de liaisons)
diminution du nombre de récepteurs souvent après surexposition
179
Interactions allostériques
Site distinct, donc pas de compétition.
Peut être favorable ou défavorable.
Modulateur affecte puissance en déplaçant courbe vers droite/gauche
Modulateur affecte efficacité en déplaçant courbe ver haut/bas
Modulateur = PAS spécifique au récepteur, endogène/exogène, via site extra/intracellulaire et transmembranaire
180
Homodimères
deux récepteurs= structures identiques étroitement liés qui interagissent ensemble
181
Mosaïque de récepteurs ou complexe de récepteurs
plus de deux récepteurs étroitement liés (même récepteur ou récepteurs différents)
182
Hétérodimères
deux récepteurs= structures différentes mais étroitement liés (même famille ou non) peut amener à une augmentation ou une diminution de l'activité
183
Effets possibles suite à l’activation d’un récepteur au sein
d’un complexe
* Modification conformation complexe de récepteurs
* Modification caractéristiques de liaisons des autres récepteurs
* Séquence d’activation fera différents effets
* Séquence dépend des concentrations et affinités
184
nombre de séquence d'activation hétérodimère
2 séquences différentes
185
nombre de séquence d'activation mosaïque de 3 récepteurs
6 séquences
186
En général, en établissant des liens chimiques
-Liaisons covalentes (liens forts, irréversibles)
-Liaisons non covalentes
Liaisons ioniques
Liaisons hydrogènes
Liaisons de van der Waals
Comment les médicaments vont-ils interagir avec les différentes cibles au sein du vivant ?
187
1. Les récepteurs liés à la protéine G
2. Les canaux ioniques
3. Les récepteurs nucléaires
4. Les récepteurs catalytiques
5. Les enzymes
6. Les transporteurs
7. Les autres cibles protéiques
nom des classes de cibles répertoriées
188
constitués de 7 segments transmembranaires avec un groupement extracellulaire N-terminal et un groupement intracellulaire C-terminal
constitution récepteurs liées aux protéines G
189
transmettent le message à un effecteur ou plusieurs
effecteurs (adénylate cyclase, phospholipase C, etc).
les protéines G transmettent le message à quoi
190
l’amplification du signal émis. En effet, un ligand lié au récepteur peut engendrer la production de plusieurs molécules d’effecteurs. Donc, un signal faible peut entraîner une réponse importante dans la cellule.
avantage de la signalisation par relais des protéines G
191
alpha, beta (ß) et gamma.
Les protéines G sont des protéines qui sont constituées de 3 sous-unités
192
- Inactif lorsque liée au GDP
- Actif lorsque liée au GTP
Deux états possibles pour les protéines G :
193
se détacher des sous-unités beta et gamma.
Lorsque la protéine G est activée, la sous-unité alpha va faire quoi
194
se lie à l’enzyme
adénylate cyclase et l’active, ce qui entraîne une augmentation de la synthèse de l’AMPc
GalphaS
195
se lie à l’enzyme adénylate
cyclase et l’inhibe
La protéine Galphai
196
stimule la phospholipase C qui à son tour va générer des seconds messagers : inositol triphosphate (IP3) et diacylglycérol (DAG). Ensuite, le DAG va augmenter l’activité des protéines kinases C.
Galphaq
197
Galphao ou Go
protéine G sans pouvoir identifier de fonctions
198
1. Canaux ioniques
2. Phospholipases
3. PI3 kinases
4. Cascade RAS/RAF/ERK
dimère activé Gbeta-gamma peut interagir avec de nombreuses cibles (4)
199
-agoniste se lie au récepteur, récepteur fait changer la conformation de la protéine G, puis active beta/gamma
- le complexe beta/gamma va moduler l'ouverture du canal ionique
comment beta-gamma peut avoir un impact
200
la transmission de messages dans le système nerveux et à la jonction neuromusculaire. Cette transmission implique la libération d’un neurotransmetteur à partir d’un neurone pré-synaptique et l’activation subséquente des récepteurs situés au niveau post-synaptique
Récepteurs canal activé par un ligand permettent quoi
201
- récepteurs canaux à perméabilité cationique
- les récepteurs canaux à perméabilité anionique.
types de récepteur-canaux activés par des ligands
202
entrée de cations = dépolarisation = PPSE
Récepteurs canaux activés par un ligand à perméabilité cationique
203
2 molécules d'ACh se lient au récepteur donc Na+ entre, K+ sort→ dépolarisation/signal si atteint seuil= Potentiel Action puis cholinestérase dégrade ACh et arrête effet
récepteur nicotinique mécanisme d'action
204
Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique sont perméables aux ions Cl- et à quelques anions organiques, acétate et phosphate. La perméabilité aux ions Cl- joue un rôle prédominant dans les réponses cellulaires. L’activation de ces récepteurs est capable d’induire une hyperpolarisation ce qui va inhiber l’action excitatrice induite par une dépolarisation. Ainsi, on va dire des ligands qui se lient à ces récepteurs qu’ils ont un potentiel post-synaptique inhibiteur
Récepteur-canal activé par un ligand à perméabilité anionique
205
il y a un canal ionique et il s'active à un voltage précis
Canaux calciques voltage-dépendant activation
206
1. Canaux Ca 2+ activé à haut voltage (forte dépol) : sensible DHP (dihydropyridine Ex : nifédipine) (L-type→ cible des BCC (Bloqueurs de canaux calciques)
2. Canaux Ca 2+ activés par haut voltage et insensible DHP
3. Canaux Ca 2+ activés par faible voltage (T-type)
type de canal calcique
207
se situent surtout dans le coeur, les muscles lisses (vaisseaux sanguins, poumons, utérus), les neurones, cellules endocrines (pancréas, hypophyse) et les muscles
squelettiques. Les canaux calciques de type L sont la cible d’une classe de médicaments qui s’appelle : les bloqueurs des canaux calciques. Les bloqueurs des canaux calciques ne partagent pas le même pharmacophore ce qui explique pourquoi ils n’ont pas le même site de liaison dans le canal calcique.
canaux calciques de type L
208
rendre au noyau pour augmenter ou diminuer la transcription de ARNm
but récepteur nucléaire
209
récepteurs nucléaires pour lesquels on ne connait pas de ligand endogène.
récepteurs orphelins
210
1. Ligand entre dans noyau et lie récepteur dans noyau→ interaction ADN
2. Ligand lie récepteur avant noyau et après entre dans noyau→ interaction ADN Actif= réagit avec ADN Inactif=pas de réaction
Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
211
molécule qui lie complexe hormone-récepteur pour l’amener vers le noyau du cytoplasme→ permet de traverser membrane nucléaire
Chaperonne
212
Récepteurs souvent en dimères
1. Intracellulaire=activité catalytique
2. Extracellulaire= liaison ligand
Dimère= deux segments ou deux sections qui s’influencent une et l’autre
récepteurs catalytiques
213
- récepteur catalytique
- Beaucoup de growth factors et hormones
Récepteurs tyrosine Kinase
214
1. Domaine liaison extracellulaire
2. Domaine transmembrannaire
3. Domaine catalyse (ATP→ ADP = phosphorylation récepteur)
Structure Récepteurs tyrosine Kinase
215
* Deux ligands sur deux récepteurs adjacents= création dimère.
* Dimère= activation domaine catalytique= phosphorylation
* Lie molécule protéique (intra)
* Molécule protéique se font phosphoryler= chgmt protéique→ réponse cellulaire
mécanisme récepteur tyrolien kinase
216
vasodilatation des muscles lisses à cause de la diminution des
concentrations de Calcium intracellulaires induites par le GMPc. Le GMPc va faire baisser les concentrations intracellulaires de calcium en agissant de plusieurs façons :
1. diminution de l’influx de calcium
2. augmentation de l’efflux de calcium
3. augmentation de la séquestration de calcium dans le réticulum
sarcoplasmique
4. diminution de la mobilisation du calcium
Effets observés par l’augmentation de la GMPc
217
3 Na+ sortent et 2 K+ entrent
mécanisme d'action pompe à sodium
218
augmentation Na intra→ active NCX (sort Na)= augmente Ca 2+= augmente contraction coeur (ionotrope)
effet inhibition pompe à sodium
219
pompes à efflux qui utilisent l’énergie de l’ATP pour
éjecter des substances hors de la cellule
définition pompe P-gp
220
de protéger la cellule de xénobiotiques toxiques
fonction pompe P-gp
221
2 ATP se lient =changement conformation du récepteur = éjection ENSUITE, dimérisation de 2 NBD→ hydrolyse ATP= conformation normale. (cycle se répète)
mécanisme pompe P-pg
222
- Augmentation de la pénétration des médicaments à travers
la membrane (intestinale ou autre),
- Augmentation de la biodisponibilité
- Diminution de l’excrétion
effet inhibition P-pg
223
- Diminution de la pénétration des médicaments à travers la
membrane
- Diminution de la biodisponibilité
- Augmentation de l’excrétion
effet induction P-pg
224
assurer l'acide dans l'estomac
fonction Pompes à protons H/K ATPase
225
histamine, acétylcholine, gastrine
éléments qui stimulent les pompes à protons H+/K+ ATPase
226
Lorsqu’un H+ est sécrété dans l’estomac, il y a un échange avec un K+ au prix de l’hydrolyse de l’ATP par l’enzyme ATPase
mécanisme pompes à protons H+/K+ ATPase
227
- transporteurs unidirectionnels
- transporteurs bidirectionnels
Transporteurs sans activité ATPasique types
228
transporteurs, cotransporteurs, symports
types de transporteurs unidirectionnels
229
échangeurs ou antiports
types de transporteurs bidirectionnels
230
provient des gradients de concentrations des ions
d'où vient l'énergie des transporteurs sans activité ATPasique
231
maintenir Cl- dans cellule élevée.
rôle co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)
232
influx 1x Na, 1x K, 2x Cl, Énergie fourni par les gradients.
Mécanisme co-transporteur Na/K/Cl (NKCC)
233
réguler Ca 2+
rôle échangeur Na/Ca (NCX)
234
o 3x Na+ entrent et 1x Ca2+ sort
o MAIS, peut être inverse si Na+ trop élevé à l’intérieur
o Donc, agit dans sens gradient Na+
mécanisme échangeur Na/Ca (NCX)
235
- Transport molécules endogènes (hormone sexuelle, sels biliaires, hormone thyroïdienne, prostaglandine)
- augmente l'absorption produits toxiques par hépatocyte pour métabolisme → élimination
rôle OATP (Organic Anion Transporting Polypeptides)
236
Généralement des INFLUX (uptake)
OATP fait généralement quoi
237
constante de dissociation par méthode de saturation avec ligand marqué, concentration de ligand nécessaire à 50% saturation des récepteurs. Plus Kd bas = grande affinité récepteur
Kd
238
équivalent de Kd, MAIS par méthode de déplacement/compétition de la liaison d’un ligand radiomarqué. Obtenu par ligand nouveau déplaçant 50% du ligand radioactif de Kd (IC50) connu.
Ki
239
substance qui engendre une activité intrinsèque lors de sa liaison avec un récepteur
Agoniste définition
240
engendre de 1-99% de l’effet maximal, donc une réponse sub-optimale en comparaison avec l’agoniste
agoniste partiel
241
capacité à générer une réponse après fixation à une cible (entre 0 et 100%), mesure de l’efficacité.
activité intrinsèque
242
même effet antag, donc active pas, MAIS en plus, produit effet inverse de l’Activité intrinsèque.
Agoniste inverse
243
se lie mais active pas, empêche agoniste de se lier
antagoniste
244
Empêche tout autre liaison, son effet est surmontable (on peut augmenter concentration agoniste pour avoir même effet) souvent liaison réversible
antagoniste compétitif
245
Souvent un autre site que celui orthostérique (site de l’agoniste), donc allostérique. Effet insurmontable (on ne peut pas enlever l’effet de l’antagoniste en augmentant l’agoniste) Peut être réversible ou irréversible
antagoniste non compétitif
246
Si liaison covalente entre cible et substance → inactive la cible (effet insurmontable)
*Différence entre antagoniste non compétitif et antagoniste irréversible= les deux courbes seront vers la droite et vers le bas (puissance diminue et efficacité diminue
Antagonisme irréversible
247
Cible= enzyme
Inhibiteur : Bloque activité enzyme, mais on ne dit pas antagoniste… ils peuvent être compétitifs, non compétitifs, réversibles ou irréversibles
Médicament inhibiteur
248
Empêche substrat de se lier, effet surmontable
Inhibiteur enzymatique compétitif
249
Effet allostérique, peut se lier même si Enzyme et substrat lié, effet insurmontable
Inhibiteur enzymatique non compétitif
250
Lie seulement complexe enzyme/substrat, effet insurmontable
Inhibiteur enzymatique incompétitif
251
Lien covalent, effet insurmontable
Inhibiteur enzymatique irréversible
252
* Deux sites de liaisons
* Modifiera l’autre site, active ou inhibe l’activité de l’enzyme
Modulateurs Allostériques
253
l’effet mesuré lorsque la concentration du médicament
est nulle. Représente l’activité basale du processus.
courbe dose-réponse minimum
254
l’effet maximal est un paramètre important. Pour un
médicament donné, l’effet maximal ne peut être augmenté
malgré une augmentation de la dose. A partir de l’effet maximal et
de l’effet minimal, on peut obtenir l’efficacité d’un médicament.
L’efficacité est égale à l’effet maximal moins l’effet minimal.
courbe dose-réponse maximum
255
rapport entre affinité pour cible visée (objectif visé) et affinité pour autres cibles (effets secondaires/indésirables)
sélectivité
256
si même affinité pour 2 cibles ou plus = PAS sélectif
Affinité équivalente
257
sélectivité est déterminée à partir des valeurs d’affinité (Kd)
Sélectivité de liaison
258
sélectivité est déterminée à partir des effets observés
Sélectivité de l’effet
259
écart entre concentrations efficaces et concentrations toxiques.
* Dose induisant effet thérapeutique
* Dose induisant effets toxiques
Marge thérapeutique (index thérapeutique)
260
plage de concentrations efficaces qui inclut surtout la courbe des effets thérapeutiques + un maximum de 10% de la courbe de toxicité.
Fenêtre thérapeutique
261
un Rx toléré peut engendrer la tolérance aux Rx de la même classe. (tolérance à un Rx confère tolérance à un autre)
Tolérance croisée
262
si la tolérance se développe rapidement
Tachyphylaxie
263
doit augmentater la dose pour avoir même effet qu’avec dose initiale (tachyphylaxie)
Définition tolérance
264
tolérance rapide suivant une dose unique ou quelques doses sur une courte période.
Tolérance aigue
265
administration répétée période plus longue → baisse effets observés
tolérance chronique
266
provient de l’activation du récepteur ou de l’activation d’une autre cascade. (donc en résumé : provient de l’activation d’un récepteur affect un autre récepteur lié ou partageant une voie de signalisation semblable) Ex : beta et alpha adrénergique= mêmes voies de signalisation, Adrénaline peut lier beta et désensibiliser alpha
Désensibilisation hétérologue
267
provient de la liaison de l’agoniste sur le récepteur → désensibilisation de ce récepteur Ex : beta-adrénergique + adrénaline = Beta arrestine → chgmt conformation (bloque liaison)
Désensibilisation homologue
268
baisse effet = par internalisation (baisse expression récepteurs à la surface des cellules) (Downregulation)
Cause : stimulation courante d’un agoniste
Résultats :
* Recyclage : déphosphorylation → revient à la surface
* Dégradation : internalise et détruit
Vitesse internalisation : varie dépendant type de récepteur
Internalisation des récepteurs
269
la diminution de l’effet du médicament pourrait s’expliquer par une augmentation de l’activité d’un réseau de récepteurs dont les effets sont contraires à ceux engendrés par le médicament
Exemple : augmentation NMDA = baisse efficacité opiacés
Augmentation activité récepteurs connexes
270
entre médicaments sur leurs effets dans le corps (clinique)
Interactions pharmacodynamiques
271
effet= la somme des effets individuels de chaque (2+2=4)
Interaction additive
272
effet= supérieur à la somme des effets de chaque (2+2=5)
Interaction synergique
273
deux Rx effets opposés et effet mesurée est plus petit pour un ou plusieurs Rx
Interaction antagoniste
274
effet résultant diffère dépendant ordre administration des Rx (souvent changement affinité suite à la liaison)
Interaction dépendante de la séquence administrée
275
- additive
- synergique
- antagoniste
- dépendante de la séquence administrée
types d'interactions pharmacodynamiques
276
1. : diminution des effets extra-pyramidaux. Surtout notable pour
diminuer tremblements
2. profil d’effets secondaires des anti-muscariniques : bouche sèche,
constipation, rétention urinaire, yeux secs, mydriase, troubles de la
mémoire, confusion, etc
Blocage des récepteurs muscariniques
277
peut engendrer de l’hypotension (relaxation des muscles lisses
périphériques)
Blocage des récepteurs alpha1-adrénergique
278
effets antihistaminiques : sédation
Blocage des récepteurs histaminergiques (H1)
279
stimulation de l’appétit, prise de poids
Blocage des récepteurs sérotoninergiques (5HT)
280
Site distinct, donc pas de compétition.
Peut être favorable ou défavorable.
Modulateur affecte puissance en déplaçant courbe vers droite/gauche
Modulateur affecte efficacité en déplaçant courbe ver haut/bas
Modulateur = PAS spécifique au récepteur, endogène/exogène, via site extra/intracellulaire et transmembranaire
Interactions allostériques
281
deux récepteurs= structures identiques étroitement liés qui interagissent ensemble
Homodimères
282
plus de deux récepteurs étroitement liés (même récepteur ou récepteurs différents)
Mosaïque de récepteurs ou complexe de récepteurs
283
deux récepteurs= structures différentes mais étroitement liés (même famille ou non) peut amener à une augmentation ou une diminution de l'activité
Hétérodimères
284
Désensibilisation/Tolérance cause
La tolérance est un phénomène qui peut survenir lors de l’administration
chronique de certains médicaments. Elle peut se développer pour tous
ses effets pharmacologiques ou pour certains de ses effets (tolérance
partielle). Aussi, la tolérance qui se développe pour un médicament peut
aussi entraîner une tolérance aux médicaments de la même classe
pharmacologique (tolérance croisée)
285
Mécanisme d’action probable des effets adverses cardiovasculaires des COX
Lorsqu’on inhibe les COX-1, on inhibe l’agrégation plaquettaire. A
l’inverse, lorsqu’on inhibe les COX-2, l’agrégation plaquettaire est
favorisée. Ainsi, si on inhibe de façon très sélective les COX-2 (par rapport aux COX-1), on observe une augmentation des risques d’effets cardiovasculaires (infarctus du myocarde et AVC). Ainsi, il semblerait qu’il y ait un facteur de protection cardiovasculaire lié l’utilisation de médicaments qui agissent sur les COX-2 et aussi un peu sur les COX-1.
286
Les protéines G sont des protéines qui sont constituées de 3 sous-unités
alpha, beta (ß) et gamma.
