ADME Flashcards
Verschillende manieren om een GM toe te dienen
- enteraal (via GI)
- parenteraal (niet via GI)
welke parenterale toedieningsvormen van GM omzeilen first pass?
intraveneus
intramammair
transdermaal
soorten IV toediening en verschil
IV via infuus -> toediening over langere periode, concentratie bij start is 0 en loopt geleidelijk aan op, meer constante plasmaspiegels
IV via bolus -> korte injectie (30 sec), concentratie is max bij start
soorten enterale toediening
oraal
sublinguaal
rectaal
welke galenische vorm zorgt voor snelste absorptie e waarom?
vloeibaar want desintegratie (vrijstelling van GM uit capsule of tablet of .. is niet meer nodig)
dissolutie vereist … eigenschappen
hydrofiele
transcellulair membranair transport vereist … eigenschappen
lipofiele
welke toedieningswijze ondervindt meeste invloed van first pass?
oraal
first pass effect =
passage van GM dr darmwand en lever -> tdns die passage kan afbraak optreden dr chemische degradatie(pH afhankelijk) en door enzymatische degradatie (metabolisme in lever en darm)
relatieve biologische beschikbaarheid =
relatie tss hoeveelheid onveranderde stof die in algemene/systemische circulatie terecht komt na extravasculaire dosering relatief tov andere doseringsvorm
absolute biologische beschikbaarheid
relatie tss hoeveelheid onveranderde stof die in algemene/systemische circulatie terecht komt na extravasculaire dosering relatief tov IV toediening
relatie variabiliteit vs biologische beschikbaarheid (vs doseringseffect)
hoe lager de biologische beschikbaarheid, hoe hoger de variabiliteit, hoe groter het risico op over -of onder dosering
relatie samenstelling maaginhoud en verblijfsduur van GM id maag
GM samen met voedsel toegediend => langere verblijfsduur in de maag in vgl met GM toegediend in nuchtere toestand
relatie volume/vorm ingenomen voedsel vs maaglediging (absorptiesnelheid)
groot volume ingenomen voedsel -> eerst snellere maaglediging, dan gedaalde maaglediging
vast voedsel = tragere maaglediging = tragere absorptie
vloeistoffen = snellere maaglediging = snellere absorptie
relatie type maaltijd vs maaglediging (absorptiesnelheid)
vet voedsel = tragere maaglediging
KH rijk voedsel = tragere maaglediging = tragere absorptie
warme maaltijd = snellere maaglediging = snellere absorptie
relatie lichaamshouding vs maaglediging (absorptiesnelheid)
liggend op L zijde = tragere maaglediging = tragere absorptie
relatie GM vs maaglediging (absorptiesnelheid)
narcotica, anticholinergica = tragere maaglediging = tragere absorptie
metoclopramide, domperidone (GM die maaglediging en darmbeweging stimuleren) = snellere maaglediging = snellere absorptie
invloed van effluxtransporters thv darmepitheel op absorptie
effluxtransporters zorgen ervoor dat stof opnieuw in darmlumen terecht komt => lagere absorptie dan verwacht
absorptie bij hond en kat is sterk afhankelijk van…
want …
maaglediging
want dunne darm is belangrijkste plaats van absorptie (hoe sneller de maaglediging, hoe sneller het voedsel terecht komt op de plek van absorptie)
absorptie van GM bij EQ vnl in
absorptie van GM bij BO vnl in
EQ: dikke darm
BO: pens
pH marges in maag bij EQ vs bij BO
pH in maag EQ kan ster varieren; bij vasten is pH 1, net gegeten is pH 7
pHrange bij BO vrij nauw: 5,5-6,5
absorptie van zwakke zuren van pens naar bloed
zwak zuur = hoge reabsorptie van pens naar bloed
lagere ionisatiegraad zwak zuur = er kan meer GM diffunderen = meer absorptie van pens nr bloed
ionisatiegraad zwak zuur stijgt => minder absorptie van pens nr bloed
wat weet je over absorptie van zwakke zuren uit speeksel
zwakke zuren w slecht geabsorbeerd uit speeksel (zuren = iontrapping in basische omgeving)
absorptie van zwakke basen van pens naar bloed
lage reabsorptie: basen blijven veel liever id pens
sublinguale toediening enkel voor welk soort GM?
voldoende lipofiel
lage dosis nodig
goede oplosbaarheid bij pH van speeksel
effect van doorbloeding op distributie
hoge doorbloeding = meer aanvoer van GM = meer opname mogelijk
perfusiegelimiteerde distributie
onmiddellijk evenwicht tss hoeveelheid GM in bloed en in weefsel
enkel gelimiteerd door perfusie
membraangelimiteerde distributie
voorbeeld:
membraanpermeabiliteit bepaalt wat verdeeld w over de weefsels
(placenta, BTB, BHB)
bvb: trage cardiale opname van digoxine (digoxine moet door membraan van hartspier vooraleer het kan werken)
organen met hoge perfusie vs organen met lage perfusie
hoge perfusie: lever, nieren, longen, hersenen
lage perfusie: huid, vet, bot
concept van redistributie
sommige GM => redistributie
= initieel snelle distributie nr weefsels met hoge doorbloeding gevolgd dr distributie nr weefsels met lage perfusie
drie patiënten met zelfde gewicht, mr verschillende BMI’s w onder algemene anesthesie gebracht -> wie slaapt als eerste in en waarom
ze slapen alledrie tegelijk in als ze de correcte dosis krijgen afhankelijk van hun BMI
hoogste vetpercentage = hogere dosis nodig want veel groter verdelingsvolume (vet)
drie patiënten met zelfde gewicht, mr verschillende BMI’s w onder algemene anesthesie gebracht -> ze slapen allen tegelijk in -> wie ontwaakt als eerste en waarom
persoon met laagste BMI ontwaakt als eerste
persoon met hoogste BMI ontwaakt als laatste want die heeft hogere dosis gekregen -> groter verdelingsvolume = GM he groter volume ingepalmd => zal langer duren dat GM terug in circulatie komt
relatie eiwitbinding vs weefseldistributie
hoge eiwitbinding is teken van lage weefseldistributie
humaan serum albumine he hoge bindingscapaciteit voor ;
zure GM
alfa zuur glycoproteine he hoge bindingscapaciteit voor ;
basische GM
lage weefseldistributie -> meestal bij welk type GM? waarom?
meestal zure GM
want die blijven extracellulair dr ionisatiegraad, hoge wateroplosbaarheid & binding aan plasma-eiwitten (opslag in goed doorbloede organen)
hoge weefseldistributie -> meestal bij welk type GM? waarom?
meestal basische GM
want opslag buiten circulatie, verdelingsvolume voor basische stoffen is heel groot
relatie oplossnelheid vs deeltjesgrootte
hoe groter de deeltjes, hoe trager ze in oplossing gaan (niet RE)
Fase I metabolische reacties =
functionalisatiereacties = GM w opgesplitst in kleinere deeltjes mbv O2 & NADPH = voorbereiding op conjugatie
- oxidatie
- reductie
- hydroxylatie
- N, O - dealkylatie
gevolg van CYP450 inductie
eliminatie van het GM stijgt (kan leiden tot therapiefalen)
poor metabolisers =
voorbeeld
metabolieten met totaal geen enzymactiviteit
metabolieten met sterk verhoogde enzymactiviteit
bvb CYP2D6 gaat CH3O groep afsplitsen van codeïne waardoor codeïne morfine wordt (normaal w zo’n 20% morfine) -> poor metabolisers gaan totaal geen morfine vormen
extensive metabolisers =
voorbeeld
metabolieten met sterk verhoogde enzymactiviteit
bvb CYP2D6 gaat CH3O groep afsplitsen van codeïne waardoor codeïne morfine wordt (normaal w zo’n 20% morfine) => bij extensive metabolisers w een overvloed aan morfine gevormd (80%) => sedatie effect
fase II metabolische reacties =
conjugatiereacties = polair & wateroplosbaar maken van kleine deeltjes gevormd in fase I reacties -> gebeurt dmv toevoeging van wateroplosbare groepen
enzymatische activiteit in volgorde van belangrijkheid
lever»_space; nier > darmwand > long»_space; huid > hersenen
relatie grootte vh dier vs biotransformatie
hoe kleiner het dier hoe sneller de biotransformatie (hoe sneller het metabolisme)
perfusiebegrensde eliminatie -> hoge of lage ER
hoge ER! ER > 7
eliminatie w begrensd dr de perfusie vd lever
=> CL lever = Q
capaciteitsgelimiteerde eliminatie -> hoge of lage ER
lage ER!
ER < 0,3
hepatische klaring is afhankelijk van eiwitbinding en metabole activiteit
=> CL lever = fractie ongebonden * intrinsieke leverklaring
wat zegt lineaire kinetiek ivm klaring vs dosis
klaring is niet afhankelijk van de dosis
wat zegt niet lineaire kinetiek ivm klaring vs dosis
klaring daalt per stijging vd dosis
normale range GFR
120-130 ml per min
relatie absorptie vs urineflow
hoe meer absorptie, hoe afhankelijker vd urineflow
relatie zwakke zuren bij zure pH vs excretie
zwakke zuren -> bij zure pH minder excretie
relatie zwakke basen bij basische pH vs excretie
zwakke basen -> bij basische pH meer excretie
relatie urine vs uitscheiding van basische GM
hoe zuurder de urine, hoe meer uitscheiding van basische GM
urine is zuurder bij carnivoren => meer uitscheiding van basische GM
tweede piek in enterohepatische circulatie =
GM reabsorptie
