8 - Outils et cibles pharmacologiques Flashcards
La fibrose kystique est un défaut de quel routage cellulaire?
Transport du R vers la MP
Quelle est la cause de la fibrose kystique?
un défaut du CFTR par une mutation sur le gène (localisé sur le chromosome 7 )
Décrire le CFTR
Canal ionique perméable au Cl, localisé sur la membrane apicale des cell épithéliales.
2 MSD de 6 segments transmembranaire chaque, 1 site R, 2 NBD
De quoi est dépendante l’activation de la CFTR?
1 - Phosphorylation de R
2 - Hydrolyse de l’ATP sur NDB
Quels sont les 4 classes de mutations du CFTR? Quel mutation est la plus courante au canada?
Plus courante = deltaF508
1 - Défaut de production ( dans l’épissage ou un codon stop prématuré). = Pas de CFTR à la membrane
2 - Défaut de transport (Protéase détruit le récepteur mal replieé entre le golgi et l’endosome) = pas de CTFR fonctionnel à la membrane
3 - Défaut de régulation (régulation de l’ouverture du canal défectueuse)
4 - Défaut de conduction (channel défectif)
Décrire la mutation deltaF508
abscence du Phe508 ce qui altère l’orientation du motif NBD1 et compromet son intéraction avec sec24 = pas de liaison avec COP2, rétention dans le RE et dégradation par ERAD.
Définir 1 potentiateur et 2 correcteur utilisé dans la thérapie pour la FK
potentiateur : effet sur l’activité du canal
1 - VX-770 augmente l aprobabilité d’ouverture du canal même en abscence d’ATP
Correcteur : Aide au bon repliement , sortie du RE + transport à la surface de la cell.
1 - Suppresseur de la mutation stop
2 - Pharmacochaperone (VX-809)
Quels sont les réparations géniques utilisés pour la FK?
Silence génétique ou édition du gène avec CRISPR/Cas9
Quels sont les 3 difficultés de la térapie génique?
1 - SI détruit adénovirus (donc cell ayant intégreé le gène)
2 - Pénétration de l’aénovirus ralentie à caue du mucus bronchique épais
3 - Transgène non intégré de manière définitive ds les cell cible = rapidement éliminé
Nommer une maladie résultante d’un défaut du transport golgi-endosome
Alzheimer.
Quels sont les caractéristiques physiopathologiques de l’alzheimer?
1 - Dilatation des ventricules cérébraux + sillons corticaux
2 - Atrophie du cortex temporal + hippocampe = mémoire
3 - Atrophie des cortex associatifs frontaux + temporopariétal = troubles cognitifs (humeur, émotions etc)
Quels sont les caractéristiques histologiques de l’alzheimer? Quels sont leur cause
1 - Plaques amyloides : Dépot extraneuronaux de Abéta
clivage de APP par b-sécrétase
2 - Tangles (enchevêtrements) : Filaments dans le cytoplasme des neurones composoé de Tau hyperphosphorylé
Mauvaise liaison des mt et Tau se détache et forme des filaments hélicoidaux (PHF) et s'agrègent en amas de neurofibrilles
Nommer le + de facteurs étiologiques de l’alzheimer
1 - Âge 2 - Génétique 3 - Sexe (+ les femmes) 4 - Down syndrome 5 - Diabète 6 - Traumatisme cranien 7 - Hypertension artérielle 8 - obésité, tabagisme, - activité physique 9 - Pas beaucoup de stimulation cérébrale
Nommer les 3 facteurs d’influence de la modulation du routage intracell APP
1 - Inhibition de l'endocytose = ↓ Ab 2 - ↓ rétromère dans la MA = ↑Ab 3 - LDLR ↑LRP1 = ↑ Ab ↓ SorLa = ↑ Ab ↑ LRP10 = ↓ Ab par modulation de la distribution intracell APP
Quels sont les 4 hypothèse majeures de la MA
1 - Cholinergique : perte de neurones cholinergiques mais les thérapies ne sont pas efficaces
2 - béta-Aptise : Oligomérisation et dépots de Ab = facteur causant la MA
3 - TAUiste : Phosphorylation anormale initie la cascade neurodégénérative par cytosquelette instable et les dépots de Abéta = sous produit de la maladie
4 - Cascade amyloide : ↑Ab → oligomérisation et dépots Ab → ↑ phospho + tangle → dysfonction
Quels sont les pour et contre des hypothèses béta-Aptise et TAUiste
béta POUR : - down syndrome = + de gène APP
- Plaques apparaissent avant les tangles
CONTRE : - ↓ plaque = pas ↓ symptomes
- Pas de corrélation # plaques et perte neuronale
TAUiste POUR : -Autores maladies neurodégénérative implique mauvais repliement de TAU
- Corrélation p-TAU cérébrospinale - ↓capacité cognitive
- Dégénération Abéta requiert TAU endogène
CONTRE : - pas de mutation TAU dans MA
- pas de corrélation neurofibrilles - perte neuronale
Quels sont les approches thérapeutiques pour la MA
1 - Inhibition de la cholinestérase
2 - Vaccin thérapeutique
3 - Ac bispécifique pour permettre le transport de médicaments à travers la BHE
Définir la maladie de surcharge lysosomale
Accumulation de mol normalements dégradés par des mutations des prot pour la fct lysosomale
Décrire la maladie de pompe
Maladie autosomale récessive fatale
Anomalie de alpha-1-4-glucosidase acide (GAA) qui n’hydrolyse plus le glycogène
Symptomes : Faiblesse musculaire, perte de contrôle musculaire, difficulté à s’alimenter, cardiomégalie, progression vers insufisance respiratoire.
Elle existe sous forme infantile (enfant ne vis pas plus qu’un an) ou tardive ( moins sévère)
Quelles sont les approches thérapeutiques de la maladie de pompe
1 - TES (traitement enzymatique substitutif)
Alpha-glucosidase recombinante liés au M6P
2 - TCP (pharmacochapperonnes)
Design mime le substrat naturel de l’enzyme et augmente son activité et son routage au lysosome
3 - TCP + TES
Chaperonnes stabilisent les enzymes recominantes
4 - TRS (traitement par réduction des sustrats)
restriction de l’ingestion des substrats ou inhibition de leur synthèse
5 - Génique
Quels sont les +/- de chaque thérapies pour la maladie de pompe?
voir les diapos
L’hypercholestérolémie et les maladies cardiovasculaire sont des résultantes de quel défaut de routage cellulaire?
Défaut de routage vers la MP
Décrire l’hypercholestérolémie familiale
Mutation LDLR et de son ligand (apolipoprot B) c qui résulta à une ↑ internalisation LDL
Quels sont les traitements pour l’hypercholestérolémie familiale
1 - Statines
Inhibition de HGM-CoA réductase = ↓ synthèse du cholestérol. Mais il y a des effets secondaires graves
2 - Inhibition de PCSK9 (mol qui lie LDLR avec son ligand)
par 3 mécanismes différents : mAbs qui lient PCSK9, siRNA et mol inhibitrices qui bloquent l’intéraction zLDLR-PCSK9 ou inhibent l’autoclivage de PCSK9
Quel est la conséquence du défaut de l’export nucléaire de XPO-1?
Cancer du à l’export des facteurs de suppresseurs de tumeurs
Décrire le traitement par les SINE (selective inhibitor of nuclear export)
Se lie de facon réversible à XPO- au site de liaison SEN des cargo = rétention des répresseus de tumeurs. Pas bcp d’effets secondaires pcq se lie pas à ADN non endomagé.
