2 Les hemoglobinopathies

Question 1

Quelles sont les maladies génétiques les plus frequentes en France ?

Answer 1

Ce sont les hemoglobinopathie

Question 2

La drepanocytose ( preponderance géographique )

Answer 2

C’est une hemoglobinopathie plus présente dans le sud
C’est la maladie génétique la plus fréquente de France
La région Ile de France est la plus polluée et possède donc les sites sepicalisés
La region PACA est la 3eme .

Question 3

Les thalassemies

Answer 3

Ce sont les maladies génétiques les plus fréquentes du monde

Question 4

La drepanocytose , naissance

Answer 4

Il y a 200 naissances par an en France
Ce qui fait entre 6 et 70000 malades au totale

Question 5

C’est quoi la drepanocytose ?

Answer 5

C’est une maladie génétique ou l’hémoglobine des GR précipite et acquiert une forme de faucille
Cette forme est due au gène HBS

Question 6

Comment sont appelés les GR malade ?

Answer 6

Les drepanocytes

Question 7

Comment est ce que cette hémoglobine a été sélectionné ? Quel exposition de l’homme en est à l’origine ?

Answer 7

Avec les migrations humaines
C’est l’exposition de l’homme au paludisme qui est a l’origine de cette maladie génétique

Question 8

Qu’est ce que la paludisme ?

Answer 8

C’est un parasite intracellulaire qui est injecté lors de la piqure d’un anophele .
Le paludisme se développe dans les GR jusqu’a les faire éclater .
Il passe alors dans un autre organisme

Question 9

Paludisme et drepanocyose , distribution géographique

Answer 9

Le paludisme et la drepanocytose ont la meme distribution géographique

Question 10

Quel est le foyer principal du paludisme et de l’allele HBs ?

Answer 10

C’est l’Afrique sub saharienne
Car , l’anophele vit la bas

Question 11

Pourquoi est ce que ces deux maladies sont sur le meme territoire ?

Answer 11

Car le paludisme a du mal a infecter le GR drepanocytaure c’est ainsi un avantage de survit en terme de paludisme .

Question 12

C’est quoi comme mutation la drepanocytose ?

Answer 12

C’est une mutation de la chaine Beta de l’hémoglobine

Un acide glutamique en position 6 est remplacé par une valine

Question 13

Quelles type de maladie génétique est la drepanocytose ?

Answer 13

C’est une maladie autosomique recessive .
Ainsi si on est BetaSBetaS on est malade
Si on est Beta S Beta A on est sain mais on a 40% de betaS donc il faut pas trop s’afficher a l’hypoxie .

Question 14

Quand est ce que les premiers signes de drepanocytoses apparaissent ?

Answer 14

Ils n’apparaissent pas a la naissance car a ce moment la on a de la HbF ( foetal ) et pas la chaine beta mais gamma
Ainsi ils apparaissent pedant l’enfance vers 4 mois .

Question 15

Quels sont les symptômes de la drepanocytose ?

Answer 15

C’est une anémie hémolytique chronique

Question 16

Quel est le mecanisme de la drepanocytose ?

Answer 16

Enfaite il y a une action hydrophobe entre la valine et la phenylalanine d’une meme molecule et la leucine d’une autre chaine Beta .
Cela entraine une POLYMERISATION de l’hemoglobine .
Entraine des polymeres de l’hémoglobine sous forme de tige .
Quand il essaie de libérer l’O2 mais ça ne fonctionne pas , il prend cette forme de faucille .
La faucille bloque les petits vaisseaux et ne se déforme plus .
Les leucocytes peuvent s’accumuler et entrainer une inflammation + crise vas occlusive possible .

Question 17

Ou se déroulent les phénomènes de vaso occlusion et qu’est ce que ça abime ?

Answer 17

Cela ce déroule dans les veinules post capillaires la ou le sang est désoxygéné
L’endothelium peut etre endommage
C’est un mécanisme qui remonte de proche en proche
Phénomène inflammatoire de vase occlusion

Question 18

Les constantes biologique en cas de drepanocytose

Answer 18

Sur le frottis on voit des drepanocytes
Anemie : le taux peut descendre assez bas entre 7,5 et 8 g/dL
Les reticulocytes sont augmentés = Sup a 150 000 c’est une anémie regenerative parce que les CSH et l’erythropoiese fabriquent qualitativement normalement

La bilirubine libre et la LDH sont augmentés
L’haptoglobine est diminuée

Question 19

Comment peut on diagnostiquer la drepanocytose ?

Answer 19

Avec une electrophorese , on fait migrer les différentes chaines de l’hémoglobine , pour pouvoir QUANTIFIER ces chaines ( donc la HbS)

Question 20

Qui est sujet aux complications d’une thalassemie ?
depranocytose

Answer 20

Les homozygotes SS

Les heterozygotes S + HB anormales ( ex bETA THALASSEMIE )

Question 21

Quelles sont les 3 consequences cliniques principales de la drepanocytoses ?

Answer 21

1 Hémolyse chronique
2 Crise vaso occlusive qui entraine une ischémie des tissues
3 Les infections car la rate a subit de multiples infarctus splénique et n’est plus fonctionnelle

Question 22

L’anemie hémolytique chronique
Drepanocytose

Answer 22

périphérique, régénérative (réticulocytes augmentés >150 000), avec une hémoglobine de base entre 7 et 10g/dl ; 10 chez des patients plus âgés ou qui ont une synthèse persistante d’Hb fœtale. Elle est permanente, mais peut s’aggraver dans différents cas

Question 23

Quand est ce que l’anémie chronique regenerative peut s’aggraver ?
Drepanocytose

Answer 23

La sequestration splenique

C’est une urgence absolue
Les hématies falciformes sont captées comme anormales par la rate. Les GR vont donc être détruits par les macrophages spléniques. Certains vaisseaux de la rate vont finir thrombosés.
Assez facile à diagnostiquer, par palpation abdominale. En général chez l’enfant de < 3 ans, splénomégalie, (augmentation énorme et brutale du volume de la rate). S’accompagne d’une anémie aigüe=choc anémique et d’une hypovolémie → choc hypovolémique car tout part dans la rate (= création d’un 3ème secteur). Pour la prise en charge : il va falloir hyper hydrater, faire des transfusions et donner des antalgiques.

➔ Séquestration hépatique, plus rare, même mécanisme qu’avec la séquestration splénique
➔ Erythroblastopénie aigüe
➔ Aggravation de l’hémolyse : à cause toutes sortes d’évènements intercurrents, fièvre, infection,
diarrhée, déshydratation…
➔ Anémies carentielles en folates : au niveau médullaire, il y a une suractivation pour compenser les
pertes de GR détruits dans la rate. Le fait d’avoir une hémolyse chronique (peu importe la cause de cette hémolyse) va faire baisser les réserves de folates car la moelle en a besoin lors de l’érythropoïèse. A force, même en ayant une alimentation équilibrée, une carence en folates se crée. Les patients sont donc supplémentés avec de l’acide folique.

Question 24

L’accident vaso occlusif
Drepanocytose

Answer 24

C’est une urgence
drépanocytes bouchent les vaisseaux de petit calibre. Le principal symptôme, est la douleur. Les douleurs sont atroces car les infarctus sont généralisés.

Les patients arrivent aux urgences en se tordant dans le lit, très difficiles à soulager, il faut hyperhydrater afin de re perfuser les organes et diluer les thrombus, mettre le patient sous O2. Les antalgiques, sont rapidement de pallier 3

Les principaux organes touchés sont :
- Le tube digestif
- Les os
- Les muscles.

N’importe quel vaisseau peut etre touché
→Thrombose des vaisseaux au niveau thoracique, donnant un Syndrome Thoracique Aigu :
Infarctus du myocarde, ou atteinte des vaisseaux pulmonaires (vu juste après)
→ Vaisseaux alimentant le cerveau : AVC
→Vaisseaux de la rétine, de diamètre extrêmement réduit : accident ischémique rétinien : risque de cécité →Priapisme
→Capillaires glomérulaires : accident ischémique rénal, pouvant conduire à une insuffisance rénale terminale.

Question 25

3eme complication Les infections
Drepanocytose

Answer 25

Ce sont des complications graves, sévères qu’il faut traiter en urgence.
La rate est le piège de germes encapsulés. En effet ces germes y sont détruits par les macrophages spléniques. Si la rate est non fonctionnelle car constamment sujette à des infarctus, il y a un risque important de faire des infections aux germes encapsulés comme les staphylocoques.
En plus de cela, les caillots qui se forment dans les différents organes sont de vrais nids à microbes en particulier dans les organes déjà cibles de germes encapsulés comme les poumons avec le pneumocoque qui donne des pneumopathies.
On a aussi des infections osseuses telles que les ostéomyélites.
Les patients drépanocytaires sont également très sensibles aux salmonelloses. Il faut être vigilants lorsqu’ils sont sujets à une toxi-infection alimentaire car les tableaux de salmonellose sont en général très bruyants et très graves.

Question 26

Autres complications
Drepanocytose

Answer 26

Complications hépatobiliaires des lithiases vésiculaires liées à l’hémolyse :
L’hémolyse chronique donne une surcharge d’hème à recycler. En conséquence, on a une production importante de bilirubine et cela va surcharger les capacités hépatobiliaires.
On retrouve assez fréquemment de volumineuses lithiases biliaires qui peuvent donner des tableaux de cholécystite, de cholangite et si ces lithiases bloquent les canaux d’évacuation on peut aller jusqu’à la pancréatite aigüe sur une lithiase biliaire.

Ces complications s’auto entretiennent :
Les infections adorent se loger dans les thrombus. Il est très difficile pour le système immunitaire d’aller chercher les germes à l’intérieur de ces caillots.
Les infections vont entraîner de la fièvre → qui entraîne de la déshydratation →qui va à son tour faire précipiter les drépanocytes→ Thrombose → Infarctus

Question 27

L’education thérapeutique des patients drepanocytaires

Answer 27

L’éducation thérapeutique est extrêmement importante. Il faut expliquer au patient ce qu’il doit faire pour éviter les crises vaso-occlusives. Ainsi, il y a un certain nombre de facteurs de risques à connaître :
- Les infections : dès qu’il y a de la fièvre, c’est une urgence. Le patient drépanocytaire doit immédiatement consulter son médecin traitant. Celui-ci ne doit pas temporiser. Dès qu’il y a suspicion d’infection d’origine bactérienne, il faut mettre en place un traitement antibiotique.
- Les efforts prolongés : par l’acidose et l’hypoxie, les patients drépanocytaires ont droit de pratiquer une activité physique mais il ne faut pas pousser jusqu’aux limites du corps.
- L’altitude, l’avion : les patients doivent marcher dans l’avion + souvent que les autres et augmenter leur hydratation → avec le phénomène de surpression dans l’avion, le risque de thrombose est accru, la précipitation se fait plus facilement dans les capillaires.
- La déshydratation : Dès que les patients sont déshydratés, les drépanocytes précipitent. Elle menace les tubules rénaux. Il est très important que les patients drépanocytaires s’hydratent. C’est LE secret. Difficile de faire passer le message, surtout chez les jeunes. Il faudrait boire au moins 2L d’eau par jour en s’adaptant à la température extérieure.
- L’hyperthermie → durant les fortes chaleurs ou liée à un épisode fébrile, elle entraîne une déshydratation
- L’hypothermie → Le diamètre vasculaire diminue afin de conserver la température corporelle mais cela
favorise les crises vaso-occlusives. Les patients doivent se couvrir +++.

Question 28

Les urgences si patient drepanocytaire

Answer 28

→ La séquestration splénique : détaillée plus haut

→L’anémie aigue: due à une infection par le parvovirus B19 dans 80% des cas. Elle donne des érythroblastopénies.
L’enfant a de la fièvre pendant 48-72h suivie d’une anémie profonde arégénérative. Cette complication est commune à toutes les anémies hémolytiques chroniques. Par exemple les enfants qui ont une sphérocytose vont aussi aggraver leur anémie en cas d’érythroblastopénie à parvovirus. Mais elle a des conséquences + sévères chez les patients drépanocytaires. En plus de la fièvre sévère, elle ajoute une diminution des capacités de fabrication centrale au niveau de la moelle des érythrocytes. Ce sont souvent des patients que l’on va transfuser, si l’hématocrite devient < 20%.
→Syndrome thoracique aigu : + classique, que l’on voit aux urgences. Il peut venir d’une vaso-occlusion pure, d’une infection ou des 2 en même temps. Les deux vont donner des douleurs thoraciques avec détresse respiratoire associée.
Souvent la thrombose survient au niveau des os et entraîne une nécrose osseuse. Cette nécrose libère de la graisse. Cela donne des emboles graisseux au niveau pulmonaire → ce qui donne le syndrome thoracique aigu, avec des infarcissements pulmonaires. C’est une urgence thérapeutique+++, souvent prise en charge en réanimation médicale.

→L’AVC : la thrombose cérébrale survient chez 10 à 15 % des patients. Le + souvent malheureusement à l’âge pédiatrique (commence de 4 à 6 ans).
Il se manifeste par des déficits brutaux, ou de manière progressive (souvent avec une dégradation des performances de l’intellect. A l’école : l’enfant à des acquisitions ralenties, décrochage scolaire, troubles mnésiques, symptômes de ralentissement du fonctionnement cérébral).
Puis brutalement : symptômes de l’AVC : anomalies oculaires (amaurose) et hémiplégie. Il se diagnostique comme l’AVC de l’adulte par scanner ou avec un angio-IRM.
Chez l’enfant on a la possibilité de dépister ces anomalies avant qu’elles n’arrivent : avec le doppler vasculo- cérébral. Les enfants drépanocytaires SS homozygotes sont suivis avec des échographies transfontanellaires tous les ans : on pose la sonde au niveau de la fontanelle pour mesurer la vitesse de circulation au niveau des artères cérébrales, qui doit rester < 2 m/s. Une augmentation est pathologique.
Chez l’enfant drépanocytaire, le fait d’avoir des anomalies des artères cérébrales, peut être une indication pour l’avant greffe de cellules souches hématopoïétiques. Avant que l’AVC n’arrive. Une fois qu’on a des signes d’altération des vaisseaux cérébraux, on va tout faire pour que le phénomène d’agression des vaisseaux cérébraux soit stoppé.

Question 29

Traitement pour la drepanocytose

Answer 29

La seule façon de soigner un patient souffrant de drépanocytose à l’heure actuelle : c’est la greffe de moelle osseuse. C’est une allogreffe : on remplace la moelle osseuse malade par celle d’un sujet sain. (Le + souvent un frère ou une sœur saine hétérozygote).

Attente des thérapies géniques : l’idée est de remplacer les cellules souches du patient par ses propres cellules souches dont on aura modifié l’information génétique pour dégager le gène SS, faire en sorte que le patient soit au moins hétérozygote afin d’avoir une vie normale. Ces thérapies existent à l’heure actuelle mais sont réservées aux américains car l’UE a jugé le coût du traitement abusif et a refusé le prix demandé par le laboratoire fournissant la thérapie géniques (un million l’injection de médicament).

Question 30

Les hemoglobinopathies tableau clinique

Answer 30

La plupart n’ont pas de consequences cliniques
Certaines hemoglobinopathies heterozygotes prevent entrainer une hemolyse ou aggraver une autre hemoglominopathie présente

Question 31

Qu’est ce que donnent les thalassemie majeurs ?

Answer 31

Des hemolyses importantes

Question 32

Quelles est la maladie génétique la plus fréquente et quelle est sa repartition mondiale ?

Answer 32

Les thalassémies sont les maladies génétiques les plus fréquentes. Leur répartition est mondiale et hétérogène, différente de celle de la drépanocytose : c’est plutôt le Moyen-Orient, le Sud-Est asiatique et le pourtour méditerranéen qui sont touchés (Afrique du nord, Italie, Espagne, Sud de la France).

Question 33

Le conseil génétique

Answer 33

Il est indispensable pour tous les patients
Si aux ECOS hemoglobinopathie == conseil génétique doit etre proposé

Question 34

Comment se transmettent les thalassemias ?

Answer 34

Ce sont des maladies autosomiques dominantes

Question 35

C’est quoi une thalassemie ?

Answer 35

C’est un défaut de synthèse de la globine
Les thalasemie alpha sont dues a un défaut de synthèse de la chaine alpa
Les thalassemias beta sont dues a un défait de synthèse de la chaine beta

Question 36

Caractéristique de la thalassemie

Answer 36

La plupart du temps
C’est une anémie microcytaire hyprochrome regenerative

Question 37

Subtilité de la thalassemie

Answer 37

Elles peuvent etre centrale ou peripherique mais elles sont majoritairement perioheriques

Question 38

Les cellules souches en cas de thalassemie

Answer 38

La cellule souche hématopoïétique n’est pas anormale. En présence d’une thalassémie, on a une hémolyse intramédullaire et une très importante surcharge martiale. Lorsque la surcharge martiale est trop élevée, cela intoxique tout le circuit de l’érythropoïèse. Donc on a un ralentissement de la fabrication médullaire.

Question 39

Qu’est ce donnent en premier lieu les thalassemies ?

Answer 39

Elles donnent d’abord une anémie hémolytique peripherique parce que les GR sont anomaux

Question 40

Que se passe t-il ne on ne diagnostique par assez tot une thalassemie ?

Answer 40

L’anemie peripherique entraine une surcharge martiale qui va etre à l’origine d’un dysfonctionnement de l’erythropoiese centrale
Ainsi l’anémie sera alors centrale

Question 41

Comment est ce que l’on distingue les thalassemias ?

Answer 41

Selon leur symptômes à savoir
Majeur Intermédiaire et Mineur

Question 42

Thalassemie majeur , tableau le plus severe

Answer 42

Le tableau le + sévère est la beta thalassémie homozygote= maladie de Cooley, liée à l’absence de synthèse
de la chaîne β de la globine. Les hématies survivantes contiennent essentiellement de l’hémoglobine fœtale.

Question 43

C’est quoi les thalassemie majeur
Qu’est ce que l’on peut voir sur le frotte
Qu’est ce que l’on voit sur le plan clinique

Answer 43

Les thalassémies majeures donnent des anémies hémolytiques microcytaires régénératives souvent profondes (Hb < 6g)

Sur le frottis sanguin :
Les hématies ont une forme de cible, anisocytose (= plein de formes différentes), poikylocytose ( les GR ont des anomalies de forme), de coloration→assez évocateur mais ne permet pas de faire le diagnostic, seulement d’orienter vers une hémoglobinopathie .
Le diagnostic de certitude repose sur l’électrophorèse de l’hémoglobine (comme dans la drépanocytose). Qui sera complétée par une analyse génétique : séquençage des gènes de globine.
→A l’électrophorèse des protéines on retrouvera : une absence d’HbA, seulement de l’hémoglobine fœtale entre 60 à 98% selon la synthèse résiduelle de chaîne ß (rang B)

Sur le plan clinique : c’est du rang c donc pas à savoir
On observe des hypertrophies osseuses : la moelle osseuse étant stimulée, l’activité ostéoblastique et ostéoclastique le sont aussi → ça entraîne un remodelage de l’os et donne des anomalies morphologiques du crâne, en particulier du faciès.
On retrouve également une splénomégalie.
Sur la radio : thalassémie majeure évoluée, l’os du crâne est remanié par surstimulation de l’érythropoïèse : les pics d’os que l’on voit possède un nom : la bordure en brosse.

Question 44

Quand est ce que les symptômes drepanocytaires apparaissent ?

Answer 44

Vers 3 , 4 mois

Question 45

Thalassemie intermédiaire

Answer 45

Sujets homozygotes ayant une expression résiduelle plus importante des chaînes ß (rang B)
- Le taux d’hémoglobine est un petit peu + important : anémie spontanée entre 6 et 9 g/dL
- Ce sont des patients qui nécessitent parfois des transfusions.

Question 46

Thalassemie mineure

Answer 46

Thalassémies mineures = hétérozygotes :
- Le plus souvent asymptomatiques
- Anémie modérée>10g/dL ou absente
- Microcytose et hypochromie

Question 47

Les alpha thalassemie , c’est quoi et les différents stades

Answer 47

Elles sont plus rares : au lieu d’avoir 2 gènes pour la chaîne béta, on a 4 gènes pour la chaîne alpha, il est
donc plus rare d’avoir tous les gènes alpha délétés. Si absence d’1 des 4 gènes : aucune manifestation
Si absence de 2 des 4 gènes : thalassémie mineure, très fréquente dans les populations subsahariennes et méditerranéennes. Peu ou pas d’anémie, microcytose modérée à 70-75, HbA2 normale ou basse
Si absence de 3 des 4 gènes : hémoglobinose H (tétramères beta), surtout sujets asiatiques ou méditerranéens. Splénomégalie, hémolyse d’importance variable, syndrome anémique, présence de corps de Heinz.
Si absence des 4 gènes : · anasarque fœto-placentaire de Bart · décès précoce, mort placentaire en général.

Question 48