2A1 HC week 1

Question 1

geneesmiddelenmarkt in NL

Answer 1

• NVMO kijkt naar clinical benefit, VWS kijkt puur naar geld
• als een geneesmiddel wat betreft kosten, klinisch effect en aantal patiënten uit balans is wordt het in de sluis geplaatst

Question 2

klachten bij toename witte bloedcellen

Answer 2

hyperviscositeit van bloed
* neurologische symptomen (hoofdpijn, duizeligheid, bloedingen, visusstoornissen)
* pulmonale symptomen (dyspnoe, bloedingen)
* nierinsufficiëntie
* mucosale bloedingen
* trombose

Question 2

symptomen bij presentatie acute myeloide leukemie (AML)

Answer 2

• t.g.v. verdringing van normale bloedaanmaak in beenmerg
• t.g.v. toename witte bloedcellen in bloed
• t.g.v. extra medullaire lokalisatie van leukemie
• t.g.v. vrijkomen toxische stoffen

Question 2

de sluis

Answer 2

maatregel vanuit de overheid voor
* macrokosten >20 miljoen per jaar
* behandelkosten per patiënt >50.000 per jaar

Question 3

extramedullaire lokalisaties acute leukemie

Answer 3

lever en milt, lymfeklieren, centraal zenuwstelsel, huid, tandvlees

Question 4

behandeling acute myeloide leukemie

Answer 4

3x chemokuur (+ eventueel targeted therapy voor mutaties) waarvan 2e kuur intensiever, daarna afhankelijk van patiënt nog meer chemo, autologe stamceltransplantatie of allogene stamceltransplantatie

Question 5

tumor lysis syndroom

Answer 5

lysis (kapotgaan) van maligne cellen zorgt voor ophoping van urinezuur, kalium en fosfaat met als gevolg nierunsifficiëntie, dyspnoe, hartritmestoornissen, insulten.
Komt ook voor bij begin van chemo, wordt medicatie voor gegeven tijdens behandeling.

Question 5

ontwikkeling lymfatische cellen

Answer 5

lymfeklieren: B en T
thymus: T

Question 6

eigenschappen bloedvormende stamcellen

Answer 6

• zelfvermeerdering
• pluripotent
• hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie
• relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in cel)
• verantwoordelijk voor lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie

Question 7

eigenschappen voorlopercellen

Answer 7

• geen (of beperkt) vermogen tot zelfvermeerdering
• beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multipotent) bloedceldifferentiatielijnen
• hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), beperkte delingspotentie
• gevoelig voor genotoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in cel)
• verantwoordelijk voor korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie

Question 8

leukemie

Answer 8

kwaadaardige (meestal levensbedreigende) ontsporing van de bloedcelvorming. Er is een ongecontroleerde aanmaak/gereduceerde afbraak van niet of verminderd functionele bloedcellen. De normale bloedcelvorming wordt onderdrukt waardoor infecties, anemie en bloedingen optreden. Leukemie ontstaat door genetische defecten in de bloedvormende stamcellen. Radioactieve straling, mutagene stoffen en erfelijke factoren spelen hier een rol bij.

Question 9

chronische leukemie

Answer 9

chronische, aanvankelijk minder levensbedreigende symptomen, veroorzaakt door ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in ernstige mate remmen
* defect in groeiregulatie
* chronische leukemie kan overgaan in acute leukemie

Question 10

acute leukemie

Answer 10

acute symptomen, veroorzaakt door ophoping van niet-functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken
* defecten in groeiregulatie en uitrijping/differentiatie

Question 11

myeloide leukemie

Answer 11

leukemiecellen dragen kenmerken van granulocytaire, monocytaire, erythroide of megakaryoblastaire cellen.
* voorbeelden: acute myeloide/myeloblastaire leukemie (AML), chronische myeloide leukemie (CML), acute promyelocytenl eukemie (APL)

Question 12

lymfoide/lymfatische leukemie

Answer 12

leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoide cellen
* voorbeelden: acute lymfoblastaire leukemie (ALL), chronische lymfoblastaire leukemie (CLL), plasmacel-leukemie

Question 13

overleving in relatie tot chromosomale afwijkingen bij AML

Answer 13

• inv(16), t(15;17), t(8;21) -> gunstig
• normaal karyotype -> standaard
• complexe abnormaliteiten, monosomie 7, 7q- -> ongunstig

Question 14

klinische toepassing stamceltransplantatie

Answer 14

• beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemotherapie bij ziekten van het hematopoietisch systeem (meestal allo-SCT)
• beenmergherstel bij patiënten met solide tumoren die zware chemotherapie hebben ondergaan (auto-SCT)
• experimenteel: behandeling van auto-immuunziekten, gentherapie (auto-SCT)

Question 15

hallmark 1

Answer 15

blijven delen
Er zijn groeifactoren nodig om de cel tot deling aan te zetten via een groeifactorreceptor. Een tumorcel maakt zelf groeifactor aan of heeft geen groeifactor nodig voor activering van celdeling.

Question 16

hallmark 2

Answer 16

remming ontwijken
Normale cellen luisteren naar signalen die de groei remmen, tumorcellen schakelen deze groeiremmers uit. Een voorbeeld hiervan is het RAS-eiwit, normaal wordt het geactiveerd door de receptor en wordt het direct weer uitgezet. Er zijn mutaties in het RAS-eiwit die ervoor zorgen dat het RAS-eiwit niet meer uitgezet kan worden, m.a.g. meer proliferatie.

Question 17

hallmark 3

Answer 17

celdood weerstaan
Normale cellen kunnen allerlei mechanismen activeren die tot celdood leiden, dit zet cellen aan tot apoptose. Een tumor schakelt de signaalroute richitng apoptose uit.

Question 18

hallmark 4

Answer 18

oneindige celdeling
Normale cellen (m.u.v. stamcellen) kunnen slechts een bepekt aantal keer delen doordat de telomeren bij elke celdeling iets korter worden, als de telomeren op zijn stopt de cel met delen. Een tumor schakelt de telomeerverlenging weer in (net zoals stamcellen), waardoor cellen oneindig door kunnen blijven delen.

Question 19

hallmark 5

Answer 19

vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese)
Een groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig en zal dus de angiogenese stimuleren. De tumor moet de ‘directe omgeving’ ondersteunend maken aan groei. Bij voldoende angiogene groeifactor(en) ontstaat de angiogene switch.

Question 20

stroma

Answer 20

• directe omgeving van de tumor (microscopisch), ondersteunt de tumor en zorgt voor zuurstofaanvoer
• ondersteunend, niet-neoplastisch bindweefsel, bloedvaten en ontstekingscellen
• stromacellen: endotheel, fibroblasten, ontstekingscellen

Question 21

hallmark 6

Answer 21

invasie en metastasering
Veel epitheliale tumoren ondergaan een zgn. EMT (epitheliale mesenchymale transitie), dit treedt op na invasie (kernbegrip: plasticiteit). Metastasering kan ook via lymfebanen, voor uitgroei op een metastase plek is MET (mesenchymale epitheliale transitie) nodig.

Question 22

hallmark 7

Answer 22

genoominstabiliteit en mutaties
Een tumorcel moet veel mutaties hebben, dit wordt normaal tegengegaan door DNA-reparatiemechanismen. Bij een tumor wordt de reparatie pathway uitgeschakeld/minder effectief met als gevolg genoominstabiliteit en dus nog meer mutaties.

Question 23

hallmark 8

Answer 23

deregulatie van de energievoorziening
Tumorcellen leven vooral van de glycolyse. Aerobe glycolyse geeft snel delende tumorcellen metabole intermediairen die nodig zijn voor de synthese van cellulaire componenten (waardoor snelle groei mogelijk is). Mitochondriale oxidatieve fosforylering doet dat niet, maar geeft wel maximale energie opbrengst.

Question 24

hallmark 9

Answer 24

tumor-bevorderende ontsteking
Al lang is bekend dat bv. chronische ontstekingen tumorbevorderend kunnen zijn (bv. schistosomiasis kan blaascarcinoom geven). Tumoren ‘gebruiken’ immuuncellen om stroma naar ‘hun hand om te zetten’, vooral macrofagen en granulocyten kunnen bevorderend zijn voor invasie en metastasering.

Question 26

hallmark 10

Answer 26

ontsnapping aan het immuunsysteem
Tumorcellen hebben veel mutaties, dit geldt natuurlijk ook voor virusveroorzaakte tumoren (ca 5%). Het immuunsysteem kan deze herkennen en elimineren (immunosurveillance). Cytotoxische T-cellen en dendritische cellen zijn belangrijk voor de immunosurveillance. Tumoren activeren vaak mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken (immune evasion).