8 - Outils et cibles pharmacologiques

Question 1

La fibrose kystique est un défaut de quel routage cellulaire?

Answer 1

Transport du R vers la MP

Question 2

Quelle est la cause de la fibrose kystique?

Answer 2

un défaut du CFTR par une mutation sur le gène (localisé sur le chromosome 7 )

Question 3

Décrire le CFTR

Answer 3

Canal ionique perméable au Cl, localisé sur la membrane apicale des cell épithéliales.
2 MSD de 6 segments transmembranaire chaque, 1 site R, 2 NBD

Question 4

De quoi est dépendante l’activation de la CFTR?

Answer 4

1 - Phosphorylation de R

2 - Hydrolyse de l’ATP sur NDB

Question 5

Quels sont les 4 classes de mutations du CFTR? Quel mutation est la plus courante au canada?

Answer 5

Plus courante = deltaF508
1 - Défaut de production ( dans l’épissage ou un codon stop prématuré). = Pas de CFTR à la membrane

2 - Défaut de transport (Protéase détruit le récepteur mal replieé entre le golgi et l’endosome) = pas de CTFR fonctionnel à la membrane

3 - Défaut de régulation (régulation de l’ouverture du canal défectueuse)

4 - Défaut de conduction (channel défectif)

Question 6

Décrire la mutation deltaF508

Answer 6

abscence du Phe508 ce qui altère l’orientation du motif NBD1 et compromet son intéraction avec sec24 = pas de liaison avec COP2, rétention dans le RE et dégradation par ERAD.

Question 7

Définir 1 potentiateur et 2 correcteur utilisé dans la thérapie pour la FK

Answer 7

potentiateur : effet sur l’activité du canal

1 - VX-770 augmente l aprobabilité d’ouverture du canal même en abscence d’ATP

Correcteur : Aide au bon repliement , sortie du RE + transport à la surface de la cell.

1 - Suppresseur de la mutation stop
2 - Pharmacochaperone (VX-809)

Question 8

Quels sont les réparations géniques utilisés pour la FK?

Answer 8

Silence génétique ou édition du gène avec CRISPR/Cas9

Question 9

Quels sont les 3 difficultés de la térapie génique?

Answer 9

1 - SI détruit adénovirus (donc cell ayant intégreé le gène)

2 - Pénétration de l’aénovirus ralentie à caue du mucus bronchique épais

3 - Transgène non intégré de manière définitive ds les cell cible = rapidement éliminé

Question 10

Nommer une maladie résultante d’un défaut du transport golgi-endosome

Answer 10

Alzheimer.

Question 11

Quels sont les caractéristiques physiopathologiques de l’alzheimer?

Answer 11

1 - Dilatation des ventricules cérébraux + sillons corticaux

2 - Atrophie du cortex temporal + hippocampe = mémoire

3 - Atrophie des cortex associatifs frontaux + temporopariétal = troubles cognitifs (humeur, émotions etc)

Question 12

Quels sont les caractéristiques histologiques de l’alzheimer? Quels sont leur cause

Answer 12

1 - Plaques amyloides : Dépot extraneuronaux de Abéta

clivage de APP par b-sécrétase

2 - Tangles (enchevêtrements) : Filaments dans le cytoplasme des neurones composoé de Tau hyperphosphorylé

Mauvaise liaison des mt et Tau se détache et forme des filaments hélicoidaux (PHF) et s'agrègent en amas de neurofibrilles

Question 13

Nommer le + de facteurs étiologiques de l’alzheimer

Answer 13

1 - Âge
2 - Génétique
3 - Sexe (+ les femmes) 
4 - Down syndrome 
5 - Diabète
6 - Traumatisme cranien
7 - Hypertension artérielle
8 - obésité, tabagisme, - activité physique
9 - Pas beaucoup de stimulation cérébrale

Question 14

Nommer les 3 facteurs d’influence de la modulation du routage intracell APP

Answer 14

1 - Inhibition de l'endocytose = ↓ Ab
2 - ↓ rétromère dans la MA = ↑Ab
3 - LDLR
   ↑LRP1 = ↑ Ab
   ↓ SorLa = ↑ Ab
   ↑ LRP10 = ↓ Ab par modulation de la distribution intracell APP

Question 15

Quels sont les 4 hypothèse majeures de la MA

Answer 15

1 - Cholinergique : perte de neurones cholinergiques mais les thérapies ne sont pas efficaces

2 - béta-Aptise : Oligomérisation et dépots de Ab = facteur causant la MA

3 - TAUiste : Phosphorylation anormale initie la cascade neurodégénérative par cytosquelette instable et les dépots de Abéta = sous produit de la maladie

4 - Cascade amyloide : ↑Ab → oligomérisation et dépots Ab → ↑ phospho + tangle → dysfonction

Question 16

Quels sont les pour et contre des hypothèses béta-Aptise et TAUiste

Answer 16

béta POUR : - down syndrome = + de gène APP
- Plaques apparaissent avant les tangles
CONTRE : - ↓ plaque = pas ↓ symptomes
- Pas de corrélation # plaques et perte neuronale

TAUiste POUR : -Autores maladies neurodégénérative implique mauvais repliement de TAU
- Corrélation p-TAU cérébrospinale - ↓capacité cognitive
- Dégénération Abéta requiert TAU endogène
CONTRE : - pas de mutation TAU dans MA
- pas de corrélation neurofibrilles - perte neuronale

Question 17

Quels sont les approches thérapeutiques pour la MA

Answer 17

1 - Inhibition de la cholinestérase
2 - Vaccin thérapeutique
3 - Ac bispécifique pour permettre le transport de médicaments à travers la BHE

Question 18

Définir la maladie de surcharge lysosomale

Answer 18

Accumulation de mol normalements dégradés par des mutations des prot pour la fct lysosomale

Question 19

Décrire la maladie de pompe

Answer 19

Maladie autosomale récessive fatale
Anomalie de alpha-1-4-glucosidase acide (GAA) qui n’hydrolyse plus le glycogène

Symptomes : Faiblesse musculaire, perte de contrôle musculaire, difficulté à s’alimenter, cardiomégalie, progression vers insufisance respiratoire.

Elle existe sous forme infantile (enfant ne vis pas plus qu’un an) ou tardive ( moins sévère)

Question 20

Quelles sont les approches thérapeutiques de la maladie de pompe

Answer 20

1 - TES (traitement enzymatique substitutif)
Alpha-glucosidase recombinante liés au M6P

2 - TCP (pharmacochapperonnes)
Design mime le substrat naturel de l’enzyme et augmente son activité et son routage au lysosome

3 - TCP + TES
Chaperonnes stabilisent les enzymes recominantes

4 - TRS (traitement par réduction des sustrats)
restriction de l’ingestion des substrats ou inhibition de leur synthèse

5 - Génique

Question 21

Quels sont les +/- de chaque thérapies pour la maladie de pompe?

Answer 21

voir les diapos

Question 22

L’hypercholestérolémie et les maladies cardiovasculaire sont des résultantes de quel défaut de routage cellulaire?

Answer 22

Défaut de routage vers la MP

Question 23

Décrire l’hypercholestérolémie familiale

Answer 23

Mutation LDLR et de son ligand (apolipoprot B) c qui résulta à une ↑ internalisation LDL

Question 24

Quels sont les traitements pour l’hypercholestérolémie familiale

Answer 24

1 - Statines
Inhibition de HGM-CoA réductase = ↓ synthèse du cholestérol. Mais il y a des effets secondaires graves

2 - Inhibition de PCSK9 (mol qui lie LDLR avec son ligand)

par 3 mécanismes différents : mAbs qui lient PCSK9, siRNA et mol inhibitrices qui bloquent l’intéraction zLDLR-PCSK9 ou inhibent l’autoclivage de PCSK9

Question 25

Quel est la conséquence du défaut de l’export nucléaire de XPO-1?

Answer 25

Cancer du à l’export des facteurs de suppresseurs de tumeurs

Question 26

Décrire le traitement par les SINE (selective inhibitor of nuclear export)

Answer 26

Se lie de facon réversible à XPO- au site de liaison SEN des cargo = rétention des répresseus de tumeurs. Pas bcp d’effets secondaires pcq se lie pas à ADN non endomagé.